BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HÀN VIẾT TRUNG MỘT SỐ TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ========== HÀN VIẾT TRUNG MỘT SỐ TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG Người hướng dẫn khoa học: Cho đề tài: “Nnghiên cứu đặc điểm giá trị yếu tố tiên lượng tới kết số phác đồ điều trị đa u tủy xương từ 2015 – 2018” Chuyên nghành : Huyết học truyền máu Mã số : 62720151 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG CHUYÊN ĐỀ CAR-T : Chimeric Antigen Receptor T-cell ĐUTX : Đa u tuỷ xương FDA : Food and Drug Adminitration FISH : Fluorescent insitu hybridization (Kỹ thuật lai huỳnh quang chỗ) IMDs : Immunomandatory (Thuốc ức chế - điều hòa miễn dịch) IL : Interleukin IMWG : International Myeloma Working Group KRd : Phác đồ Carfilzomib / Lenalidomide / Dexamethasone MGUS : Bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin khơng điển hình MPT : Phác đồ Melphalan – Thalidomide – Dexamethason NK : Nature Killer (Tế bào diệt tự nhiên) OS : Overal Survival (Tỷ lệ sống thêm tồn bộ) PFS : progression-free survival (Tỷ lệ sống sót không bệnh) PR : Partical Remission (Đáp ứng phần) PI : Proteasome Inhibitor (Thuốc ức chế Proteasome) SLAMF7 : Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family member SMM : Smoldering multiple myeloma (ĐUTX thể tiềm tàng) TD : Phác đồ Thalidomide – Dexamethason VAD : Phác đồ Vincristine – Adiramicin – Dexamethason VCD : Phác đồ Velcade – Cyclophosphamide – Dexamethason VGPR : Very good partical remission (Đáp ứng phần tốt) VRd : Phác đồ Velcade –Lenalidomide – Dexamethason VTD : Phác đồ Velcade – Thalidomide – Dexamethason MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) bệnh lý tạo máu ác tính, đặc trưng tăng sinh tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất paraprotein máu và/hoặc nước tiểu gây tổn thương quan khác Bệnh chiếm khoảng 10% bệnh lý ung thư hệ tạo máu nói riêng nguyên nhân gây tử vong khoảng 2% bệnh lý ung thư nói chung Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến q trình phát triển bình thường dòng tế bào máu hồng cầu, bạch cầu tiểu cầu Khi bệnh tăng globumin đơn dòng tiến triển tổn thương quan đích như: suy thận, thiếu máu, tổn thương xương hay tăng calci, bệnh chẩn đoán Đa u tủy xương, số trường hợp triệu trứng điển hình, số trường hợp triệu chứng tổn thương quan đích khơng điển hình dược gọi đa u tủy xương thể tiềm tàng Mức độ biểu bệnh ĐUTX rộng, từ khơng có triệu chứng đến triệu chứng rầm rộ xuất huyết, nhiễm trùng hay suy thận….Các số tiên lượng quan trọng với bệnh đột biến gen, nhiễm sắc thể, số Albumin, B2-Microglobumin,… Cùng với trình phát bệnh, phân loại bệnh, nhiều phương thức điều trị đưa ra, khởi đầu từ năm thập thiên 1950 corticoid Melphalan giới bên cạnh phác đồ kinh điển VAD, MPT, Thal-Dex… có nhiều phác đồ điều trị ĐUTX khác ghép tế bào gốc, Bortezomid, VCD … Các thuốc điều hòa miễn dịch thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, chất ức chế proteasome (Bortezomid), Ixazomib (Ninlaro) – Carfilzomib (Kyprolis) kháng thể đơn dòng Anti CD38: Daratuzumab – Isatuximab; Anti SLAMF7 (CS1): Elotuzumab (Empilicil); Anti CD40: Dacetuzumab; Anti IL6: Siltuximab chế khác hay phối hợp với phác đồ cổ điển cải thiện tỷ lệ đáp ứng giảm tỷ lệ tái phát sớm bệnh Ghép tế bào gốc tự thân điều kiện hóa melphalan cải thiện đáng kể tỷ lệ sống 10 năm lên tới khoảng 60% nhóm bệnh nhân tiên lượng tốt mở hy vọng điều trị bệnh Những phương pháp điều trị kể với thuốc hỗ trợ điều trị giảm nhẹ biến chứng ngày áp dụng rộng rãi làm chất lượng sống bệnh nhân ngày cải thiện, đồng thời thời gian sống thêm không bệnh thời gian sống thêm ngày cao, có nhiều phác đồ điều trị ĐUTX cải thiện đáng kể triệu chứng biến chứng, nhiên bệnh khó điều trị khỏi Những tiến chẩn đoán sớm phân loại tiên lượng bệnh sớm góp phần đáng kể việc lựa chọn phác đồ điều trị hợp lý, sở nâng cao tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm cải thiện chất lượng sống người bệnh Vì lý làm sơ sở cho luận án tiến sĩ “ Nnghiên cứu đặc điểm giá trị yếu tố tiên lượng tới kết số phác đồ điều trị đa u tủy xương từ 2015 – 2018 ” tiến hành viết chuyên đề “Một số tiến điều trị bệnh đa u tủy xương” với nội dung sau: Thuốc phác đồ điều trị Đa u tủy xương Định hướng phát triển thuốc tương lai Lịch sử điều trị bệnh Đa u tủy xương Cùng với trình lịch sử phát triển phương tiện chẩn đoán tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh, nhà khoa học tìm nhiều loại thuốc có hiệu bệnh ĐUTX: Hình Lịch sử Chẩn đoán điều trị Đa u tủy xương Ca bệnh mô tả vào năm 1844, với thời gian, phương tiện chẩn đoán đại giúp cho nhà khoa học dần củng cố tiêu chuẩn chẩn đốn phân nhóm giai đoạn, yếu tố nguy liên quan đến bệnh, đồng thời thuốc phương pháp điều trị tìm [1] Cổ điển phát huy tác dụng định đến ngày suốt 50 năm qua melphalan, thuốc phát đưa vào sử dụng từ năm 1962, phác đồ phối hợp melphalan hay điều trị điều kiện hóa melphalan trước ghép tủy xương mang lại triển vọng rõ rệt cho bệnh nhân ĐUTX có mức tiên lượng tốt/trung bình [2],[3],[4] Thập niên 80 90 thời kỳ ghép tế bào gốc tạo máu tự thân bệnh ĐUTX, sau nhiều nghiên cứu, ngày nhà khoa học nghiên cứu lớn giới ghi nhận phác đồ hoá chất liều cao ghép tế bào gốc tự thân trở thành phác đồ điều trị chuẩn cho phép loại trừ cao tế bào ung thư hạn chế tối đa tỷ lệ tái phát bệnh nhân có định ghép tế bào gốc [2],[3] Ngày nay, điều trị ĐUTX có nhiều thay đổi Cuối thập niên 90 năm đầu kỷ 21, đời thuốc điều trị ĐUTX hệ thuộc nhóm tác động chế miễn dịch Thalidomide (1999), Lenamidomide (2002), Pomalidomide (2013) hay hệ thuốc ức chế Boterzomide (2003) Carfizomib (2012) Ixazomib (2013) hay kháng thể đơn dòng (Daratumumab, Elotuzumab) làm thay đổi số định điều trị bệnh nhân ĐUTX, việc nghiên cứu thuốc chứng minh hiệu rõ rệt tỷ lệ lui bệnh khả tái phát [5],[6] Nhiều nghiên cứu đa trung tâm sử dụng thuốc độc lập phối hợp thuốc, đặc biệt kinh nghiệm triển khai điều trị bệnh nhân tái phát, kháng thuốc có nhiều tiến bộ, Tuy nhiên, Ở Việt Nam, điều kiện kinh tế nhiều khó khăn, quan tâm chi trả bảo hiểm y tế điều kiện tiếp cận bệnh nhân thuốc nhiều hạn chế, dẫn đến việc lựa chọn thuốc, phác đồ điều trị cho bệnh nhân tái phát kháng thuốc nhiều khó khăn Các thuốc điều trị đa u tủy xương 2.1 Những thuốc kinh điển điều trị đa u tủy xương 2.1.1 Corticosteroid: Prednisone, Dexamethasone Corticoid giúp ổn định màng lysosomal ức chế sản xuất lymphocyte kháng thể Corticoid liều cao gây chết tế bào theo chương trình Corticoid thấm qua màng tế bào gắn với thụ thể tương bào đặc hiệu tạo thành phức hợp, phức hợp sau vào nhân tế bào gắn vào AND kích thích vận chuyển ARN thơng tin tổng hợp protein enzym khác 2.1.2 Alkeran (Melphalan) Melphalan chất alkylating dẫn xuất mechlorethamine ức chế phân bào cách ức chế tổng hợp ADN Melphalan thuốc dùng để điều kiện hóa tốt ghép tế bào gốc tạo máu, thuốc cần tránh dùng trước ghép bệnh nhân giảm tế bào gốc tủy xương 2.1.3 Doxorubicin (Adriamycin, Rubex) Doxorubicin hóa chất ức chế men topoisomerase II tạo gốc tự do, tác động lên pha S trình phân bào, gắn vào ADN làm ức chế enzym cần thiết cho trình chép phiên mã ADN, gây gián đoạn mạnh chu kỳ phát triển tế bào 2.1.4 Doxorubicin liposomal (Doxil) Doxorubicin liposomal công thức pegylated bảo vệ liposome, làm tăng thời gian tuần hoàn máu Thuốc ức chế men topoisomerase II tạo gốc tự do, gây phá hủy DNA; hai kiện ức chế phát triển tế bào ung thư Ngồi thuốc có độc tính tim mạch giảm nguy ảnh hưởng tim mạch tích lũy liều dùng 2.1.5 Vincristine (Oncovin) Vincristine ức chế phân bào tế bào cách ức chế chức ống nội bào, gắn với vi ống, tổng hợp protein trục pha S, làm 10 tế bào ngừng phân chia giai đoạn S, Vincristine liều cao ức chế tổng hợp acid nucleic protein 2.1.6 Cyclophosphamide (Endoxan) Cyclophosphamide tác nhân alkyl hóa, chế hoạt động chất chuyển hóa có liên quan đến tổng hợp chuỗi DNA cách tác động lên pha G2 pha S, thuốc có tác dụng nhăn cản chép phiên mã AND Cyclophosphamide ức chế chung trình phân chia tế bào tăng sinh sở thuốc cản trở phát triển, nhân lên tế bào ung thư 2.2 Các thuốc đặc hiệu điều trị bệnh đa u tủy xương Các thuốc điều trị đặc hiệu phát minh vượt bậc điều trị Đa u tủy xương, thuốc nhắm đích điều trị đặc hiệu giúp cải thiện cách rõ rệt hiệu điều trị thời gian ổn định bệnh, thời gian sống thêm không bệnh hay thời gian sống thêm toàn [6] 2.2.1 Nhóm thuốc điều hòa miễn dịch [7],[8],[9] Nhóm thuốc gồm hệ Thalidomide, Lenalidomide Pomalidomide 32 cứu pha II trên, phác đồ KRd phác đồ điều trị cho tất bệnh nhân chẩn đốn kể có đủ hay khơng đủ điều kiện ghép tế bào gốc [63],[64], [65] Bortezomib / Dexamethasone: Một thử nghiệm UPFRONT so sánh tính an tồn hiệu phác đồ dựa bortezomib hoạt tính cao bệnh nhân lớn tuổi khơng điều trị trước không đủ tiêu chuẩn ghép tế bào gốc Các bệnh nhân chia ngẫu nhiên vào nhóm (1: 1: 1) với phác đồ sau: VD (n = 168); VTD (n = 167); VMP (n = 167) điều trị trì với bortezomib Điểm cuối PFS; điểm cuối thứ cấp bao gồm tỷ lệ ORR, CR / gần-CR VGPR, thời gian đáp ứng độ an toàn Cả phác đồ điều trị đáp ứng tốt, với ORR 73% (VD), 80% (VTD), 69% (VMP) giai đoạn điều trị Sau 21,8 tháng theo dõi trung bình, khơng có khác biệt đáng kể PFS nhóm điều trị Tỷ lệ đáp ứng, bao gồm CR ≥VGPR, cải thiện sau trì bortezomib, khơng có gia tăng đồng thời tỷ lệ mắc bệnh lý thần kinh ngoại vi [66] Dữ liệu từ nghiên cứu phase III MM-015 cho thấy việc trì lenalidomide sau điều trị với MPL làm giảm đáng kể nguy tiến triển bệnh làm tăng thời gian sống thêm không bệnh Trong nghiên cứu này, bệnh nhân chẩn đoán (n = 459) độ tuổi ≥ 65 tuổi chọn ngẫu nhiên để điều trị MP, sau điều trị giả dược, MPL, MPL, lenalidomide tiến triển Duy trì với lenalidomide kéo dài đáng kể PFS PFS bệnh nhân điều trị MPL trì lenalidomide kéo dài đáng kể (n = 152, 31 tháng) so với hai nhóm khác: MPL (n = 153, 14 tháng) MP (n = 154, 13 tháng) Liệu pháp trì Lenalidomide cải thiện PFS 66% so với giả dược, sử dụng lenalidomide kéo dài bệnh tiến triển có liên quan đến tỷ lệ sống thêm khơng bệnh trung bình cao khoảng 18 tháng [67] 33 3.4 Điều trị bệnh nhân dai dẳng – tái phát: Liệu pháp điều trị cho MM tai phát / kháng thuốc xem xét tình sau: bệnh nhân bị tái phát sau ghép đồng loài tự thân, bệnh nhân không đủ điều kiện ghép tế bào gốc, bệnh tiến triển tái phát sau điều trị ban đầu ban đầu Có nhiều phương pháp điều trị lựa chọn cho bệnh nhân điều trị trước tùy thuộc vào liệu pháp trước thời gian đáp ứng Các lựa chọn bao gồm liệu pháp ghép tế bào gốc, điều trị hóa chất tái cơng thử nghiệm lâm sàng Đối với bệnh nhân ghép tế bào gốc tự thân sớm đáp ứng không đáp ứng, cần xem xét đến việc cấy ghép lần thứ hai vào điều trị thử lâm sàng thời điểm tái phát / tiến triển bệnh Nếu tái phát xảy tháng sau hoàn thành phác đồ điều trị ban đầu, bệnh nhân điều trị lại với phác đồ điều trị trước 3.5 Các thuốc thử nghiệm lâm sàng: Thử nghiệm phase II (003-A1) carfilzomib bệnh nhân tái phát, kết carfilzomib đơn trị liệu có đáp ứng lâm sàng 36% 266 bệnh nhân đánh giá tỷ lệ đáp ứng chung 22,9 % thời gian trung bình theo dõi 7,8 tháng [68] Thử nghiệm pha II (004), carfilzomib có tỷ lệ đáp ứng chung 53% bệnh nhân tái phát / dai dẳng, người trước chưa điều trị bortezomib Thử nghiệm pha II (005) đánh giá độ an toàn, dược động học hiệu carfilzomib, bệnh nhân có mức độ suy thận khác nhau, gần 50% bệnh nhân điều trị phối hợp bortezomib lenalidomide, cho thấy dược động học an tồn khơng bị ảnh hưởng mức độ suy thận Carfilzomib dung nạp chứng minh hiệu Một thử nghiệm pha II khác (006) bệnh nhân tái phát 34 dai dẳng, carfilzomib kết hợp với lenalidomide dexamethasone có tỷ lệ đáp ứng chung 69% [69],[70],[71],[72] Tính an toàn hiệu Ixazomib (Ninlaro)[73] chứng minh thử nghiệm lâm sàng đa quốc gia mù đôi, ngẫu nhiên với tham gia 722 bệnh nhân đa u tủy xương tái phát không đáp ứng với điều trị trước Các bệnh nhân tham gia sử dụng Ninlaro phối hợp với lenalidomide dexamethason giả dược phối hợp với lenalidomide dexamethason Những bệnh nhân uống Ninlaro kéo dài thời gian sống khơng tiến triển bệnh (trung bình 20,6 tháng) so với nhóm đối chứng (trung bình 14,7 tháng) [73] Tính an tồn hiệu Dazarlex (Daratumumab) chứng minh nghiên cứu, nghiên cứu đầu cho 106 bệnh nhân sử dụng Dazarlex, có 29% số bệnh nhân có thun giảm hồn tồn phần thời gian trung bình 7,4 tháng Trong nghiên cứu thứ với 42 bệnh nhân sử dụng Darzalex, có 36% bệnh nhân có thun giảm hồn tồn phần Các tác dụng phụ thường gặp Darzalex phản ứng liên quan đến trình truyền thuốc, mệt mỏi, buồn nôn, đau lưng, sốt ho Darzlex dẫn tới giảm số lượng bạch cầu, hồng cầu tiểu cầu Bệnh nhân mang thai khơng nên sử dụng Darzalex [74],[75],[76] Tính an tồn hiệu Empliciti (Elotuzumab) đánh giá nghiên cứu lâm sàng nhãn mở, ngẫu nhiên 646 bệnh nhân đa u tủy xương sau tái phát khơng đáp ứng với điều trị trước Các bệnh nhân sử dụng Empliciti phối hợp với lenalidomide (Revlimid) dexamethason làm kéo dài thời gian trước tình trạng bệnh tiến triển (19,4 tháng) so với bệnh nhân uống lenalidomide dexamethasone (14,9 tháng) Thêm vào đó, 78,5% bệnh nhân sử dụng Empliciti phối hợp với lenalidomide dexamethason có đáp ứng hồn tồn phân làm giảm kích thước khối u so với 65,5% bệnh nhân sử dụng lenalidomide 35 dexamethason [77],[78] TÓM TẮT Đa u tuỷ xương bệnh lý tạo máu ác tính, đặc trưng tăng sinh tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất paraprotein máu và/hoặc nước tiểu gây tổn thương quan khác Cùng với trình phát bệnh, phân loại bệnh, nhiều phương thức điều trị đưa ra, khởi đầu từ năm thập thiên 1950 corticoid Melphalan giới bên cạnh phác đồ kinh điển VAD, MPT, Thal-Dex… có nhiều phác đồ điều trị ĐUTX khác ghép tế bào gốc, Bortezomid, VCD … Các thuốc điều hòa miễn dịch thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, chất ức chế proteasome (Bortezomid), Ixazomib (Ninlaro) – Carfilzomib (Kyprolis) kháng thể đơn dòng Anti CD38: Daratuzumab – Isatuximab; Anti SLAMF7 (CS1): Elotuzumab (Empilicil); Anti CD40: Dacetuzumab; Anti IL6: Siltuximab chế khác hay phối hợp với phác đồ cổ điển cải thiện tỷ lệ đáp ứng giảm tỷ lệ tái phát sớm bệnh Phác đồ hóa chất phối hợp nối tiếp ghép tế bào gốc tự thân điều kiện hóa melphalan lựa chọn tối ưu cho bệnh nhân đủ điều kiện ghép tế bào gốc tự thân Điều trị Đa u tủy xương: Bệnh nhân chẩn đoán xác định phân chia giai đoạn bệnh nhân, đánh giá trước điều trị, xét nghiệm cụ thể thực để phân tầng nguy xác định tình trạng đủ điều kiện cho việc hướng đến ghép tế bào tạo máu tự thân Bệnh nhân ghép tế bào gốc tự thân: so sánh với hóa trị đơn độc, hóa trị liệu tăng cường theo sau ghép tế bào gốc tự thân giúp kéo dài thời gian sống thêm không bệnh thời gian sống thêm chung bệnh nhân không điều trị ghép tế bào gốc trước trước Đối với bệnh nhân không đủ 36 điều kiện ghép tế bào gốc tự thân bệnh nhân điều trị phác đồ lenalidomide phối hợp dexamethasone phác đồ có bortezomib bệnh tiến triển dừng lại độc tính khơng mong muốn thuốc Những phác đồ hóa chất phù hợp cho bệnh nhân trước ghép tế bào gốc bao gồm: Rd; VD, VRd hay VTD, Các phác đồ thuốc dựa Bortezomib liệt kê lựa chọn trị liệu ưu tiên cho bệnh nhân đủ tiêu chuẩn ghép tế bào gốc tạo máu gồm có VRD, VCd VTD cho thấy khả dung nạp hiệu cao điều trị bệnh nhân chẩn đoán Bortezomib tiêm da có độc tính thần kinh ngoại vi thấp đường tiêm tĩnh mạch Điều trị sau ghép tế bào gốc: Những bệnh nhân thuộc nhóm nguy cao trung bình, việc điều trị củng cố trì Proteasome bortezomib năm giúp cải thiện thời gian sống thêm không bệnh thời gian sống thêm tồn Những bệnh nhân lại trì Lenalidomide bệnh tiến triển, tác dụng phụ nghiêm trọng xảy Những bệnh nhân không phù hợp điều kiện ghép tế bào gốc: Bên cạnh phác đồ kinh điển phù hợp chi phí MP với MPT, phác đồ Rd hay VTD, VD, VMP lựa chọn phù hợp Điều trị bệnh nhân dai dẳng – tái phát: bệnh nhân bị tái phát sau ghép đồng loài tự thân, bệnh nhân không đủ điều kiện ghép tế bào gốc, bệnh tiến triển tái phát sau điều trị ban đầu ban đầu Các lựa chọn bao gồm liệu pháp ghép tế bào gốc, điều trị hóa chất tái cơng thử nghiệm lâm sàng Đối với bệnh nhân ghép tế bào gốc tự thân sớm đáp ứng không đáp ứng, cần xem xét đến việc cấy ghép lần thứ hai vào điều trị thử lâm sàng thời điểm tái phát / tiến triển bệnh Nếu tái phát xảy tháng sau hoàn thành phác đồ điều trị ban đầu triển khai điều trị thuốc TÀI LIỆU THAM KHẢO Phấn Đỗ Trung (2007) Đa u tuỷ xương Bài giảng sau đại học huyết học truyền máu, 176- 186 R A Kyle, M A Gertz, T E Witzig et al (2003) Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma Mayo Clin Proc, 78(1), 21-33 A Palumbo, F Cavallo, F Gay et al (2014) Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma N Engl J Med, 371(10), 895-905 Trung Hàn Viết (2012) Nghiên cứu kết ban đầu điều trị bệnh Đa u tủy xương phác đồ MPT khoa Huyết học Truyền máu- Bệnh viện Bạch Mai R F Cornell and A A Kassim (2016) Evolving paradigms in the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma: increased options and increased complexity Bone Marrow Transplant, 51(4), 479-91 A M Rajan and S Kumar (2016) New investigational drugs with single-agent activity in multiple myeloma Blood Cancer J, 6(7), e451- S Andhavarapu and V Roy (2013) Immunomodulatory drugs in multiple myeloma Expert Rev Hematol, 6(1), 69-82 S A Holstein and P L McCarthy (2017) Immunomodulatory Drugs in Multiple Myeloma: Mechanisms of Action and Clinical Experience Drugs, 77(5), 505-520 S Raza, R A Safyan and S Lentzsch (2017) Immunomodulatory Drugs (IMiDs) in Multiple Myeloma Curr Cancer Drug Targets, 17(9), 846-857 10 D Chauhan, T Hideshima and K C Anderson (2005) Proteasome inhibition in multiple myeloma: therapeutic implication Annu Rev Pharmacol Toxicol, 45, 465-76 11 Q P Dou and J A Zonder (2014) Overview of proteasome inhibitorbased anti-cancer therapies: perspective on bortezomib and second generation proteasome inhibitors versus future generation inhibitors of ubiquitin-proteasome system Curr Cancer Drug Targets, 14(6), 51736 12 S Gandolfi, J P Laubach, T Hideshima et al (2017) The proteasome and proteasome inhibitors in multiple myeloma Cancer Metastasis Rev, 36(4), 561-584 13 L Kubiczkova, L Pour, L Sedlarikova et al (2014) Proteasome inhibitors – molecular basis and current perspectives in multiple myeloma J Cell Mol Med, 18(6), 947-61 14 P Lawasut, D Chauhan, J Laubach et al (2012) New proteasome inhibitors in myeloma Curr Hematol Malig Rep, 7(4), 258-66 15 A McBride and P Y Ryan (2013) Proteasome inhibitors in the treatment of multiple myeloma Expert Rev Anticancer Ther, 13(3), 339-58 16 P Moreau, P G Richardson, M Cavo et al (2012) Proteasome inhibitors in multiple myeloma: 10 years later Blood, 120(5), 947-59 17 D Schlafer, K S Shah, E H Panjic et al (2017) Safety of proteasome inhibitors for treatment of multiple myeloma Expert Opin Drug Saf, 16(2), 167-183 18 H C Lee and D M Weber (2016) Advances and practical use of monoclonal antibodies in multiple myeloma therapy Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2016(1), 512-520 19 S Lonial, B Durie, A Palumbo et al (2016) Monoclonal antibodies in the treatment of multiple myeloma: current status and future perspectives Leukemia, 30(3), 526-35 20 S Thanendrarajan, F E Davies, G J Morgan et al (2016) Monoclonal antibody therapy in multiple myeloma: where we stand and where are we going? Immunotherapy, 8(3), 367-84 21 C Touzeau, P Moreau and C Dumontet (2017) Monoclonal antibody therapy in multiple myeloma Leukemia, 31(5), 1039-1047 22 P G Richardson, M Attal, F Campana et al (2017) Isatuximab plus pomalidomide/dexamethasone versus pomalidomide/dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: ICARIA Phase III study design Future Oncol 23 A W Tong and M J Stone (1996) CD40 and the effect of anti-CD40binding on human multiple myeloma clonogenicity Leuk Lymphoma, 21(1-2), 1-8 24 A W Tong, B Q Zhang, G Mues et al (1994) Anti-CD40 antibody binding modulates human multiple myeloma clonogenicity in vitro Blood, 84(9), 3026-33 25 J D Burton, S Ely, P K Reddy et al (2004) CD74 is expressed by multiple myeloma and is a promising target for therapy Clin Cancer Res, 10(19), 6606-11 26 R Stein, M R Smith, S Chen et al (2009) Combining milatuzumab (anti-CD74 humanized antibody) with bortezomib, doxorubicin, or dexamethasone improves responses in multiple myeloma cell lines Clin Cancer Res, 15(8), 2808-17 27 C Lapa, K Herrmann, A Schirbel et al (2017) CXCR4-directed endoradiotherapy induces high response rates in extramedullary relapsed Multiple Myeloma Theranostics, 7(6), 1589-1597 28 L Mirandola, L Apicella, M Colombo et al (2013) Anti-Notch treatment prevents multiple myeloma cells localization to the bone marrow via the chemokine system CXCR4/SDF-1 Leukemia, 27, 1558 29 T Matthes, B Manfroi and B Huard (2016) Revisiting IL-6 antagonism in multiple myeloma Crit Rev Oncol Hematol, 105, 1-4 30 M T Petrucci, M R Ricciardi, C Gregorj et al (2002) Effects of IL-6 variants in multiple myeloma: growth inhibition and induction of apoptosis in primary cells Leuk Lymphoma, 43(12), 2369-75 31 P M Voorhees, R F Manges, P Sonneveld et al (2013) A phase multicentre study of siltuximab, an anti-interleukin-6 monoclonal antibody, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma Br J Haematol, 161(3), 357-66 32 Daratumumab Improves Overall Survival in Multiple Myeloma2016) Am Health Drug Benefits, 9(Spec Issue), 14 33 H A Blair (2017) Daratumumab: A Review in Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma Drugs, 77(18), 2013-2024 34 Sagar Lonial, Brendan M Weiss, Saad Z Usmani et al (Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase trial The Lancet, 387(10027), 1551-1560 35 J P Laubach, C E Paba Prada, P G Richardson et al (2017) Daratumumab, Elotuzumab, and the Development of Therapeutic Monoclonal Antibodies in Multiple Myeloma Clin Pharmacol Ther, 101(1), 81-88 36 S V Radhakrishnan, N Bhardwaj, M Steinbach et al (2017) Elotuzumab as a novel anti-myeloma immunotherapy Hum Vaccin Immunother, 13(8), 1751-1757 37 K Suzuki, K Sunami, K Ohashi et al (2017) Randomized phase study of elotuzumab for relapsed or refractory multiple myeloma: ELOQUENT-2 Japanese patient subanalysis Blood Cancer Journal, 7, e540 38 S L Greig (2016) Panobinostat: A Review in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma Target Oncol, 11(1), 107-14 39 J P Laubach, P Moreau, J F San-Miguel et al (2015) Panobinostat for the Treatment of Multiple Myeloma Clin Cancer Res, 21(21), 4767-73 40 D Sivaraj, M M Green and C Gasparetto (2017) Panobinostat for the management of multiple myeloma Future Oncol, 13(6), 477-488 41 A Ghosh, S Mailankody, S A Giralt et al (2017) CAR T cell therapy for multiple myeloma: where are we now and where are we headed?, 112 42 L Mikkilineni and J N Kochenderfer (2017) Chimeric antigen receptor T-cell therapies for multiple myeloma Blood, 130(24), 25942602 43 P Moreau, M Attal, B Pegourie et al (2011) Achievement of VGPR to induction therapy is an important prognostic factor for longer PFS in the IFM 2005-01 trial Blood, 117(11), 3041-4 44 S K Kumar, D Dingli, A Dispenzieri et al (2008) Impact of pretransplant therapy in patients with newly diagnosed myeloma undergoing autologous SCT Bone Marrow Transplant, 41(12), 1013-9 45 S J Jacobus, S V Rajkumar, M Weiss et al (2016) Randomized phase III trial of consolidation therapy with bortezomib–lenalidomide– Dexamethasone (VRd) vs bortezomib–dexamethasone (Vd) for patients with multiple myeloma who have completed a dexamethasone based induction regimen Blood Cancer J, 6(7), e448- 46 P Moreau, C Hulin, M Macro et al (2016) VTD is superior to VCD prior to intensive therapy in multiple myeloma: results of the prospective IFM2013-04 trial Blood, 127(21), 2569-74 47 L Rosinol, A Oriol, A I Teruel et al (2012) Superiority of bortezomib, thalidomide, and dexamethasone (VTD) as induction pretransplantation therapy in multiple myeloma: a randomized phase PETHEMA/GEM study Blood, 120(8), 1589-96 48 U H Mellqvist, P Gimsing, O Hjertner et al (2013) Bortezomib consolidation after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: a Nordic Myeloma Study Group randomized phase trial Blood, 121(23), 4647-54 49 A K Stewart, P L Bergsagel, P R Greipp et al (2007) A practical guide to defining high-risk myeloma for clinical trials, patient counseling and choice of therapy Leukemia, 21(3), 529-34 50 S A Holstein, S H Jung, P G Richardson et al (2017) Updated analysis of CALGB (Alliance) 100104 assessing lenalidomide versus placebo maintenance after single autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: a randomised, double-blind, phase trial Lancet Haematol, 4(9), e431-e442 51 M Attal, V Lauwers-Cances, G Marit et al (2012) Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma N Engl J Med, 366(19), 1782-91 52 Y Y Syed (2017) Lenalidomide: A Review in Newly Diagnosed Multiple Myeloma as Maintenance Therapy After ASCT Drugs, 77(13), 1473-1480 53 P L McCarthy, S A Holstein, M T Petrucci et al (2017) Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A MetaAnalysis J Clin Oncol, 35(29), 3279-3289 54 E Kneppers, B van der Holt, M J Kersten et al (2011) Lenalidomide maintenance after nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation in multiple myeloma is not feasible: results of the HOVON 76 Trial Blood, 118(9), 2413-9 55 R Sørrig (2017) Immunoparesis in newly diagnosed Multiple Myeloma patients: Effects on overall survival and progression free survival in the Danish population, 12(12) 56 A K Stewart, S Jacobus, R Fonseca et al (2015) Melphalan, prednisone, and thalidomide vs melphalan, prednisone, and lenalidomide (ECOG E1A06) in untreated multiple myeloma Blood, 126(11), 1294-301 57 L Benboubker, M A Dimopoulos, A Dispenzieri et al (2014) Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma N Engl J Med, 371(10), 906-17 58 P Kapoor, V Ramakrishnan and S V Rajkumar (2012) Bortezomib Combination Therapy in Multiple Myeloma Semin Hematol, 49(3), 228-42 59 H S Lee and C K Min (2016) Optimal maintenance and consolidation therapy for multiple myeloma in actual clinical practice Korean J Intern Med, 31(5), 809-19 60 N Biran, S Jacobus, D H Vesole et al (2016) Outcome with lenalidomide plus dexamethasone followed by early autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma on the ECOG-ACRIN E4A03 randomized clinical trial: long-term follow-up Blood Cancer J, 6(9), e466 61 S Rajkumar, P R Greipp, S Jacobus et al (2010) Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial Lancet Oncol, 11(1), 29-37 62 J L Harousseau, M Attal, H Avet-Loiseau et al (2010) Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial J Clin Oncol, 28(30), 4621-9 63 M A Dimopoulos, A K Stewart, T Masszi et al (2017) Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma categorised by age: secondary analysis from the phase ASPIRE study Br J Haematol, 177(3), 404-13 64 N Korde, M Roschewski, A Zingone et al (2015) Treatment With Carfilzomib-Lenalidomide-Dexamethasone With Lenalidomide Extension in Patients With Smoldering or Newly Diagnosed Multiple Myeloma JAMA Oncol, 1(6), 746-54 65 D S Siegel, M A Dimopoulos, H Ludwig et al (2018) Improvement in Overall Survival With Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma J Clin Oncol, 36(8), 728-734 66 R Niesvizky, I W Flinn, R Rifkin et al (2015) Community-Based Phase IIIB Trial of Three UPFRONT Bortezomib-Based Myeloma Regimens J Clin Oncol, 33(33), 3921-9 67 M A Dimopoulos, M Delforge, R Hájek et al (2013) Lenalidomide, melphalan, and prednisone, followed by lenalidomide maintenance, improves health-related quality of life in newly diagnosed multiple myeloma patients aged 65 years or older: results of a randomized phase III trial Haematologica, 98(5), 784-8 68 D S Siegel, T Martin, M Wang et al (2012) A phase study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma Blood, 120(14), 2817-25 69 A J Jakubowiak (2014) Evolution of carfilzomib dose and schedule in patients with multiple myeloma: a historical overview Cancer Treat Rev, 40(6), 781-90 70 A Jurczyszyn, W Legieć, G Helbig et al (2014) New drugs in multiple myeloma – role of carfilzomib and pomalidomide Contemp Oncol (Pozn), 18(1), 17-21 71 N Lendvai, P Hilden, S Devlin et al (2014) A phase single-center study of carfilzomib 56 mg/m2 with or without low-dose dexamethasone in relapsed multiple myeloma Blood, 124(6), 899-906 72 R Niesvizky, T G Martin, W I Bensinger et al (2013) Phase Ib Doseescalation Study (PX-171-006) of Carfilzomib, Lenalidomide, and Low-dose Dexamethasone in Relapsed or Progressive Multiple Myeloma Clin Cancer Res, 19(8), 2248-56 73 P Moreau, T Masszi, N Grzasko et al (2016) Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma N Engl J Med, 374(17), 1621-34 74 C Costello (2017) An update on the role of daratumumab in the treatment of multiple myeloma Ther Adv Hematol, 8(1), 28-37 75 L A Raedler (2016) Darzalex (Daratumumab): First Anti-CD38 Monoclonal Antibody Approved for Patients with Relapsed Multiple Myeloma Am Health Drug Benefits, 9(Spec Feature), 70-3 76 S Z Usmani, B M Weiss, T Plesner et al (2016) Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma Blood, 128(1), 37-44 77 S Iida, H Nagai, G Kinoshita et al (2017) Elotuzumab with lenalidomide and dexamethasone for Japanese patients with relapsed/refractory multiple myeloma: phase study Int J Hematol, 105(3), 326-334 78 K Weisel (2016) Spotlight on elotuzumab in the treatment of multiple myeloma: the evidence to date Onco Targets Ther, 9, 6037-48 ... trị bệnh đa u tủy xương Các thuốc đi u trị đặc hi u phát minh vượt bậc đi u trị Đa u tủy xương, thuốc nhắm đích đi u trị đặc hi u giúp cải thiện cách rõ rệt hi u đi u trị thời gian ổn định bệnh, ... đề Một số tiến đi u trị bệnh đa u tủy xương với nội dung sau: Thuốc phác đồ đi u trị Đa u tủy xương Định hướng phát triển thuốc tương lai Lịch sử đi u trị bệnh Đa u tủy xương Cùng với trình... VIẾT TRUNG MỘT SỐ TIẾN BỘ TRONG ĐI U TRỊ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG Người hướng dẫn khoa học: Cho đề tài: “Nnghiên c u đặc điểm giá trị y u tố tiên lượng tới kết số phác đồ đi u trị đa u tủy xương từ