1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) bệnh lý ác tính thường gặp tồn giới, nguyên nhân phổ biến gây tử vong ung thư tồn cầu, đồng thời có xu hướng ngày gia tăng [1] Theo quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) năm 2012, giới có khoảng 1,83 triệu trường hợp UTP mắc chiếm tỷ lệ 12,9% tổng số trường hợp ung thư mắc, có khoảng 1,59 triệu trường hợp tử vong chiếm tỷ lệ 19,4% tổng số trường hợp tử vong ung thư Tại Việt Nam, UTP đứng hàng đầu nam đứng thứ ba nữ với khoảng 21865 trường hợp mắc, 19559 trường hợp tử vong [1], [2] Theo phân loại Tổ chức Y tế giới, UTP chia thành nhóm ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) ung thư phổi tế bào nhỏ, UTPKTBN chiếm 80 - 85% [3], [4], [5] Tại thời điểm chẩn đốn, có khoảng 40% bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV, nghĩa có di xa khơng khả phẫu thuật hóa xạ trị đồng thời, khơng khả điều trị triệt [6], [7] Bệnh sử tự nhiên UTPKTBN di thường có tiên lượng xấu với thời gian sống trung bình khoảng tháng - 10% số bệnh nhân sống năm [6] Mục tiêu điều trị UTPKTBN giai đoạn IV kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân cải thiện triệu chứng lâm sàng Phương pháp điều trị giai đoạn điều trị hóa chất tồn thân: Các phác đồ kết hợp platium (cisplatin, carboplatin) với thuốc hệ thứ Taxane, Gemcitabin, Vinorelbin, Pemetrexed điều trị thuốc ức chế tyrosine kinase bệnh nhân có đột biến EGFR Các phương pháp đem lại hiệu rõ rệt điều trị UTPKTBN [6], [7] Docetaxel Taxane có hiệu rõ rệt điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn, dùng đơn độc hay phối hợp với Carboplatin thử nghiệm lâm sàng [6] Qua thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh phác đồ Docetaxel kết hợp Carboplatin với phác đồ trước Cisplatin đơn chất Cisplatin kết hợp với Etoposide với Vinca ancaloid khác, phác đồ hai thuốc Docetaxel-Carboplatin vượt trội Khi so với phác đồ có kết hợp Gemcitabine, Vinorelbine phác đồ Docetaxel-Carboplatin có hiệu gần tương đương Phác đồ Docetaxel kết hợp Carboplatin điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa Việt Nam nước áp dụng nhiều trung tâm lớn điều trị ung thư Tại bệnh viện Đa Khoa tỉnh Thanh Hoá phác đồ áp dụng chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị Vì tiến hành đề tài nghiên cứu nhằm mục tiêu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTPKTBN giai đoạn IV nhóm bệnh nhân nghiên cứu trung tâm ung bướu Bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hóa Đánh giá đáp ứng tác dụng không mong muốn phác đồ Docetaxel – Carboplatin Chương TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy 1.1.1 Dịch tễ học Ung thư phổi loại ung thư phổ biến giới nhiều thập kỷ qua Theo thống kê GLOBOCAN, năm 2012 có khoảng 1,8 triệu trường hợp mắc chiếm 12,9% tổng số bệnh nhân ung thư, 58% số gặp khu vực phát triển Các bệnh nhân UTP chủ yếu nam giới với 1.242.000 ca nữ giới 583.000 ca Về tỷ lệ mắc UTP đứng hàng đầu nam giới đứng thứ nữ giới sau UT vú UT đại trực tràng Đáng ý tỷ lệ mắc thấp quan sát thấy Trung Tây Phi (2,0 1,7 100.000 nam giới) Về tỷ lệ tử vong ung thư phổi nguyên nhân phổ biến gây tử vong ung thư tồn giới, ước tính chiếm gần 1/5 trường hợp tử vong ung thư hàng năm, có 1,59 triệu người chết chiếm 19,4% tổng số tử vong ung thư [1], [11], [12] Tại Việt Nam theo thống kê giai đoạn 2000 – 2010 tỷ lệ mắc ung thư phổi không ngừng gia tăng hai giới Năm 2000 tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi nam nữ tương ứng 29,3/ 100.000 6,5/ 100.000 Đến năm 2010 tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi nam nữ tăng rõ rệt, tương ứng 35,1/100.000 13,9/100.000 [2],[11],[13] 1.1.2 Nguyên nhân yếu tố nguy - Thuốc lá: yếu tố nguyên nhân quan trọng nhất, khoảng 90% số ca chẩn đoán UTP giới người hút thuốc Các nghiên cứu Việt Nam cho kết tương tự [14] Trong khói thuốc chứa 7000 loại hóa chất, 200 loại có hại cho sức khỏe, 60 chất xác định tác nhân gây ung thư [2], [12], [15], [16] Tuổi: Ở hai giới tỷ lệ mắc UTP tăng dần lứa tuổi sau 40 Phần lớn chẩn đoán lứa tuổi 50-69, đỉnh cao lứa tuổi 50-59 [12], [13], [17] Giới: Nam mắc bệnh nhiều nữ, giới tỷ lệ nam/nữ khoảng 6/1 Tại Việt Nam, trước năm 1994 tỷ lệ mắc nam/nữ khoảng 8/1; tỷ lệ khoảng 4/1 số người mắc bệnh UTP nữ giới ngày tăng [12], [17] Yếu tố di truyền: đột biến gen p53 làm tăng nguy mắc nhiều bệnh ung thư có UTP Đột biến vùng gen EGFR làm tăng nguy mắc ung thư phổi loại UTBM tuyến nữ giới không hút thuốc [12], [18], [19] Các yếu tố kinh tế xã hội: Các nghiên cứu giới cho thấy UTP hay xảy tầng lớp dân nghèo, trình độ học vấn thấp Ngồi nguy mắc UTP tăng tùy thuộc chế độ dinh dưỡng, phơi nhiễm với chất độc hại môi trường làm việc mơi trường sống nói chung Arsen, Amiăng, khí Radom, khói Diesel, Nickel, dầu khống… [2], [12], [13] 1.2 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng UTPKTBN 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng * Các biểu chỗ bệnh: - Ho: Là triệu chứng hay gặp bệnh nhân UTP Ho UTP nhiều nguyên nhân, khối u trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn… - Ho máu: Có nhiều mức độ khác thường số lượng lẫn với đờm thành dạng dây máu đỏ đen, khạc máu đơn - Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, xảy bệnh nhân UTP giai đoạn sớm mà khơng có xâm lấn màng phổi, thành ngực trung thất - Khó thở: Các nguyên nhân gây khó thở bệnh nhân UTP bao gồm: Khối u gây tắc nghẽn khí quản, phế quản gốc, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngồi tim bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính - Viêm phổi, áp xe phổi: Do khối u chèn ép gây ứ đọng đờm, làm tăng khả nhiễm trùng Các bệnh nhân bị áp xe phổi nên soi phế quản ống mềm để xem có chít hẹp phế quản hay khơng * Các biểu tiến triển vùng bệnh - Khàn tiếng: Khi khối u xâm lấn làm tổn thương dây thần kinh quặt ngược trái dẫn đến liệt dây âm trái - Nấc: Do tổn thương dây thần kinh hồnh dây thần kinh phế vị - Khó nuốt, nuốt đau: Do khối u hạch to chèn ép thực quản - Thở rít: Do tổn thương lòng khí quản chủ yếu khối u xâm lấn vào khí quản gặp liệt dây hai bên - Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Phù cổ mặt phù áo khoác u chèn ép tĩnh mạch chủ (bên phải) thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) - Hội chứng Pancoast - Tobias: Đau vai cánh tay bên với dị cảm vùng da chi phối đốt sống cổ (C7) ngực (D1) u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay - Hội chứng Claude-Bernard-Horner: Sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau vai gáy u đỉnh phổi xâm lấn hạch giao cảm đám rối thần kinh vùng cổ - Tràn dịch màng phổi, màng tim: Thường biểu đau tức ngực, khó thở nhiều hay ít, tùy vào mức độ dịch tư - Viêm hạch, viêm bạch huyết lan tỏa: Viêm bạch huyết lan tỏa từ khối u nhu mô tiến triển đáng ngại Thường biểu khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo mức độ xâm lấn * Các hội chứng cận u - Các hội chứng nội tiết: Hội chứng tiết hormon chống niệu không phù hợp ADH (SIADH) Hội chứng tăng tiết ACTH Hội chứng tăng sản sinh βHCG Tăng calci huyết, tăng sản sinh hormon: Calcitonin, prolactin, serotonin - Các hội chứng thần kinh: + Hội chứng Lambert – Eaton: (hội chứng nhược giả) viêm đa dây thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu gốc chi mệt mỏi +Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính +Hội chứng Pierre Marie: To đầu chi, đau nhức, phì đại xương khớp - Các hội chứng cận u biểu da: Viêm da, dày lớp gai, chai đa sừng hố lòng bàn tay gót chân - Các biểu tim mạch, huyết học: Viêm nội tâm mạc, huyết tắc không nhiễm khuẩn Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết - Các biểu thận: Viêm cầu thận màng hội chứng thận * Các biểu di xa: - Di não: Là di thường gặp UTP, biểu di não đa dạng tùy thuộc vị trí tổn thương mức độ phù não, chảy máu não - Di xương: UTP di tới xương nào, xương trục gồm xương sọ, xương sườn, cột sống xương dài thường hay bị di - Di tuyến thượng thận: Thường phát phim chụp cắt lớp vi tính, hầu hết tổn thương khơng có triệu chứng - Di gan: Khá thường gặp bệnh nhân UTP, thường gây mệt mỏi sút cân, đau vùng hạ sườn phải Khi có di gan thường tiên lượng xấu - Tràn dịch màng phổi ác tính: Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màng phổi lúc chẩn đoán Triệu chứng lâm sàng chủ yếu chèn ép gây khó thở - Tràn dịch màng ngồi tim: Gặp khoảng - 10% bệnh nhân UTP Bệnh nhân thường khó thở đặc biệt khó thở nằm Các triệu chứng khác lo âu, cảm giác bó chặt ngực xương ức, giãn tĩnh mạch cổ, gan to có biểu chèn ép tim Tràn dịch màng ngồi tim biến chứng muộn xạ trị phần đáng kể tim nằm trường chiếu xạ - Các vị trí di khác gặp UTP da, mơ mềm, tụy, buồng trứng tuyến giáp gặp thực tế lâm sàng * Các triệu chứng toàn thân: - Chán ăn, gày sút cân triệu chứng phổ biến - Thiếu máu, sốt Tuy nhiên, triệu chứng lâm sàng UTPKTBN thường không đặc hiệu nên có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đốn [7], [13], [15], [17], [20], [21] 1.2.2 Cận lâm sàng 1.2.2.1 Chẩn đốn hình ảnh: phương pháp chẩn đốn quan trọng hữu ích giúp chẩn đốn điều trị UTP - Chụp Xquang phổi thường thẳng - nghiêng Chụp X quang lồng ngực xét nghiệm thường quy sử dụng chẩn đoán UTP Chụp Xquang chẩn đốn UTP có độ nhạy 58,5% UT phế quản phế nang 78,6% với loại UT khác Tổn thương có kích thước nhỏ 1,5 cm phổi khó chẩn đốn Xquang đơn - Chụp CLVT lồng ngực: Nhằm đánh giá khối u nguyên phát (T), di hạch (N) tình trạng di xa (M) + Đối với u nguyên phát: Có thể phát khối u < cm khó phát tổn thương < 0,5 cm + Đối với hạch trung thất, hạch thượng đòn: Chụp CLVT 128,256 dãy có độ nhạy 80% - 90% Độ đặc hiệu 63% - 94% tuỳ nghiên cứu + Đối với tổn thương di xa: Nhằm phát đánh giá tổn thương di phổi, màng phổi, màng tim - Chụp MRI phổi: dùng - Chụp SPECT: + Xạ hình khối u với Tc 99m – MIBI: Là cơng cụ chẩn đốn sử dụng đồng vị phóng xạ phát tia gamma để xạ hình, có giá trị chẩn đốn, đánh giá di hạch trung thất để xác định giai đoạn UTP xác CLVT giúp dự báo khả đáp ứng theo dõi đáp ứng hóa trị Trong nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhậy 85,7% - 89,8%, độ đặc hiệu 100%, độ xác 90% + Xạ hình xương: Cho phép phát sớm tổn thương di xương, đặc biệt phát sớm X-quang từ đánh giá giai đoạn xác hơn, tiên lượng đánh giá hiệu điều trị - Siêu âm ổ bụng: Nhằm phát tổn thương di gan, hạch ổ bụng - Chụp CT Scanner ổ bụng, sọ não MRI sọ não, cột sống: Đây định xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh thường quy đặc biệt bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn di căn, nhằm đánh giá tổn thương di tuyến thượng thận, hạch, gan, não, xương - Chụp PET - CT: Là phương pháp để đánh giá giai đoạn, đánh giá hiệu điều trị, theo dõi tái phát di bệnh nhân UTPKTBN Với nguyên lý tế bào ung thư hấp thu chuyển hoá đường cao 20 lần so với tế bào lành tiêm chất 2-(18F) fluoro-2-deoxy-D-glucose vào tĩnh mạch bệnh nhân, tế bào ung thư hấp thu chất phóng xạ ghi hình Độ nhạy độ đặc hiệu phương pháp 85% đến 90% 1.2.2.2 Nội soi phế quản nội soi lồng ngực - Nội soi phế quản phương pháp thăm khám bên hệ thống khí phế quản nhờ vào hệ thống nội soi, tương đối an toàn, cho phép quan sát tổn thương qua lấy bệnh phẩm làm tế bào, mô bệnh học đánh giá khả phẫu thuật Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm soi đến nhánh phế quản thứ (vùng trung tâm vùng giữa), không thấy tổn thương ngoại vi - Nội soi màng phổi: giúp quan sát tổn thương trường hợp tràn dịch màng phổi sinh thiết chẩn đốn mơ bệnh học 1.2.2.3 Nội soi trung thất phẫu thuật mở trung thất: định để đánh giá hạch trung thất quan sát phim CLVT bệnh nhân UTP giúp chẩn đoán giai đoạn nhiên nhiều tai biến nên định 1.2.2.4 Tế bào học: xét nghiệm tế bào học bệnh phẩm như: đờm, dịch chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực Với trường hợp di màng phổi màng tim, xét nghiệm dịch màng phổi màng tim làm xét nghiệm tế bào học khối tế bào (cell block) 1.2.2.5 Xét nghiệm mô bệnh học: - Sinh thiết xuyên thành ngực hướng dẫn CLVT - Sinh thiết u qua nội soi phế quản, sinh thiết xuyên vách: Với u trung tâm - Sinh thiết u qua nội soi màng phổi trường hợp không tiếp cận u có di màng phổi gây tràn dịch màng phổi xét nghiệm khối tế bào (cell block) dịch màng phổi âm tính - Sinh thiết hạch trung thất qua nội soi - Bệnh phẩm khối u, hạch, tổ chức di sau phẫu thuật - Sinh thiết hạch ngoại vi: Hạch thượng đòn, hạch nách - Sinh thiết tổ chức di căn: Trong trường hợp u nguyên phát khó tiến hành lấy bệnh phẩm sinh thiết tổ chức di (thành ngực, gan, tủy xương, màng phổi…) nhuộm hóa mơ miễn dịch xác định nguồn gốc 1.2.2.6 Xét nghiệm khác - Xét nghiệm chất điểm khối u: CEA, CYFRA 21-1, SCC, CA 19.9 có giá trị tiên lượng đánh giá hiệu điều trị theo dõi tái phát di - Các kỹ thuật sinh học phân tử: giải trình tự gen, kỹ thuật Scorpions hay Pyrosequencing phát triển sử dụng giúp hiểu biết đột biến gen EGFR,ALK… UTP đặc biệt mở chiến lược điều trị ung thư phổi thuốc điều trị đích Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva)… 10 - Các xét nghiệm máu: cơng thức máu, sinh hóa xét nghiệm cần thiết trình điều trị tất bệnh nhân UTP Ngày nay, ngày có nhiều phương pháp cận lâm sàng tiên tiến áp dụng để phát chẩn đốn sớm ung thư nói chung ung thư phổi nói riêng [17],[21],[22],[23],[24],[25] 1.3 Chẩn đốn 1.3.1 Chẩn đốn xác định ung thư phổi khơng tế bào nhỏ Chẩn đoán xác định dựa triệu chứng lâm sàng phối hợp với chụp Xquang ngực thẳng nghiêng, CLVT, nội soi phế quản, MRI Kết hợp với mô bệnh học, tế bào học bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, sinh thiết xuyên thành ngực, chọc hút dịch màng phổi, hạch thượng đòn Kết mơ bệnh học tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định UTPKTBN [3], [13], [17] 1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn Theo phân loại TNM lần thứ Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (AJCCAmerican Joint Committee on Cancer) năm 2010 UICC 2009 * Xếp loại TNM T: khối u nguyên phát Tx: Không xác định u nguyên phát, có tế bào ung thư dịch tiết hay dịch rửa phế quản khơng nhìn thấy u hình ảnh nội soi phế quản T0: Khơng có dấu hiệu u nguyên phát Tis: Ung thư chỗ T1: U có đường kính lớn ≤ 3cm, u bao quanh phổi tạng màng phổi, khơng có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa tiểu phế quản thùy thăm khám nội soi T1a: U có đường kính lớn ≤ 2cm T1b: U có đường kính lớn > 2cm ≤ 3cm  Số quan bị di căn: (1-Một vị trí; 2-Hai vị trí; 3-Ba vị trí; 4-Bốn vị trí)  -Phương pháp chẩn đốn: (1-ST u qua nội soi; 2-ST u xuyên thành; 3-ST hạch; 4-Khác)  Địa điểm xác chẩn: (1-Hà Nội; 2-Thanh Hóa; 3-Khác)  Mô bệnh học : (1-Vảy; 2-Tuyến; 3-TB lớn; 4-Khác) Chẩn đốn hình ảnh:  Hình ảnh nội soi phế quản  (0-CLVT; 1-MRI) (1-U sùi; 2-Thâm nhiễm; 3-Chít hẹp; 4-Xung huyết; 5-Khác) Chỉ số CEA trước điều trị: …………………………… C Điều trị  Liều phác đồ TC (0-100% liều; 1-95%; 2-90%; 3-85%) (Docetaxel 75 mg/m2 da; Carboplatin 300 mg/m2 da) Số đợt dùng phác đồ  (1-3 đợt; 2-4 đợt; 3-5 đợt; 4-6 đợt;) Trì hỗn điều trị  (0-có; 1-khơng) Lý trì hỗn  (1-Độc tính; 2-Suy sụp thể trạng; 3-Lý khác (ghi rõ)) Sử dụng thuốc tăng hồng cầu  Số lần sử dụng  (0-có; 1-khơng) (1-1 lần; 2-2 lần; 3-3 lần; 4-4 lần; 5-Trên lần) Sử dụng thuốc tăng bạch cầu  Số lần sử dụng  (0-có; 1-khơng) (1-1 lần; 2-2 lần; 3-3 lần; 4-4 lần; 5-Trên lần)  Truyền máu Số lần truyền máu (0-có; 1-khơng)  (1-1 lần; 2-2 lần; 3-3 lần; 4-4 lần; 5-Trên lần) -Theo dõi độc tính Thời điểm Độc tính CK CK CK CK CK CK Hạ bạch cầu Hạ bạch cầu hạt Hạ Hb Hạ tiểu cầu ALT/AST Urea/Creatinin Buồn nơn, nơn Ỉa chảy Rụng tóc Thần kinh ngoại vi Đau cơ, khớp Phản ứng mẫn (0-độ 0; 1-độ 1; 2-độ 2; 3-độ 3; 4-độ 4) D Theo dõi chất điểm Thời điểm Nồng độ ng/ml Trước điều trị Sau chu kỳ Sau chu kỳ CEA E Đánh giá đáp ứng: sau chu kỳ Đáp ứng  (1-hết hồn tồn; 2-thun giảm đáng kể; 3-khơng thay đổi; 4-nặng nề thêm) Đáp ứng u  (1-ĐƯHT; 2-ĐƯMP; 3-KĐƯ; 4-BTT; 5-Tử vong điều trị; 6-Bỏ dở điều trị) Đáp ứng hạch  (1-ĐƯHT; 2-ĐƯMP; 3-KĐƯ; 4-BTT; 5-Tử vong điều trị; 6-Bỏ dở điều trị) Đáp ứng chung  (1-ĐƯHT; 2-ĐƯMP; 3-KĐƯ; 4-BTT; 5-Tử vong điều trị; 6-Bỏ dở điều trị) Chỉ số toàn trạng theo PS  (1-0; 2-1; 3-2) Ghi chú: Ngày tháng năm Người ghi nhận Phụ lục Một số tiêu đánh giá tồn trạng, đáp ứng độc tính Chỉ số toàn trạng PS theo ECOG Bảng 2.1 Phân độ số toàn trạng PS Độ ECOG Sức khỏe bình thường, khơng bị hạn chế, có biểu bệnh Hạn chế thể lực tự chăm sóc thân làm việc Tự chăm sóc thân khơng có khả làm việc Bệnh nhân có 50% thời gian ngày phải nằm giường Khả tự chăm sóc thân giới hạn Hơn 50% thời gian ngày bệnh nhân phải nằm giường Hoàn toàn nằm giường, khơng tự chăm sóc thân Phụ thuộc hồn tồn vào chăm sóc nhân viên y tế Chết Tiêu chuẩn đánh giá khối u đặc RECIST  Tổn thương đo được: tổn thương đo xác đường kính với đường kính lớn (ĐKLN) ≥ 20mm theo phương pháp thông thường ≥ 10mm chụp cắt lớp xoắn ốc  Tổn thương không đo được: Các tổn thương khác tổn thương nói bao gồm tổn thương nhỏ ĐKLN < 20mm theo phương pháp thông thường < 10mm chụp cắt lớp xoắn ốc tổn thương xương, dịch ổ bụng, dịch màng phổi, khối bụng khẳng định theo dõi chẩn đốn hình ảnh  Tổn thương đích: Tất tổn thương đo với tối đa tổn thương quan tổng cộng 10 tổn thương thể tất quan có tổn thương nên có đại diện cần ghi lại lúc trước điều trị Các tổn thương đích nên chọn dựa kích thước khả đo (bằng hình ảnh lâm sàng ) sau Bảng 2.2 Đánh giá tổn thương đích theo RECIST Đáp ứng hồn tồn Biến hồn tồn tổn thương đích kéo dài tuần, không xuất tổn thương Giảm 30% tổng đường kính lớn (ĐKLN) Đáp ứng phần tổn thương đích so với tổng ĐKLN ban đầu thời gian tuần, không xuất tổn thương di Bệnh tiến triển mới, khơng có tổn thương tiến triển vị trí Tăng 20% tổng ĐKLN tổn thương đích so với tổng ĐKLN lúc nhỏ kể từ lúc bắt đầu điều trị xuất nhiều tổn thương Tổng ĐKLN tổn thương đích khơng giảm đủ để Bệnh giữ ngun (BGN) đánh giá ĐƯMP không tăng đủ để đánh giá BTT so với tổng ĐKLN lúc nhỏ kể từ lúc bắt đầu điều trị thời gian tuần, không xuất tổn thương Phân loại độc tính dựa theo tiêu chuẩn CTCAE phiên 4.03 năm 2009 Bảng xếp độ độc tính hệ tạo huyết chức gan thận Độ độc tính Độc tính BC (x 1000/mm3) TC (x 1000/mm3) Hb (g/dl) BCTT (x 1000/mm3) AST/ALT Creatinin Ure Độ Độ Độ Độ Độ ≥ 4,0 > 150 ≥ 12 ≥ 2,0 ≤ 1,25 3,0 - 3,9 2,0 - 2,9 1,0 - 1,9 75 - 149 50 - 74,9 25 - 49,9 9,5 - 11,9 7,5 - 9,4 - 7,4 1,5 - 1,9 1,0 - 1,4 0,5 - 0,9 1,26 - 2,5 2,6 - 5,1 - 10 < 1,0 < 25 10 lần lần bt ≤ 1,25 lần bt 1,26 - 2,5 lần bt 2,6 - lần bt 5,1 - 10 bt > 10 lần lần bt ≤ 1,25 lần bt 1,26 - 2,5 lần bt 2,6 - lần bt 5,1 - 10 bt > 10 lần lần bt lần bt lần bt lần bt bt (bt:Bình thường) Bảng xếp độ độc tính ngồi hệ tạo huyết Độ độc tính Triệu chứng Độ Độ Độ Độ Độ Buồn nôn Khơng Có thể ăn Khó ăn Khơng thể ăn Nôn Không lần/24h 2-5 lần/24h - 10 lần/24h Không thể ăn > 10 lần/24h cần ni dưỡng ngồi đường tiêu hóa Phản ứng q mẫn Rát nhỏ, sốt Không thuốc 38 Bệnh huyết thanh, co thắt phế quản, u cầu ni dưỡng ngồi hệ tiêu hóa Thần kinh ngoại vi Giảm Dị cảm nhẹ nhẹ trung giảm bình cảm Khơng nhẹ giác sâu phản xạ dị cảm gân mức độ xương nhẹ Giảm nặng cảm giác sâu, dị cảm gây ảnh hưởng tới chức Rụng tóc Khơng Rụng số rụng lượng tóc Rụng gần hết rụng toàn Như độ Như độ 2-3 lần/ngày 4-6 lần/ngày chuột rút mức độ nhẹ 7-9 lần/ngày ỉa són, chuột rút mức độ nặng ≥ 10lần/ngày, ỉa máu đại thể cần nuôi dưỡng ngồi đường tiêu hóa Ỉa chảy Khơng Sốc phản vệ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRNG I HC Y H NI PHM VN TM ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IV BằNG PHáC Đồ DOCETAXEL CARBOPLATIN TạI BệNH VIệN ĐA KHOA TỉNH THANH HóA Chuyờn ngành: Ung thư Mã số: 62720149 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Cẩm Phương HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Với tất lòng kính trọng tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu; Phòng đào tạo sau đại học thầy, cô Bộ môn Ung thư- Trường Đại Học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Phạm Cẩm Phương người cô dành nhiều thời gian, cơng sức giúp đỡ tơi q trình thực đề tài hồn thành luận văn Cơ không dạy kiến thức chuyên môn mà đạo đức nghề nghiệp, phương pháp luận khoa học Tôi xin chân thành cảm ơn lời nhận xét xác đáng, góp ý xây dựng quý báu thầy, hội đồng để tơi hồn thành luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hóa, Ban giám đốc tập thể cán nhân viên bệnh viện ung bướu Thanh Hóa tạo điều kiện thuận lợi cho hai năm học tập vừa qua Xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới y bác sĩ nhân viên khoa phòng Bệnh viện K giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập làm việc Xin chân thành cảm ơn người bạn thân thiết dành cho tơi tình cảm tốt đẹp, lời động viên giúp đỡ chân thành Xin khắc ghi tim mà gia đình, người thân yêu dành cho tôi, người bên tôi, chỗ dựa vững để tơi có thành cơng ngày hơm Hà Nội, ngày 05 tháng 10 năm 2018 PHẠM VĂN TÂM LỜI CAM ĐOAN Tôi Phạm Văn Tâm, học viên cao học khóa XXV, chuyên ngành Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Phạm Cẩm Phương Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu cho phép lấy số liệu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm cam kết Hà Nội, ngày 05 tháng 10 năm 2018 Người viết cam đoan Phạm Văn Tâm DANH SÁCH CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt AJCC BC BCTT BN CEA CLVT CTCAE CKHC ECOG EGFR HC IARC MBH MRI PET-CT PS PT RECIST SPECT TDMP TC UICC UT UTBM UTP UTPKTBN WHO Tiếng Anh American Joint Committee on Cancer Tiếng Việt Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ Bạch cầu Bạch cầu đa nhân trung tính Bệnh nhân Carcinoembryonic antigen Kháng nguyên biểu mơ phơi Computer tomography Chụp cắt lớp vi tính Common Terminology Criteria for Tiêu chuẩn đánh giá tác dụng Adverse Events phụ Chu kỳ hóa chất Eastern Cooperative Oncology Group Nhóm hợp tác ung thư phương Đơng Epidermal Growth Fector Receptor Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô Hồng cầu International agent of research on Cơ quan nghiên cứu ung thư cancer quốc tế Mô bệnh học Magnetic resonance imaging Chụp cộng hưởng từ Positrion emission tomography Chụp cắt lớp xạ computed tomography positron Performance status Chỉ số toàn trạng Phẫu thuật Response evaluation criteria in solid Tiêu chí đánh giá đáp ứng khối tumors u đặc Single photon emission computed Chụp cắt lớp xạ đơn tomography photon Tràn dịch màng phổi Tiểu cầu Union Internationale Contre le Cancer Hội liên hiệp quốc tế chống ung thư Ung thư Ung thư biểu mô Ung thư phổi Ung thư phổi không tế bào nhỏ World health organisation Tổ chức y tế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Nguyên nhân yếu tố nguy 1.2 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng UTPKTBN 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 1.2.2 Cận lâm sàng .7 1.3 Chẩn đoán 10 1.3.1 Chẩn đoán xác định ung thư phổi không tế bào nhỏ 10 1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn 10 1.3.3 Chẩn đoán tế bào học 13 1.3.4 Chẩn đốn mơ bệnh học 13 1.4 Điều trị UTPKTBN giai đoạn IV 13 1.4.1 Vai trò phẫu thuật 13 1.4.2 Vai trò xạ trị 14 1.4.3 Vai trò hóa trị 14 1.4.4 Hướng điều trị ung thư phổi .15 1.5 Các nghiên cứu ngồi nước hóa trị bệnh UTPKTBN giai đoạn IV 16 1.5.1 Các nghiên cứu nước .16 1.5.2 Các nghiên cứu nước .18 1.6 Các thuốc dùng nghiên cứu 20 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Đối tượng nghiên cứu 23 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 23 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 23 2.2 Phương pháp nghiên cứu .23 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 23 2.2.2 Cỡ mẫu cách chọn 24 2.2.3 Phác đồ điều trị 24 2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu 25 2.3 Nội dung tiêu, tiêu chuẩn nghiên cứu .25 2.3.1 Lâm sàng - cận lâm sàng 25 2.3.2 Đáp ứng tác dụng không mong muốn 27 2.3 Phương pháp quản lý, thống kê xử lý số liệu 29 2.4 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 30 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 Đặc điểm lâm sàng – cận lâm sàng .32 3.1.1 Đặc điểm thông tin chung 32 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 34 3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng .36 3.2 Đáp ứng điều trị tác dụng không mong muốn phác đồ 40 3.2.1 Đáp ứng điều trị phác đồ 40 3.2.2 Một số tác dụng không mong muốn phác đồ .47 Chương 4: BÀN LUẬN .50 4.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 50 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 50 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng .55 4.1.3 Một số tác dụng không mong muốn 64 KẾT LUẬN 69 KIẾN NGHỊ 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Đánh giá giai đoạn bệnh .12 Bảng 1.2 Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh phác đồ có platin 18 Bảng 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi .33 Bảng 3.2 Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào 33 Bảng 3.3 Lý vào viện 34 Bảng 3.4 Triệu chứng lâm sàng thường gặp 35 Bảng 3.5 Chỉ số toàn trạng PS trước điều trị 36 Bảng 3.6 Vị trí tổn thương chụp CLVT 37 Bảng 3.7 Ðặc điểm số tổn thương khác CLVT 37 Bảng 3.8 Vị trí di 38 Bảng 3.9 Mối liên quan số vị trí di với số toàn trạng PS 39 Bảng 3.10 Chất điểm CEA .40 Bảng 3.11 Sự thay đổi số PS sau điều trị so với trước điều trị .40 Bảng 3.12 Sự thay đổi mức tăng CEA trước, sau điều trị 41 Bảng 3.13 Sự thay đổi nồng độ trung bình CEA trước, sau điều trị 41 Bảng 3.14 Số chu kỳ hóa chất 42 Bảng 3.15 Liều dùng so với liều chuẩn 42 Bảng 3.16 Đáp ứng sau điều trị 43 Bảng 3.17 Đáp ứng thực thể sau điều trị 43 Bảng 3.18 Mối liên quan đặc điểm chung BN với đáp ứng điều trị 44 Bảng 3.19 Mối liên quan thể mô bệnh học với đáp ứng điều trị 45 Bảng 3.20 Mối liên quan số chu kỳ hóa chất với đáp ứng điều trị .45 Bảng 3.21 Mối liên quan liều thuốc đáp ứng 46 Bảng 3.22 Tác dụng phụ không mong muốn hệ tạo huyết 323 chu kỳ 47 Bảng 3.23 Mối liên quan liều thuốc độc tính huyết học 48 Bảng 3.24 Tác dụng không mong muốn gan, thận .48 Bảng 3.25 Một số tác dụng không mong muốn khác 49 Bảng 4.1 Tỷ lệ đáp ứng phác đồ Docetaxel-Carboplatin bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV qua số nghiên cứu .61 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ giới tính đối tượng nghiên cứu 32 Biểu đồ 3.2 Thời gian có triệu chứng đến nhập viện 34 Biểu đồ 3.3 Vị trí u Xquang phổi 36 Biểu đồ 3.4 Kết mô bệnh học 39 ... tiến hành đề tài nghiên cứu nhằm mục tiêu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTPKTBN giai đoạn IV nhóm bệnh nhân nghiên cứu trung tâm ung bướu Bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hóa Đánh giá... - cisplatin bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIb – IV trung tâm ung bướu bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Nguyên cho kết đáp ứng chung 35,8%, đáp ứng hồn tồn Sống thêm tồn 13,2±1,2 tháng, sống thêm 12... 23 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Gồm 63 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV điều trị Trung tâm Ung bướu Bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hoá từ tháng 01 năm 2015 đến