BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VĂN TÙNG CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CO CỨNG CƠ CỦA ĐỘC TỐ BOTULINUM NHÓM A CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======== NGUYỄN VĂN TÙNG CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CO CỨNG CƠ CỦA ĐỘC TỐ BOTULINUM NHÓM A Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Thanh Tùng Thuộc đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh MRI sọ não hiệu điều trị độc tố Botulinum nhóm A kết hợp phục hồi chức trẻ bại não thể co cứng Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : 62720135 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BTA BTA CP CS CT scans : Botulinum toxin : Botulinum toxin type A (Độc tố thần kinh nhóm A) : Cerebral palsy (Bại não- BN) : Cộng : Computed tomography scans (Chụp cắt lớp vi tính) ĐV : Đơn vị (đv) GMFCS : Gross Motor Functional Classification System (Thang phân loại chức vận động thô) : Modified Ashworth Scale (Thang điểm Ashworth cải tiến) : Magnetic Resonance Imaging (Cộng hưởng từ) : Phục hồi chức : Vận động : Vật lý trị liệu MAS MRI PHCN VĐ VLTL MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Bại não (BN) nhóm rối loạn thần kinh trung ương khơng đồng ảnh hưởng đến kiểm soát vận động, tư thế, giác quan, tâm thần hành vi, gây nên tổn thương não không tiến triển xảy vào giai đoạn trước, sau sinh thai nhi trẻ nhỏ [1] BN thể co cứng hậu tổn thương tế bào thần kinh vận động (tổn thương hệ tháp), chiếm 72 - 80% thể bại não [2] Co cứng đặc điểm lâm sàng đặc trưng có ảnh hưởng trực tiếp đến chức vận trẻ bại não Co cứng (Spasticity) biểu thường gặp tổn thương thần kinh trung ương (hội chứng bó tháp) như: Bại não trẻ em, chấn thương sọ não, xơ cứng rải rác, chấn thương tủy sống Hậu co cứng ảnh hưởng tới tư dáng đi, gây cản trở hoạt động khả hòa nhập xã hội bệnnh nhân Ngoài ra, co cứng gây khó khăn cho bệnh nhân thực hoạt động chăm sóc thường ngày ăn uống, mặc quần áo, tắm rửa, vệ sinh cá nhân Co cứng gây khó chịu đau ngun nhân gây co rút biến dạng, chức năng, tàn tật sau Trong năm gần đây, Botulinum nhóm A (Botulinum Toxin type A BTA) xem chất chống co cứng có hiệu qủa Việc sử dụng BTA để điều trị co cứng có ưu điểm đơn giản, thực cho bệnh nhân ngoại trú, không gây cảm giác da dị cảm Tại Việt nam, sản phẩm Botulinum nhóm A xuất lần đầu từ năm 2002, bắt đầu sử dụng lĩnh vực thẩm mỹ (xóa nếp nhăn), điều trị co thắt mi mắt Tuy nhiên, việc áp dụng Botulinum nhóm A điều trị co cứng cho trẻ bại não chưa phổ biến Việt nam Vấn đề co cứng thực khó khăn lớn mà thầy thuốc Phục hồi chức (PHCN), Kỹ thuật viên Y tá điều dưỡng phải đương đầu việc điều trị, chăm sóc tập luyện phục hồi cho bệnh nhân Gần đây, sản phẩm Botulinum nhóm A (biệt dược Dysport) bắt đầu sử dụng để điều trị cho bệnh nhân co cứng nặng cho kết qủa khả quan Điều mở hướng cho thày thuốc chuyên ngành PHCN việc xử trí di chứng khó khăn Nhiều phương pháp điều trị nhằm giảm biến dạng co cứng gồm sử dụng thuốc tiêm chỗ nhằm ly giải thần kinh Độc tố botulinum nhóm A (Botulinum Toxin Type ABTA), tiêm phenol [3],[4], tiêm baclophen nội tuỷ [5], phẫu thuật cắt bỏ thần kinh cắt dây thần kinh sống có chọn lọc, phẫu thuật chỉnh nối dài gân gót, chuyển gân… Tuy nhiên, phương pháp tiêm Độc tố botulinum nhóm A gây dãn gần kết hợp với phương pháp PHCN cho mang lại nhiều hiệu cho trẻ bại não có nhiều ưu điểm so với phương pháp khác điều trị co cứng cục cho trẻ em [6] BTA giảm số lần can thiệp ngoại khoa, tạo hội phát triển ngăn ngừa hậu co cứng gây BTA sử dụng lần điều trị bại não vào năm 1993 [3] Từ đến có nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò quan trọng, tính an toàn hiệu BTA điều trị co cứng cơ, có điều trị co cứng cho trẻ bại não Vì vậy, chúng tơi chúng tơi tiến hành chuyên đề để với mục tiêu cung cấp thêm thông tin “Cơ chế tác dụng hiệu điều trị co cứng độc tố Botulinum nhóm A” cho trẻ bại não NỘI DUNG I ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐỘC TỐ BOTULINUM NHÓM A 1.1 Nguồn gốc, phân loại Độc tố Botulinum bác sĩ ngước Đức Justinus Kerner (1786-1862) phát từ kỷ 19 Năm 1817, lần Kerner mô tả xác đầy đủ triệu chứng lâm sàng ngộ độc thức ăn Botulinum như: liệt mềm tứ chi, rối loạn hô hấp, rối loạn nuốt, rối loạn ý thức Mặc dù đó, ngành vi sinh vật chưa phát triển, Kerner chưa biết rõ vi khuẩn học nguồn gốc xác độc chất này, ông người đưa ý tưởng sử dụng việc điều trị [7],[8] Hình 1.1 Bác sĩ Justinus Kerner (1786 – 1862) Năm 1870, Bác sĩ Muller (Đức), qua nghiên cứu sâu hơn, đặt tên cho chất độc xúc xích Botulinum (trong tiếng Latin, Botulus có nghĩa “xúc xích”) Nhờ thành tựu phát triển khoa học cuối kỷ 19, năm 1895 nhà vi khuẩn học người Bỉ Emile-Pierre van Ermengem người phân lập vi khuẩn Clostridium Botulinum Năm 1944, Edward Schantz nuôi cấy Clostridium Botulinum phân lập độc tố Năm 1949 nhóm nghiên cứu Burgen phát độc tố Botulinum có tác dụng ngăn chặn dẫn truyền thần kinh-cơ [8] Độc tố Botulinum độc tố thần kinh (Neurotoxin) vi khuẩn yếm khí Clostridium Botulinum sản xuất Năm 1910, Leuchs [8],[9] thơng báo tìm tra loại độc tố thần kinh thứ hai biết có bảy nhóm huyết độc tố thần kinh khác nhau: A, B, C1, C2, D, E F Chỉ có loại đốc tố A, B E có liên quan đến trường hợp nhiễm độc Botulinum người Ngồi C Botulinum, người ta thấy hai loại vi khuẩn Clostridia khác sản xuất độc tố thần kinh, C.barati sản xuất độc tố nhóm F C.butyricum sản xuất nhóm E Năm 1973, Alan B Scott, Bác sĩ nhãn khoa người Mỹ Viện Smith-Kettlewell (San Franciso), lần thử nghiệm tác dụng phong bế dẫn truyền thần kinh độc tố Botulinum nhóm A khỉ từ năm 1980, ơng người thức sử dụng độc tố để điều trị lác mắt người Từ gần hai mươi năm nay, độc tố Botulinum sử dụng để điều trị chứng loạn trương lực khu trú Độc tố Botulinum nhóm A áp dụng lần Hoa Kỳ đề điều trị lác mắt, sau điều trị bệnh khác như: co thắt quản, co thắt mí mắt, loạn trương lực cổ, co thắt nửa mặt 1.2 Cấu trúc độc tố Botulinum Các độc tố Botulinum chất Protein có cấu trúc phân tử tương tự có trọng lượng phân tử khoảng 140.000 – 170.000 Dalton Chúng tổng hợp dạng chuỗi polypeptid đơn, có độc lực yếu Trong q trình tiết từ vi khuẩn, chúng bị phân cắt hoạt hóa enzym phân hủy protein tạo thành phân tử chuỗi kép có độc tính mạnh nhiều Phân tử gồm chuỗi nặng (H) có trọng lượng 10 phân tử 85.000-105.000 Dalton chuỗi nhẹ (L) có trọng lượng phân tử 50.000 – 59.000 Dalton, nối với cầu nối disulphid, có gắn phân tử Zn [8],[9],[10] Hình 1.2 Cấu trúc độc tố Botulinum [8] Không phải tất nhóm độc tố tiết dạng chuỗi kép hoạt động Độc tố nhóm E tiết dạng chuỗi đơn, độc tố nhóm B gồm hỗn hợp chuỗi đơn chuỗi kép Các kỹ thuật sinh hóa đại cho phép phân lập tách rời riêng biệt chuỗi H chuỗi L để nghiên cứu sâu Chuỗi nhẹ (L) phần mang độc tính Chuỗi nặng (H) giúp cho độc tố đến gắn với tế bào thần kinh Cholin 1.3 Cơ chế tác dụng độc tố Botulinum Độc tố tác động màng trước khớp thần kinh, thâm nhập vào túi chuyên chở ức chế giảm phóng thích Acetylcholin (là chất trung gian dẫn truyền thần kinh), làm tê liệt, ngăn cản dẫn truyền thần kinh qua khớp thần kinh 10 23 • Tại tiêm độc tố Botulinum nhóm A Tiêm trực tiếp độc tố Botulinum nhóm A vào co cứng làm giảm co cứng cách chọn lọc Độc tố Botulinum nhóm A khuếch tán vào thần kinh-cơ xâm nhập vào đầu tận thần kinh có chứa Cholin, độc tố Botulinum nhóm A phân cắt chọn lọc protein SNAP-25 (là thành phần cần thiết cho việc phóng thích túi khớp thần kinh từ đầu tận thần kinh) Khi độc tố Botulinum nhóm A phá hủy SNAP-25, phóng thích Acetylcholin vào khe khớp thần kinh có tượng khử cực bị giảm Tác dụng truyền theo sợi trục tới tế bào vận động sừng trước tủy sống bên • Một số đường tác dụng khác (giả thuyết) Độc tố Botulinum nhóm A phân tán qua tới sợi nội thoi, sợi Gamma ( λ ) ly tâm đầu vận động thoi Độc tố Botulinum nhóm A khuếch tán qua cân để tới lân cận lan truyền theo đường máu để tới xa Tại đó, chúng tìm kếm tới tế bào thần kinh chứa Cholin dẫn truyền lên theo đường sợi trục Độc tố Botulinum nhóm A khơng qua hàng rào máu - não lan truyền theo đường máu tới hệ thống thần kinh trung ương khơng có • Cơ chế phục hồi dẫn truyền thần kinh sau tiêm BTA Hiện tương phân tử độc tố bị yếu tế báo chưa biết rõ Sự phục hồi dẫn truyền thần kinh trở lại qua khớp thần kinh phụ thuộc vào Lượng độc tố bị chuyển hóa đào thải đầu tận thần kinh Số lượng tế bào thay SNAP-25 bị tổn thương - Các phân tử SNAP-25 tổng hợp tế bào vận chuyển theo sợi trục tới đầu tận thần kinh Mặc dù phóng thích Acetylcholin bị phong bế, đầu tận thần kinh thần kinh-cơ khơng bị thối hóa Các đầu tận sợi 23 24 trục thần kinh vận động bắt đầu mọc chồi (sprout) vòng hai ngày tạo nên khớp thần kinh vòng đến tuần, đạt tối đa sau khoảng 10 tuần Trên màng khớp thần kinh sợi bị bất hoạt xuất thụ thể với Acetycholin Người ta cho rằng, chồi sợi trục tạo nên vận động sợi tái phân bố thần kinh vị trí riêng biệt với nhiều sợi trục Cuối sợi phục hồi khơng có thay đổi mơ học Hình 1.5 Hồi phục tái tạo tế bào thần kinh [8] Nghiên cứu nhiều tác giả hiệu tiêm độc tố Botulinum nhóm A vào trong điều trị co cứng Các tác dụng phụ lớn chưa ghi nhận, có giảm tạm thời phục hồi lực Hiệu tác dụng kéo dài từ đến tháng 2.3.2 Các nghiên cứu BTA điều trị co cứng cho trẻ bại não 24 25 Khi tiêm vào cơ, Clostridium botulinum toxin type A (BTA) tạo tác dụng làm yếu tạm thời chỗ tiêm có tác dụng làm giảm co cứng [16],[17] Năm 1993, BTA dùng lần điều trị co cứng trẻ bại não chấn thương não [3] Sau tiêm BTA làm giảm co cứng, điều mở “cửa sổ điều trị” cho can thiệp khác, tăng hồi phục kỹ khả vận động chức phòng ngừa biến dạng co kéo [18] BTA cho có tác dụng làm giảm co cứng trẻ, làm dãn bị co, gia tăng biên độ hoạt động tạo điều kiện cho kéo dài tác dụng đối kháng Những thay đổi cho phép trẻ học cách kiểm soát chuyển động tốt cải thiện chức vận động 2.3.3 Các nghiên cứu hiệu tiêm BTA cho trẻ bại não thể co cứng Qua hai thập niên, nhiều nghiên cứu lâm sàng đánh giá tác dụng tiêm BTA lên chức vận động trẻ bại não [19],[20] Hầu hết nghiên cứu cho thấy hiệu rõ ràng tiêm BTA điều trị co cứng [21],[22],[23] Các nghiên cứu chứng minh hiệu sử dụng BTA với chi dưới: Năm 2010 Boyd Hays [24] tổng hợp phân tích 10 nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên đa trung tâm tìm thấy hiệu tiêm BTA lên chức chi dáng Koog Min phân tích 15 nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên: nhóm tiêm BTA nhóm chứng dùng giả dược cho thấy tác dụng cải thiện trương lực cơ, biên độ vận động cổ chân, chức vận động thơ, tốc độ hình thể cao nhóm tiêm BTA Tuy nhiên tác dụng lên chức vận động thô thấy sau tháng tiêm BTA [25] Mall cs nghiên cứu 18 trẻ BN có co thắt khép cho thấy cải thiện trương lực cơ, tầm vận khớp, thang điểm GMFCS (Gross Motor Function Measure Classification System) [26] 25 26 Việt Nam, Nguyễn Thi Hùng đánh giá hiệu sau tiêm BTA cho 10 trẻ co cứng bại não thang điểm MAS (Modified Ashworth ScaleAshworth cải tiến) kết cho thấy giảm co cứng giảm đau tốt sau điều trị [27] Nguyễn Quang Dũng, Nguyễn Hữu Chút cho thấy 100% trẻ có cải thiện tình trạng co cứng chức dáng sau điều trị độc tố Botulinum nhóm A, mức đánh giá theo GMFCS tốt 46,3% [28], nhiên thời gian theo dõi ngắn khơng có nhóm chứng • Tuổi, thời gian tác dụng tiêm BTA: co cứng thể lâm sàng hay gặp xuất vài năm đầu trẻ bại não Do đó, việc định điều trị BTA lúc trẻ từ đến 10 tuổi, chức vận động dáng khả thích nghi [19] Những chứng tác dụng lâu dài BTA Điều trị BTA làm chậm giảm tần suất điều trị ngoại khoa đạt kết hình thể mong muốn lúc trẻ đến 10 tuổi [29] Một nghiên cứu tiến cứu gần 57 trẻ BN tuổi trung bình tuổi cho thấy tỷ lệ giảm co cứng có tiên lượng chức năng tốt sau tiêm BTA nhóm trẻ có tuổi hơn, điều trị BTA cho trẻ bại não có liên quan đến cải thiện chất lượng sống [30] Ở người vòng đến ngày sau tiêm BTA, bắt đầu yếu giảm trương lực cơ, đạt tác dụng tối đa sau tuần tiêm Tác dụng giảm trương lực lâm sàng kéo dài 3-6 tháng sau tiêm, sau thời gian trương lực bắt đầu tăng dần [31] • Vị trí liều tiêm cho trẻ em a Vị trí tiêm Ở chi trên, mẫu co cứng thường gặp là: xoay vai vào hay khép vai, gập khuỷu, cánh tay sấp, ngón gập lòng (Hình 1.6) [13] Một số tiêm BTA ngực, lưng rộng, cánh tay quay, hai đầu, cánh tay, xấp tròn, gập cổ tay quay, gập cổ tay trụ, gập ngón 26 27 dài, khép ngón cái, đối ngón với liều lượng thay đổi từ 50 - 300 đv Dysport tùy gập ngón dài, áp ngón cái, đối ngón với liều lượng thay đổi từ 50 - 300 đv Dysport tùy 200 đv Hình 1.6 Bại não thể liệt co cứng nửa người (a) mặt trước (b) mặt bên Các chi bị ảnh hưởng: nhị đầu, cánh tay, khép vai, sấp cẳng tay Các chi bị ảnh hưởng: bụng chân, dép, chày sau (Nguồn, Truong Daniel, 2014) [13] Ở chi mẫu co cứng thường gặp là: gập háng, gập gối, khép hông, cứng khớp gối, chân gập lòng xoay ngồi (Hình 1.7) Các tiêm BTA thon, thẳng đùi, dép, bụng chân, khép mông, với liều lượng từ 200 - 400 đv Cơ gập ngón chân dài 150 đv, bụng chân 200 - 400 đv Dysport Tác dụng thuốc kéo dài từ đến tháng, số trường hợp lâu Tuy nhiên, chất lượng sống trẻ cải thiện khả quan [13] 27 28 Hình 1.7 Bại não thể liệt co cứng hai chi dưới, mặt trước (a) (b) mặt bên Các liên quan gồm hamstrings, bụng chân dép (Nguồn, Truong Daniel, 2014) [13] Hình 1.8 Bại não thể liệt co cứng tứ chi Các liên quan gồm gập hông Hamstrings (Nguồn, Truong Daniel, 2014) [13] 28 29 b Liều tiêm Liều tiêm theo hướng dẫn Hội nghị đồng thuận Châu Âu năm 2009 nhà sản xuất quy định sử dụng độc tố thần kinh Botulinum nhóm A (Dysport®) cho trẻ bại não [32] Liều 20 đơn vị/kg/trọng lượng thể (hoặc tối đa 500 - 1000 đơn vị) Liều định tiêm Dysport ® từ 10 - 15 đơn vị/kg cho chi đơn vị/kg cho chi trên, đơn vị/kg cho khuỷu Liều tối đa 50 - 250 đơn vị/một vị trí tiêm Việc xác định vị trí tiêm xác định tay, hướng dẫn siêu âm [33] và/hoặc điện kích thích [34] • Tính an tồn sử dụng BTA cho điều trị co cứng trẻ bại não nhiều nghiên cứu thử nghiệm khẳng định [16],[35],[36], BTA xem độc tố thần kinh an toàn sử dụng lâm sàng Các tác dụng phụ phụ thuộc vào liều điều trị, mức độ nặng rối loạn vận động (GMFCS IV - V) bệnh lý tồn trước tiêm rối loạn chức hầu họng, quản [37] Tuy vậy, sử dụng liều định tác dụng phụ BTA xảy ra, thường nhẹ, thoáng qua khu trú [38],[39] Các tác dụng phụ tiêm BTA điều trị co cứng trẻ bại não BTA lan vào hệ thống tuần hoàn bao gồm: yếu chỗ, yếu toàn thân, ngã qụy, đau chỗ, hội chứng giả cúm, hậu sặc thuốc làm giảm khả bảo vệ đường thở [38] Trong nghiên cứu phân tích tính an tồn gồm 20 nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng với 882 người tham gia, sử dụng BTA có kết hợp với tác dụng phụ gặp gồm nhiễm trùng đường hô hấp, viêm phế quản, viêm họng, yếu cơ, tiểu không tự chủ, ngã, co giật, sốt, đau không đặc hiệu Hai trường hợp tử vong khơng tìm thấy liên quan đến độc tố BTA Các tác giả đến kết luận BTA tác dụng tốt, an toàn cho trẻ BN, cần theo dõi cẩn thận, đặc biệt trường hợp BN nặng [40] • Các biện pháp can thiệp phối hợp với độc tố Botulinum nhóm A đặt tiến hành từ đầu năm 1990 Thách thức đặt sử can 29 30 thiệp kết hợp tốt với tiêm BTA cho chi để đạt hiểu tốt trẻ BN [41],[42] Hầu hết can thiệp phối hợp cho chi tiêm BTA bó bột, chỉnh hình (chỉnh hình cổ-bàn chân) vật lý trị liệu (kéo dãn cơ, tăng sức mạnh cơ, tập vận động mục tiêu) Những can thiệp cần thiết sau tiêm BTA [6],[43] - BTA kết hợp bó bột điều trị tật bàn chân ngựa: Hai nghiên cứu so sánh hiệu kết hợp BTA kết hợp bó bột với BTA đơn [44],[45] với bó bột đơn [46] Bottos [45] cải thiện lĩnh vực đi, độ co cứng theo thang điểm MAS chiều dài bước chân nhóm BTA kết hợp bó bột Ackman [44] đưa kết luận cải thiện rõ góc vận động cổ chân, độ co cứng, tầm vận động thụ động khớp tăng kéo dãn bàn chân gập hai nhóm BTA kết hợp bó bột nhóm bó bột đơn Khơng có khác biệt với nhóm BTA đơn - Kết hợp chấn thương chình hình: Các nghiên cứu đánh giá hiệu BTA kết hợp can thiệp chỉnh hình điều trị bàn chân gập, gồm 20 nghiên cứu, chứng minh hiệu có kết hợp BTA với bó bột chỉnh hình [47] - Vật lý trị liệu biện pháp can thiệp kết hợp: Các nghiên cứu đưa chương trình vật lý trị liệu chi tiết gồm: kéo dãn cơ, tăng sức tập vận động mục tiêu lần tuần 12 tuần, kết hợp với bó bột chỉnh hình đeo nẹp ban đêm Đây kết nghiên cứu 24/29 nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng Ryll cộng phân tích nghiên cứu mù đôi đa trung tâm để đánh giá hiệu điều trị BTA trẻ co cứng bại não [25] Khi so sánh với điều trị vật lý trị liệu đơn kết hợp với BTA, cho kết điều trị tích cực sau đến 24 tuần theo dõi [48] Các kết hợp BTA với biện pháp khác điều trị co cứng nhóm chi nhiều tranh cãi [6],[49],[50] 30 31 KẾT LUẬN Trong thập niên qua, từ kết nghiên cứu Âu Mỹ, Botulinum toxin chứng tỏ hoạt chất có hiệu điều trị nhiều loại rối loạn vận động Khởi đầu điều trị loạn trương lực khu trú, nhiều nghiên cứu hướng đến việc tiêm Botulinum nhóm A cho chứng co cứng trẻ bại não Cho đến có nhiều phương pháp điều trị nhằm giảm biến dạng co cứng gồm sử dụng thuốc tiêm chỗ nhằm ly giải thần kinh tiêm phenol, tiêm baclophen nội tuỷ, can thiệp phẫu thuật cắt bỏ thần kinh cắt dây thần kinh sống có chọn lọc, đơi cần phối hợp phẫu thuật chỉnh nối dài gân gót, chuyển gân Trong tiêm Botulinum nhóm A có tác dụng dãn cho mang lại nhiều hiệu an toàn để điều trị co cứng cục cho trẻ bại não 31 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bax, M., et al., Proposed definition and classification of cerebral palsy, April 2005 Dev Med Child Neurol, 2005 47(8), 571-6 Odding, E., M.E Roebroeck, and H.J Stam, The epidemiology of cerebral palsy: incidence, impairments and risk factors Disabil Rehabil, 2006 28(4), 183-91 Koman, L.A., et al., Management of cerebral palsy with botulinum-A toxin: preliminary investigation J Pediatr Orthop, 1993 13(4), 489-95 On, A.Y., et al., Mechanisms of action of phenol block and botulinus toxin Type A in relieving spasticity: electrophysiologic investigation and follow-up Am J Phys Med Rehabil, 1999 78(4), 344-9 Pruszczynski, B., et al., The effect of continuous intrathecal baclofen therapy on ambulatory children with cerebral palsy J Pediatr Orthop B, 2017 Scholtes, V.A., et al., The combined effect of lower-limb multilevel botulinum toxin type a and comprehensive rehabilitation on mobility in children with cerebral palsy: a randomized clinical trial Arch Phys Med Rehabil, 2006 87(12), 1551-8 Arnon, S.S., et al., Botulinum toxin as a biological weapon: medical and public health management Jama, 2001 285(8), 1059-70 al, M.A.e., Handbook of Botulinum Toxin Treatment, Blackwell Science Ltd 1995 Nigam, P.K and A Nigam, BOTULINUM TOXIN Indian J Dermatol, 2010 55(1), 8-14 10 Brin, M.F., Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity, and immunology Muscle Nerve Suppl, 1997 6, S146-68 32 11 Herrero, B.A., et al., Experimental botulism in monkeys a clinical pathological study Exp Mol Pathol, 1967 6(1), 84-95 12 Evidente, V.G.H and E.J Pappert, Botulinum Toxin Therapy for Cervical Dystonia: The Science of Dosing Tremor and Other Hyperkinetic Movements, 2014 4, 273 13 Manual of Botulinum Toxin Therapy ed 2014, Cambridge: Cambridge University Press 14 Lance, J.W., Disordered muscle tone and movement Clin Exp Neurol, 1981 18, 27-35 15 Liptak, G.S and P.J Accardo, Health and social outcomes of children with cerebral palsy J Pediatr, 2004 145(2 Suppl), S36-41 16 Aoki, K.R and B Guyer, Botulinum toxin type A and other botulinum toxin serotypes: a comparative review of biochemical and pharmacological actions Eur J Neurol, 2001 Suppl 5, 21-9 17 Scott, A.B., A Rosenbaum, and C.C Collins, Pharmacologic weakening of extraocular muscles Invest Ophthalmol, 1973 12(12), 924-7 18 Placzek, R., D Siebold, and J.F Funk, Development of treatment concepts for the use of botulinum toxin a in children with cerebral palsy Toxins (Basel), 2010 2(9), 2258-71 19 Molenaers, G., et al., The use of botulinum toxin A in children with cerebral palsy, with a focus on the lower limb J Child Orthop, 2010 4(3), 183-95 20 Narayanan, U.G., Management of children with ambulatory cerebral palsy: an evidence-based review J Pediatr Orthop, 2012 32 Suppl 2, S172-81 33 21 Hoare, B.J., et al., Botulinum toxin A as an adjunct to treatment in the management of the upper limb in children with spastic cerebral palsy (UPDATE) Cochrane Database Syst Rev, 2010(1), Cd003469 22 Desloovere, K., et al., Motor function following multilevel botulinum toxin type A treatment in children with cerebral palsy Dev Med Child Neurol, 2007 49(1), 56-61 23 Pin, T.W., J Elmasry, and J Lewis, Efficacy of botulinum toxin A in children with cerebral palsy in Gross Motor Function Classification System levels IV and V: a systematic review Dev Med Child Neurol, 2013 55(4), 304-13 24 Boyd, R.N., M.E Morris, and H.K Graham, Management of upper limb dysfunction in children with cerebral palsy: a systematic review Eur J Neurol, 2001 Suppl 5, 150-66 25 Koog, Y.H and B.I Min, Effects of botulinum toxin A on calf muscles in children with cerebral palsy: a systematic review Clin Rehabil, 2010 24(8), 685-700 26 Mall, V., et al., Treatment of adductor spasticity with BTX-A in children with CP: a randomized, double-blind, placebo-controlled study Dev Med Child Neurol, 2006 48(1), 10-3 27 Hùng, N.T., Nhận xét 10 trường hợp co cứng bại não điều trị Toxin Botilinum Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, tập 14, phụ số 1, 2010 28 Trịnh Quang Dũng, N.H.C., Đánh giá kết phục hồi chức bại não thể co cứng tiêm Dysport (Botulinum Toxin Type A) biện pháp phối hợp Tạp chí Y học Thực hành, 2014 912, 58- 61 29 Molenaers, G., et al., The effects of quantitative gait assessment and botulinum toxin a on musculoskeletal surgery in children with cerebral palsy J Bone Joint Surg Am, 2006 88(1), 161-70 34 30 Coutinho dos Santos, L.H., et al., Effective results with botulinum toxin in cerebral palsy Pediatr Neurol, 2011 44(5), 357-63 31 Aoki, K.R., D Ranoux, and J Wissel, Using translational medicine to understand clinical differences between botulinum toxin formulations Eur J Neurol, 2006 13 Suppl 4, 10-9 32 Heinen, F., et al., The updated European Consensus 2009 on the use of Botulinum toxin for children with cerebral palsy Eur J Paediatr Neurol, 2010 14(1), 45-66 33 Willis, A.W., et al., High dose botulinum toxin A for the treatment of lower extremity hypertonicity in children with cerebral palsy Dev Med Child Neurol, 2007 49(11), 818-22 34 Crowner, B.E and B.A Racette, Prospective study examining remote effects of botulinum toxin a in children with cerebral palsy Pediatr Neurol, 2008 39(4), 253-8 35 Papavasiliou, A.S., et al., Safety of Botulinum Toxin A in Children and Adolescents with Cerebral Palsy in a Pragmatic Setting Toxins (Basel), 2013 5(3), 524-36 36 Wang, Y.J and B.Q Gao, Efficacy and safety of serial injections of botulinum toxin A in children with spastic cerebral palsy World J Pediatr, 2013 9(4), 342-5 37 Bakheit, A.M., et al., Safety profile and efficacy of botulinum toxin A (Dysport) in children with muscle spasticity Dev Med Child Neurol, 2001 43(4), 234-8 38 O'Flaherty, S.J., et al., Adverse events and health status following botulinum toxin type A injections in children with cerebral palsy Dev Med Child Neurol, 2011 53(2), 125-30 35 39 Naumann, M., et al., Safety and efficacy of botulinum toxin type A following long-term use Eur J Neurol, 2006 13 Suppl 4, 35-40 40 Albavera-Hernandez, C., J.M Rodriguez, and A.J Idrovo, Safety of botulinum toxin type A among children with spasticity secondary to cerebral palsy: a systematic review of randomized clinical trials Clin Rehabil, 2009 23(5), 394-407 41 Sutherland, D.H., et al., Double-blind study of botulinum A toxin injections into the gastrocnemius muscle in patients with cerebral palsy Gait Posture, 1999 10(1), 1-9 42 Boyd, R.N., et al., The effect of botulinum toxin type A and a variable hip abduction orthosis on gross motor function: a randomized controlled trial Eur J Neurol, 2001 Suppl 5, 109-19 43 Desloovere, K., et al., A randomized study of combined botulinum toxin type A and casting in the ambulant child with cerebral palsy using objective outcome measures Eur J Neurol, 2001 Suppl 5, 75-87 44 Ackman, J.D., et al., Comparing botulinum toxin A with casting for treatment of dynamic equinus in children with cerebral palsy Dev Med Child Neurol, 2005 47(9), 620-7 45 Bottos, M., et al., Botulinum toxin with and without casting in ambulant children with spastic diplegia: a clinical and functional assessment Dev Med Child Neurol, 2003 45(11), 758-62 46 Kay, R.M., et al., Botulinum toxin as an adjunct to serial casting treatment in children with cerebral palsy J Bone Joint Surg Am, 2004 86-a(11), 2377-84 47 Figueiredo, E.M., et al., Efficacy of ankle-foot orthoses on gait of children with cerebral palsy: systematic review of literature Pediatr Phys Ther, 2008 20(3), 207-23 36 48 Ryll, U., et al., Effects of leg muscle botulinum toxin A injections on walking in children with spasticity-related cerebral palsy: a systematic review Dev Med Child Neurol, 2011 53(3), 210-6 49 Hawamdeh, Z.M., A.I Ibrahim, and A.A Al-Qudah, Long-term effect of botulinum toxin (A) in the management of calf spasticity in children with diplegic cerebral palsy Eura Medicophys, 2007 43(3), 311-8 50 Scholtes, V.A., et al., Effect of multilevel botulinum toxin a and comprehensive rehabilitation on gait in cerebral palsy Pediatr Neurol, 2007 36(1), 30-9 37 ... hậu co cứng gây BTA sử dụng lần điều trị bại não vào năm 1993 [3] Từ đến có nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò quan trọng, tính an tồn hiệu BTA điều trị co cứng cơ, có điều trị co cứng cho trẻ bại. .. nhiên, phương pháp tiêm Độc tố botulinum nhóm A gây dãn gần kết hợp với phương pháp PHCN cho mang lại nhiều hiệu cho trẻ bại não có nhiều ưu điểm so với phương pháp khác điều trị co cứng cục cho trẻ. .. nhóm A vào trong điều trị co cứng Các tác dụng phụ lớn chưa ghi nhận, có giảm tạm thời phục hồi lực Hiệu tác dụng kéo dài từ đến tháng 2.3.2 Các nghiên cứu BTA điều trị co cứng cho trẻ bại não 24