1 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất, đồng thời là loại ung thư gây tử vong hàng đầu trên thế giới Theo Globocan 2012, trên thế giới có khoảng 1,83 triệu ca mới mắc và 1,59 triệu ca tử vong do UTP [1] Tỷ lệ mắc UTP là rất khác biệt giữa các quốc gia trên nhiều khu vực Tại Hoa Kỳ, ước tính năm 2015 có 221.200 ca mới mắc và 158.040 ca tử vong do UTP [2] Tại Việt Nam, UTP cũng đứng hàng đầu ở nam giới, đứng thứ ba ở nữ với khoảng 21.865 ca mới mắc chiếm tỷ lệ 17,5% và 19.559 ca tử vong, chiếm tỷ lệ 20,6% trong tổng số ca tử vong do ung thư [3] Theo phân loại của tổ chức Y tế thế giới, UTP được chia thành 2 nhóm chính là UTP tế bào nhỏ và UTP không tế bào nhỏ (UTPKTBN), trong đó UTPKTBN chiếm khoảng 80 – 85% [4] Biểu hiện lâm sàng ung thư phổi rất đa dạng và phong phú, nhưng giai đoạn đầu ung thư phổi thường diễn biến âm thầm, biểu hiện kín đáo Đa phần bệnh nhân đến khám với biểu hiện lâm sàng rõ rệt hoặc diễn biến rầm rộ đã ở giai đoạn muộn không còn khả năng điều trị triệt căn Điều trị UTP là điều trị đa mô thức, kết hợp giữa các phương pháp điều trị tùy thuộc vào giai đoạn bệnh Ngoài chỉ định bổ trợ sau phẫu thuật, hóa chất và xạ trị thường được áp dụng điều trị trong giai đoạn muộn không còn khả năng phẫu thuật nhằm cải thiện triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm [3] Với các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV hoặc tái phát di căn không có đột biến EGFR, các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả phác đồ hóa chất có platium giúp cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh [5] Tuy Cisplatin là lựa chọn đầu tay cho các phác đồ bộ đôi trong điều trị UTP giai đoạn muộn, cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn carboplatin nhưng lại có nhiều tác dụng phụ trên thận, hệ tạo huyết, nôn, buồn 2 2 nôn nhiều hơn, trong khi Carboplatin cùng nhóm ít tác dụng phụ hơn, phù hợp với các bệnh nhân thể trạng yếu hoặc dung nạp kém cisplatin [6] Pemetrexed là một thuốc kháng folate được áp dụng trong điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn So với các thuốc khác, pemetrexed có hiệu lực mạnh hơn và hoạt tính chống khối u mạnh hơn 5-FU, metrotrexate hoặc raltitrexed [7] Vào những năm gần đây, các nghiên cứu pha III với cỡ mẫu lớn đã cho thấy vai trò của dạng mô học như là một yếu tố dự đoán hiệu quả điều trị Ở nhóm mô bệnh học dạng tuyến và tế bào lớn, bệnh nhân được điều trị kết hợp nhóm platinum và pemetrexed có thời gian sống thêm toàn bộ cao hơn nhóm được điều trị bằng platinum và gemcitabine, còn ở nhóm có mô bệnh học là tế bào vảy, phác đồ kết hợp platinum và gemcitabine cho kết quả tốt hơn [7] Cho tới nay chưa có một nghiên cứu nào trong nước đánh giá về hiệu quả cũng như mức độ an toàn của phác đồ pemetrexed – carboplatin trong điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ pemetrexed – carboplatin tại bệnh viện K” nhằm hai mục tiêu: 1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư phổi 2 không tế bào nhỏ giai đoạn IV Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ Pemetrexed – Carboplatin 3 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ 1.1.1 Dịch tễ học Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến nhất trong vài thập kỷ qua và có xu hướng tăng nhanh trong những năm gần đây [1] UTP là loại ung thư đứng hàng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ ba ở nữ giới Năm 2002, trên thế giới có khoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5% tổng số ca mới mắc UT, đến năm 2008 số người mới mắc UTP lên đến 1.608.800 người, trong đó có 1.378.400 người chết, nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam 34/100.000 dân và ở nữ là 13,5/100.000 dân Trên thế giới (2008), tỉ lệ mới mắc UTP cao nhất là vùng Đông Á, Bắc Mỹ và Châu Âu đặc biệt là vùng Trung Đông và một số nước như Nhật Bản, Singapore, Anh quốc, tỉ lệ thấp nhất ở phía đông và giữa Châu Phi [8] Ở Việt Nam ghi nhận thấy UTP có tỉ lệ mắc cao ở cả 2 giới Tại thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1995 – 1998, tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là 26,9/100.000 dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân, tăng lên 29,5/100.000 dân ở nam và 12,4/100.000 dân ở nữ năm 2003 Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của UTP đã tăng từ 24,6/100.000 dân giai đoạn 1996 – 1999 lên 39,5/100.000 dân giai đoạn 2001 – 2004 ở nam và từ 8,6 năm 1998 lên 10,5/100.000 dân giai đoạn 2001 – 2004 ở nữ [9],[10] Theo SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) 2010, tỉ lệ sống thêm 5 năm của các bệnh nhân UTPKTBN giảm dần theo giai đoạn, các BN phát hiện bệnh ở giai đoạn IV có thời gian sống thêm trung bình dưới 12 tháng 4 4 Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ mắc và tử vong do UTP (Globocan 2012) [1] 1.1.2 Các yếu tố nguy cơ - Thuốc lá: hút thuốc là nguyên nhân chính gây UTP 90% trường hợp UTP có liên quan đến hút thuốc lá Những người hút trên 1 bao thuốc/ngày thì nguy cơ tăng lên 10- 20 lần [11] Mức độ tăng nguy cơ tùy theo loại tế bào ung thư, nguy cơ ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào nhỏ ở những người hút thuốc tăng 5- 20 lần, còn nguy cơ bị ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) và ung thư biểu mô tế bào lớn tăng 2- 5 lần so với những người 5 5 không hút thuốc Trong khói thuốc lá được xác định là có khoảng trên 4.700 chất hóa học và theo Tổ chức nghiên cứu Ung thư quốc tế có 78 chất gây ung thư khác nhau Những chất gây ung thư chính là: N - Nitrosonornicotine, 4(N-methyl - N - nitrosamin) -1- (3- pyridiyl - butanone) và các polycylic aromatic hydrocacbon như Benzopyrene Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút, độ sâu khi hút Nguy cơ bắt đầu giảm trong vòng 2- 3 năm đầu sau khi bỏ thuốc và giảm đều đặn trong 10 năm sau [11] Hút thuốc lá thụ động cũng làm tăng nguy cơ mắc UTP với chỉ số nguy cơ tương đối khoảng từ 1,2 đến 1,5 [3],[12] - Tuổi: ở cả hai giới, tỷ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40 Phần lớn UTP được chẩn đoán ở lứa tuổi 35 - 75, đỉnh cao là ở lứa tuổi 55 – 65 Đây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao [3], [13] - Giới: nam hay gặp nhiều hơn nữ, hiện nay tỷ lệ nam/nữ tại Việt Nam là 4/1 [2] - Các chất gây UTP không liên quan tới thuốc lá + Do chất thải môi trường, chất thải từ động cơ, xe máy, ô tô, các chất phóng xạ, arsen, hydrocacbon… + Các yếu tố hóa học:  Khí Radon: những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí Radon có khả năng tăng nguy cơ bị UTP [2]  Chất gây ung thư như amiăng, benryllium, ête, hydrocarbon thơm đa vòng, crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ - Bệnh lý mãn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao, các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì [14] - Yếu tố gen trong UTP: người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21 Ngoài ra, đột biến gen p53 gặp ở 60% BN UTKPTBN Còn rất nhiều các biến đổi khác như 6 6 gen Kras, EGFR, Her2/neu đang được nghiên cứu để áp dụng những phương pháp điều trị mới trong UTPKTBN [3],[15] 1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng Biểu hiện lâm sàng của UTP rất khác nhau Ở giai đoạn sớm bệnh thường không có triệu chứng Các triệu chứng lâm sang đặc biệt ít ở các trường hợp khối u xuât phát từ ngoại vi phổi Có khoảng 5%-10% bệnh nhân UTP không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán mà tình cờ khám sức khỏe hoặc đến viện vì một bệnh khác và được chụp xquang phát hiện bệnh Tuy nhiên đại đa số UTP được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú: - Các biểu hiện tại chỗ của bệnh Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ Các hội chứng cận u Các biểu hiện di căn xa Các triệu chứng toàn thân 1.2.1.1 Các biểu hiện tại chỗ của bệnh - Ho: là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP chiếm khoảng 50% số bệnh nhân Ho trong UTP do nhiều yếu tố, có thể do khối u ở trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, đa di căn nhu mô hoặc tràn dịch màng phổi - Ho máu: có nhiều mức độ khác nhau, thường số lượng ít, lẫn với đờm thành dạng dây máu đỏ hoặc hơi đen, đôi khi chỉ khạc máu đơn thuần - Đau ngực: là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở bệnh nhân UTP giai đoạn rất sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất - Khó thở: là triệu chứng khá thường gặp ở bệnh nhân UTP và thường tăng dần Các nguyên nhân gây khó thở ở bệnh nhân UTP bao gồm: khối u gây tắc nghẽn khí quản, phế quản gốc, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài tim hoặc ở bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kèm theo 7 7 - Viêm phổi, áp xe phổi: có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối u chèn ép gây ứ đọng đờm làm tăng khả năng nhiễm trùng Các bệnh nhân bị áp xe phổi nên được soi phế quản ống mềm để xem có chít hẹp phế quản hay không 1.2.1.2 Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ, tại vùng - Khàn tiếng: khi khối u xâm lấn vào làm tổn thương dây thần kinh quặt ngược trái dẫn đến liệt dây thanh âm trái, đó thường là dấu hiệu báo trước UTP không thể cắt bỏ được - Nấc: do tổn thương dây thần kinh hoành và dây thần kinh phế vị - Khó nuốt hoặc nuốt đau: do khối u hoặc hạch to chèn ép thực quản - Liệt dây thần kinh hoành : do dây thần kinh hoành đi dọc 2 bên màng ngoài tim, dễ bị tổn thương do sự chèn ép của khối u nguyên phát lớn hoặc khối hạch chèn ép - Thở rít: do tổn thương lòng khí quản chủ yếu là do khối u xâm lấn vào khí quản hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên - Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: là một biến chứng tương đối thường gặp của UTP, chủ yếu là do các hạch cạnh khí quản ở bên phải to lên hoặc do khối u nguyên phát ở thùy trên lan rộng về trung tâm, biểu hiện gây sưng nề mặt, đỏ mặt, ho, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn - Hội chứng Pancoast – Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay - Hội chứng Claude – Bernard – Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa mặt da khô đỏ do u phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ - Tràn dịch màng phổi, màng tim: thường biểu hiện đau tức ngực nhiều hay ít tùy mức độ dịch, khó thở, lo âu, đặc biệt là khó thở tăng lên khi nằm - Viêm bạch huyết lan tỏa: viêm bạch huyết lan tỏa từ khối u ra nhu mô là một tiến triển đáng ngại Thường biểu hiện khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo mức độ lan rộng của sự xâm nhập 8 8 1.2.1.3 Các hội chứng cận u: gồm những biểu hiện toàn thân không do di căn xuất hiện ở các bệnh ác tính Tỷ lệ hội chứng cận u gặp ở 19,5% các bệnh nhân UTP - Hội chứng tăng canxi huyết: là hội chứng cận u thường gặp nhất Những triệu chứng sớm của tăng canxi huyết bao gồm: khát nước, đau đầu, sốt, cảm giác gai rét, đa niệu, co giật, buồn nôn và nôn Khi canxi máu tăng cao có thể xuất hiện co giật, lú lẫn, hôn mê và có thể tử vong - Hội chứng hạ natri máu ác tính: còn gọi là hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp (SIADH): là biến chứng hay gặp ở những bệnh nhân UT Triệu chứng lâm sàng của hạ natri máu thường không điển hình và được chẩn đoán nhờ các kết quả xét nghiệm - Hội chứng tăng tiết ACTH: tăng cân thường là triệu chứng sớm, sau thấy mặt tròn như mặt trăng, da mặt đỏ, bụng béo phệ Da toàn thân teo mỏng, dễ bị tím khi va chạm, huyết áp tăng cao, rối loạn sinh dục, mệt và yếu cơ - Các hội chứng cơ xương khớp cận u: bệnh xương khớp phì đại liên quan với UTP có đặc trưng là ngón hình chùy và dày màng xương ở các xương ống Viêm da cơ và viêm đa cơ là các tình trạng viêm có đặc điểm yếu cơ và đau, thay đổi da trong trường hợp viêm da cơ - Các hội chứng thần kinh: hội chứng Lambert-Eaton, bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính - Các biểu hiện về da: viêm cơ da, dày lớp gai, bàn tay dày sừng hóa - Hội chứng huyết học: các hội chứng huyết học liên quan đến UTP đều không đặc trưng và ít có biểu hiện lâm sàng như: tăng hồng cầu, thiếu máu, tăng tiểu cầu, tăng bạch cầu đa nhân 1.2.1.4 Các biểu hiện di căn xa - Di căn não: di căn thường gặp nhất của UTP là di căn não Các biểu hiện của di căn não đa dạng tùy thuộc vị trí tổn thương và mức độ phù não và chảy máu Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu, nôn/buồn nôn, kém tập trung, co giật, lú lẫn, liệt các dây thần kinh sọ… 9 9 - Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, mặc dù các xương trục (gồm xương sọ, cột sống) và các xương dài thường bị di căn nhất - Di căn gan: di căn gan khá thường gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây mệt mỏi, sút cân, khó chịu thượng vị, đau vùng hạ sườn phải, nôn và buồn nôn Biểu hiện suy chức năng gan chỉ có khi khối di căn lớn hoặc quá nhiều tổn thương di căn - Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: thường được phát hiện trên CT thực hiện trong khi đánh giá UTP, hầu hết các tổn thương không có triệu chứng - Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như: da, mô mềm, tụy, ruột, buồng trứng và tuyến giáp 1.2.1.5 Các biểu hiện toàn thân - Chán ăn, gầy sút cân là biểu hiện phổ biến - Thiếu máu, sốt Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [16] 1.2.2 Cận lâm sàng 1.2.2.1 Chẩn đoán hình ảnh - Chụp X quang phổi thường thẳng – nghiêng: là phương pháp chụp thường quy dễ áp dụng, chỉ định cho tất cả các trường hợp có dấu hiệu bệnh lý đường hô hấp dưới Chụp XQ phổi chuẩn cung cấp nhiều thông tin quan trọng như vị trí, kích thước, ranh giới, sự xâm lấn của tổn thương Tuy nhiên, khó xác định được khối u nằm ở thuỳ sau giữa hay những hạch cạnh rốn phổi di căn Phim X quang thường cho phép phát hiện khối u có kích thước > 2cm [17] - Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có thể xác định được vị trí, mật độ, cấu trúc, sự phát triển, xâm lấn, mức độ lan tràn của tế bào ung thư vào hạch trung thất, di căn xa và góp phần xếp loại giai đoạn bệnh Theo Spiro (1995) và nhiều tác 10 10 giả khác nhờ CLVT, những khối u dưới 1 cm, hạch rốn phổi, trung thất có thể được phát hiện với độ nhậy 80- 90%, độ đặc hiệu 63- 94% [18],[19] - Chụp cộng hưởng từ: cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging- MRI) được chỉ định khi có di căn xa, tổn thương ở đỉnh phổi hay ống sống, thành ngực hay mạch máu lớn có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn chụp CLVT ngực Một số nghiên cứu cho thấy MRI không tỏ ra vượt trội hơn CLVT trong việc đánh giá đường kính khối u trung tâm và thua kém chụp CLVT khi xác định những khối u ngoại vi Tuy nhiên, 3 vùng mà MRI tỏ ra vượt trội chụp CLVT đó là: + Đánh giá khối u vùng đỉnh phổi: xác định tình trạng xâm lấn thành ngực, xương sườn, các mạch máu lớn, đám rối cánh tay, ống tủy với độ nhạy 94% so với 63% trong chụp CLVT; + Đánh giá xâm lấn thành ngực: vượt trội chụp CLVT trong việc xác định mô mỡ ngoài màng phổi với những thâm nhiễm khó thấy + Đánh giá xâm lấn màng ngoài tim biểu hiện là hình ảnh tín hiệu thấp trên cổng điện tim không cản quang của MRI [17] + Ngoài ra, MRI chủ yếu được dùng trong việc chẩn đoán di căn não khi đã xác định được u nguyên phát - Chụp PET – CT: PET rất có giá trị trong đánh giá di căn hạch [20],[21] Độ nhạy và độ đặc hiệu của PET trong chẩn đoán hạch rốn phổi và trung thất vào khoảng 83% (77 – 87%) và 92% (89 – 95%) so với các tỷ lệ tương ứng của CT là 59 % (50 – 67%) và 78 % (70 – 84%) Các nghiên cứu cho thấy PET phát hiện 10 – 20% các di căn xa không được phát hiện bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh qui ước PET bị hạn chế trong trường hợp BN có đái tháo đường và khi nghi ngờ có di căn não BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I Phần hành chính Số hồ sơ: 1 Họ và tên: ………………… Tuổi…… Giới: Nam: 1 Nữ: 2 2 Nghề nghiệp:………………………… 3 Địa chỉ:…………………………… Địa chỉ liên lạc: Điện thoại liên lạc: 4 Ngày vào viện: 5 Ngày ra viện: II Thông tin trước điều trị 1 Lâm sàng * Thông tin chung - Tiền sử hút thuốc: + Có 1 + Không 2 Số bao:…/ ngày Số năm hút thuốc…… - Lý do vào viện: + Ho kéo dài: 1 + Ho ra máu: 2 + Khó thở: 3 + Đau ngực 4 + Khàn tiếng 5 + Sờ thấy hạch - Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện: < 3 tháng: 1 3-6 tháng: 2> 6 tháng: 3 * Lâm sàng: - Triệu chứng toàn thân: + S da: + Chỉ số Kanofsky: 70: 1 80-90: 2 100: 3 + Các triệu chứng khác: - Sốt - Sút cân - Chán ăn - Triệu chứng hô hấp: + Ho khan:1 Ho đờm:2 Ho máu:3 + Khó thở: có 1 không 2 + Đau ngực: có 1 không 2 - Các triệu chứng chèn ép xâm lấn trung thất + Đau ngực có 1 không 2 + Nuốt nghẹn có 1 không 2 + Khàn tiếng có 1 không 2 + Phù áo khoác có 1 không 2 + HC Horner có 1 không 2 + Pierre Marie có 1 không 2 + Pancost Tobias có 1 không 2 - Các hội chứng cận u: - Triệu chứng di căn : Gan 1, não 2, xương 3, thận 4, phổi đối bên 5, màng phổi- màng tim 6 2 Cận lâm sàng - Vị trí khối u : Trung tâm I Ngoại biên II Phổi phải 1 Phổi trái 2 - Hạch: + Không 0 + Hạch rốn phổi cùng bên 1 + Hạch rốn phổi đối bên 2 + Hạch trung thất cùng bên 3 + Hạch trung thất đối bên 4 - Xâm lấn trung thất 1, Xâm lấn thành ngực 2, Xâm lấn cơ hoành 3 - Tràn dịch màng phổi ác tính : có 1 không 2 - Mô bệnh học: + UT biểu mô tuyến 1 + UT biểu mô vảy 2 + UT biểu mô tế bào lớn 3 -Nội soi phế quản + Không có tổn thương 0 + U sùi 1 + Thâm nhiễm 2 + Chít hẹp 3 CT trước điều trị CT sau 3 ck CT sau 6 ck Vị trí Kích thước Hạch Xâm lấn 3 Chẩn đoán giai đoạn theo TNM - Giai đoạn IIIB 1 - Giai đoạn IV 2 III Điều trị - Liều điều trị >85% 1