Chiến lược phối hợp thuốc điều trị tăng huyết áp BSCKII Nguyễn Thanh Hiền ThS BS Huỳnh Thị Ngọc Thúy Bệnh viện Nhân dân 115 I GIỚI THIỆU Tăng huyết áp (HA) vấn đề thường gặp lâm sàng Theo NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) có 53% người điều trị tăng HA có mức HA kiểm soát < 140/90mmHg, 37% người tham gia với bệnh thận mãn tính đạt mức HA < 130/80mmHg 25% người kèm bệnh tiểu đường đạt mức HA < 130/85mmHg(1).Nghiên cứu Framingham cho thấy có 48% người tham gia điều trị đạt mức HA < 140/90mmHg < 40% người tăng HA lớn tuổi (trên 75 tuổi) đạt HA mục tiêu(2).Sau gần năm theo dõi, nghiên cứu ALLHAT, khoảng 34% người tham gia cần thuốc hạ áp để kiểm soát HA kết thúc nghiên cứu, có 27% người tham gia cần từ thuốc hạ áp trở lên(3) Như vậy, việc kiểm sốt huyết áp thơng qua chế độ khơng thuốc đơn trị liệu chưa đạt trị số huyết áp mục tiêu nhiều trường hợp Vì vậy, áp dụng chiến lược phối hợp thuốc trở nên ngày thông dụng nhằm đạt trị số huyết áp mong muốn đồng thời bảo vệ mạch máu não, thận tim II LÝ DO CẦN ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP Theo guideline hướng dẫn thực hành Mỹ Châu Âu, HA vượt mức HA tối ưu dù nhỏ làm gia tăng biến cố tim mạch(4,5) Đã có nhiều nghiên cứu đánh giá tác hại tăng HA hệ thống tim mạch, thận, não, tỷ lệ tử vong chung HA tăng làm gia tăng tỷ lệ đột quỵ bệnh tim thiếu máu nguy tim mạch tăng gấp đôi với độ tăng huyết áp 20/10mmHg HA tâm thu tâm trương(6).Nhiều nghiên cứu thực nhằm đánh giá lợi ích việc điều trị tăng HA Giảm HA 2mmHg giúp làm giảm 7-10% biến cố tim mạch việc điều trị tăng HA giúp giảm tỷ lệ tử vong bệnh tật(5) Chính tăng HA nên điều trị trước phát triển tổn thương tim mạch có ý nghĩa cần đạt HA < 140/90 mmHg (HA 38 mm; Cornell > 2440 mm*ms) hoặc: Ÿ Phì đại thất trái siêu âm tim (LVMI M ≥ 125 g/m2, W ≥ 110 g/m2) Ÿ Dầy thành động mạch cảnh (IMT > 0.9 mm) mảng xơ vữa Ÿ Vận tốc sóng mạch cảnh - đùi > 12 m/s Ÿ Chỉ số HA mắc cá chân/cánh tay (ABI) < 0.9 Ÿ Tăng nhẹ creatinin huyết tương: Nam: 115 - 133 μmol/L (1.3 - 1.5 mg/dL) Nữ : 107 - 124 μmol/L (1.2 - 1.4 mg/dL) Ÿ Độ lọc cầu thận ước tính thấp (< 60 mL/phút/1.73 m2) Ÿ Hoặc độ thải creatinin (< 60 mL/phút) Ÿ Vi đạm niệu 30 - 300 mg/24h tỷ lệ albumin-creatinin: ≥ 22 (nam), ≥ 31 (nữ) mg/g creatinin Mục tiêu điều trị tăng HA đạt việc giảm tối đa nguy toàn bệnh tim mạch, giảm tỷ lệ bệnh tật tử vong tim mạch, bệnh thận Điều đòi hỏi phải điều trị tất nguy can thiệp được, bao gồm hút thuốc lá, rối loạn mỡ máu, béo bụng đái tháo đường, kiểm soát bệnh lý kết hợp, điều trị tình trạng tăng HA.Và đó, thuốc hạ HA ngồi tác dụng hạ HA, cần có tác dụng bảo vệ quan đích ngăn chặn biến chứng tim mạch III LÝ DO ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP ĐA CƠ CHẾ Đơn trị liệu điều trị chuẩn ban đầu để kiểm soát HA hầu hết bệnh nhân bị tăng HA, nhiên, đơn trị liệu lại khơng kiểm sốt HA 40 - 60% bệnh nhân có 60 % bệnh nhân cần thuốc để kiểm soát HA(7).Nhiều nghiên cứu cho thấy việc phối hợp thuốc cần thiết để kiểm soát HA hầu hết bệnh nhân Phối hợp thuốc từ nhóm thuốc thiazides, ức chế men chuyển, chẹn beta chẹn kênh calcium giúp làm giảm HA nhiều xấp xỉ lần so với tăng gấp đôi liều thuốc(8).Theo ESH-ESC 2009, hầu hết BN cần thuốc để đạt mục tiêu, điều trị bắt đầu đơn trị liệu hay phối hợp thuốc liều thấp Liều thuốc hay số lượng thuốc tăng lên cần Phối hợp thuốc liều thấp từ đầu tăng huyết áp độ 2-3, nguy tim mạch toàn cao hay cao(5).Lợi điểm điều trị đa chế giúp gia tăng hiệu hạ áp, giảm tác dụng phụ, cải thiện độ dung nạp BN, giảm biến cố tim mạch, đề nghị hướng dẫn nay(9) IV NGUYÊN TẮC PHỐI HỢP, CÁC HƯỚNG DẪN VÀ XU HƯỚNG PHỐI HỢP THUỐC HIỆN NAY NGUYÊN TẮC: Nguyên tắc chung: - Đánh giá nguy tổng quát trước điều trị để xác định xem bệnh nhân thuộc nhóm nguy thấp, vừa, cao hay cao - Không hạ HA nhanh - Tuân thủ nguyên tắc bước theo cá thể - Điều trị phải lâu dài, đạt mục đích điều trị tìm liều trì thích hợp Có thể có thời gian khơng dùng thuốc biện pháp không thuốc phải trì - Kết hợp giáo dục bệnh nhân tuân thủ chế độ điều trị - Chú ý điều kiện kinh tế bệnh nhân Nguyên tắc phối hợp thuốc: Các thử nghệm lâm sàng chứng minh phối hợp nhiều thuốc cần thiết để đạt HA mục tiêu, đặc biệt bệnh nhân nguy cao Phối hợp thuốc dựa chế tác dụng sinh lý bệnh Nhìn chung thuốc tác dụng qua chế: 1) Giảm thể tích, lợi tiểu Thiazides, lợi tiểu quai, kháng Aldosteron 2) Giảm tần số tim, chẹn beta chẹn kênh calcium (Verapamin, Diltiazem) 3) Giảm kháng lực mạch, thuốc dãn mạch ức chế hệ renin (ức chế men chuyển, ức chế thụ thể), dãn trơn (chẹn kênh calcium Dihydropyridine chẹn thụ thể a) dãn mạch trực tiếp (hydralazine, minoxidil) Để ức chế triệt để trục sinh lý gây THA, thuốc thứ hay thứ phải vượt qua thay đổi bù trừ THA gây thuốc dùng lợi tiểu kích thích tiết renin thuốc thứ hay thứ phải thuốc ức chế hệ renin Nếu thuốc ban đầu lựa chọn ức chế hệ renin mà không đạt HA mục tiêu thuốc thứ phải thuốc tăng tiết renin hay khơng ức chế hệ renin Như vậy, phối hợp thuốc cần lưu ý: - Cơ chế khác thuốc phối hợp có tác dụng cộng hưởng, khơng ảnh hưởng lên tác dụng - Việc phối hợp không ảnh hưởng xấu lên yếu tố nguy khác, quan đích mà có tác dụng cốt lõi - Phối hợp tăng dần thuốc PHỐI HỢP THUỐC Các nghiên cứu trước cho thấy điều trị lợi tiểu tác động kéo dài, đặc biệt kết hợp với chẹn beta, làm giảm dung nạp đường làm tăng nguy tiểu đường mắc Trong báo gần đây, Opie cộng trình bày phân tích gộp nghiên cứu gần 60.000 bệnh nhân cho thấy so với điều trị cổ điển (lợi tiểu chẹn beta) điều trị ức chế men chuyển làm giảm tỷ lệ tiểu đường mắc 20%, 16% điều trị chẹn kênh calcium(10).Một số nghiên cứu gần ghi nhận sử dụng kết hợp ACEIs với ARB chẹn kênh calcium DHP non-DHP cho thấy hiệu hạ áp có ý nghĩa so với đơn trị liệu Tuy nhiên, theo nghiên cứu ONTARGET việc sử dụng thuốc hạ áp nhóm (ACEIs ARB) hồn tồn khơng có lợi Như vậy, bệnh nhân điều trị ARB mà khơng kiểm sốt HA thêm vào lợi tiểu chẹn kênh calcium hiệu thêm vào ACEIs.Để bảo đảm kiểm soát tốt HA, phải phối hợp thuốc hạ áp hợp lý có định Thông thường phối hợp thuốc thuốc hạ áp hàng với chế khác Phối hợp phải suy tính kỹ BN theo trị số HA, bệnh yếu tố nguy kèm Guidelines Hiệp hội Tim mạch Châu Âu thể thay đổi phối hợp thuốc điều trị THA Năm 2003, phối hợp lợi tiểu chẹn beta hay chẹn beta chẹn a xem phối hợp thuốc sử dụng từ đầu Nhưng quan niệm thay đổi, việc kết hợp lợi tiểu với chẹn beta làm giảm dung nạp đường làm tăng nguy tiểu đường mắc Chẹn α xếp vào nhóm thuốc hạ áp hàng 2, sử dụng phải điều trị phối hợp nhiều thuốc (≥ thuốc), điều trị cho bệnh nhân phình/bóc tách động mạch chủ, sau đột quỵ, THA khó kiểm sốt kèm đái tháo đường Xu hướng chống định bắt buộc, phối hợp thuốc ức chế hệ RAA với chẹn kênh calcium lợi tiểu nên lựa chọn hàng đầu, đặc biệt bệnh nhân có nguy phát triển đái tháo đường (hình 1) Dựa nghiên cứu LIFE, ACCOPLISH, CAFÉ, ONTARGET, ASCOT-BPLA (5,11,12) phối hợp thuốc : Thuốc phối hợp nên ACEI/ARB + chẹn kênh calcium cho BN nguy cao có định phối hợp thuốc từ đầu (IA) Với BN dùng phối hợp ACEI/ARB + lợi tiểu không hiệu quả, nên dừng lợi tiểu thay chẹn kênh calcium (IIB) Các phối hợp khác thường dùng: - Lợi tiểu + ARB/ACEI/chẹn kênh calcium - Chẹn beta với chẹn kênh calcium - Phối hợp lợi tiểu + chẹn beta nên tránh bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa nguy tiểu đường cao, trừ có lý đặc biệt - Các thuốc chẹn beta, chẹn α dùng phối hợp nhiều thuốc tùy theo lâm sàng Việc phối hợp thuốc dạng viên rời phối hợp thuốc viên Cách phối hợp viên với liều định sẵn sử dụng phổ biến, thường phối hợp ACEi/ARB với lợi tiểu thiazide, ACEi/ARB với chẹn kênh calcium, lợi tiểu quai với lợi tiểu giữ kali Viên phối hợp cố định ACEi/ARB với Amlodipine ngày sử dụng rộng rãi (ví dụ, Telmisartan-Amlodipne, Valsartan-Amlodipine, PerindoprilAmlodipine) Mặc dù liều cố định viên kết hợp làm hạn chế tính uyển chuyển việc tăng giảm liều điều trị làm giảm số viên thuốc mà bệnh nhân phải dùng, giúp tăng tuân thủ điều trị Viên kết hợp thường bào chế với liều thấp thuốc nên tác dụng phụ giá thành thường thấp so với viên rời CHIẾN LƯỢC PHỐI HỢP THUỐC(13,14) Bệnh nhân THA có kèm tiểu đường bệnh thận mạn, THA lâu năm cần >= thuốc Ngoài nghiên cứu phối hợp thuốc, có số liệu đánh giá phối hợp ≥ thuốc điều trị THA Do đề nghị chủ yếu dựa kinh nghiệm cần dựa trị số HA, bệnh yếu tố kèm Khi bệnh nhân dùng thuốc khơng hiệu quả, có cách giải là: tăng dần liều hai thuốc dùng, thay hai thuốc dùng thuốc khác, thêm thuốc thứ Nếu không hiệu quả, tăng dần 2-3 thuốc dùng (hình 2) Thường chế độ thuốc gồm phối hợp thuốc hàng đầu hay chủ yếu (ACEi, ARB, lợi tiểu thiazide, chẹn kênh calcium, chẹn β) Trong thường thuốc thứ lợi tiểu chưa sử dụng khơng có chống định Sẽ sử dụng chẹn β có định bắt buộc (hình 3) 4 CHIẾN LƯỢC PHỐI HỢP THUỐC(13,16) Nếu thuốc khơng hiệu tầm sốt kỹ ngun nhân, thuốc thứ là: Thêm lợi tiểu kháng aldosterone (spironolactone hay eplerenone) Thêm thuốc thứ nhóm thuốc đầu tiên: + Đang dùng lợi tiểu + ACEIs/ARB chẹn beta: bổ sung chẹn kênh calcium + Đang dùng lợi tiểu + chẹn kênh calcium, ACEIs/ARB: thêm chẹn beta + Trong trường hợp thêm thuốc hàng đầu: thêm thuốc hàng Những vấn đề cần lưu ý dùng chiến lược thuốc: + Đánh giá bệnh nhân trước dùng thuốc: Ÿ Tiền sử bệnh Ÿ Đánh giá tuân thủ điều trị + Khám: Ÿ Những bệnh nhân THA kháng trị cần phải soi đáy mắt để xác định mức độ tổn thương đáy mắt Ÿ Khám kỹ vùng bụng, đùi để phát hẹp động mạch thận, bắt mạch đo HA tứ chi để phát hẹp eo động mạch chủ có giảm mạch đùi HA tay cao chân Ÿ Gợi ý Cushing bệnh nhân có bụng lớn nhiều vết rạn, mặt tròn căng (moon face), đọng mỡ quanh xương vai + Theo dõi HA 24 (holter HA) đối với: Ÿ Bệnh nhân đo HA bệnh viện cao nhà Ÿ Bệnh nhân hay có biểu dấu hiệu điều trị mức chóng mặt, tụt HA tư Ÿ Những người cao HA thường xun đo bệnh viện khơng có dấu hiệu tổn thương quan đích (dầy thất trái, đáy mắt, bệnh thận mạn) + Đánh giá sinh hóa: Ÿ XN chuyển hóa: Natri, Kali, Chloride, Bicarbonat, Glucose, BUN, Creatinin Ÿ Phân tích nước tiểu Ÿ Thử đồng thời vào buổi sáng Aldosteron, Renin huyết tương hay hoạt tính Renin huyết tương Ngay điều trị thuốc hạ áp (ngoại trừ lợi tiểu giữ Kali, đặc biệt kháng Aldosterone), việc đo trị số Aldosterone/Renin xét nghiệm tầm sốt có hiệu để phát cường Aldosterone tiên phát Tỷ số có giá trị dự đốn âm tính cao có độ chun biệt thấp Nên sử dụng hoạt tính Renin huyết tương tối thiểu 0,5 ng/ml/h nồng độ Aldosterone huyết tương ³15ng/ml tính tốn để tăng độ đặc hiệu tỷ số Nếu tỷ số cao, cần nghi ngờ cường Aldosterone tiên phát cần đánh giá thêm để khẳng định chẩn đốn Ÿ Phân tích xét nghiệm nước tiểu 24 cho bệnh nhân với chế độ ăn bình thường để giúp xác định lượng nhập Natri Kali hàng ngày, tính độ thải creatinin độ tiết Aldosterone Ÿ Nếu nghi ngờ u tủy thượng thận (Pheochomocytoma), cần đo Metanephrine máu nước tiểu + Trắc nghiệm hình ảnh khơng xâm nhập: Ÿ Rất khác tùy thuộc bệnh nhân trang bị kinh nghiệm thầy thuốc Thông thường, trước hết cần làm xét nghiệm hình ảnh loại trừ hẹp động mạch thận, đặc biệt người trẻ, phụ nữ, có dấu hiệu loạn sản xơ (Fibromuscular dysplama) người lớn có nguy cao xơ vữa động mạch Trong trường hợp này, siêu âm mạch máu thận lựa chọn Ÿ Nếu bệnh nhân bị bệnh thận mạn, nên chọn trắc nghiệm hình ảnh khơng dùng iode lựa chọn phương pháp chụp động mạch CT (CT angiography) Ÿ Không chụp động mạch thận khơng có nghi ngờ trắc nghiệm hình ảnh khơng xâm nhập Ÿ Tương tự, không nên chụp CT bụng thường quy xét nghiệm sinh hóa khơng gợi ý ngun nhân u tuyến thượng thận CHIẾN LƯỢC PHỐI HỢP THUỐC(13,16) Nếu thuốc không hiệu quả, dùng phác đồ thuốc: - Sử dụng phối hợp kép chẹn Ÿ/β (carvedilol, labetalol) Đặc biệt tốt cho bệnh nhân phình/bóc tách động mạch chủ, sau đột quỵ, Hoặc phối hợp với chẹn α đơn thuần, thường dùng cho bệnh nhân THA khó kiểm sốt kèm đái tháo đường - Sử dụng chẹn kênh calcium kép (diltiazem/verapamine + Dihyropyridine) nhịp tim > 60 lần/phút có chức tim tốt Thường dùng cho bệnh nhân kèm bệnh phổi, bệnh mạch máu ngoại vi - Phối hợp ACEIs+ARB dùng kèm protein/niệu quan trọng Hiệu chiến lược công bố vào năm 2013 sau nghiên cứu VA -NEPRON-D - Bổ sung thuốc thần kinh trung ương (clonidine, methyldopa) - Dãn mạch trực tiếp hydralazine (bổ sung chẹn beta lợi tiểu quai để tránh phản xạ nhịp nhanh phù) Thường dùng kèm suy thận, thai kỳ - Các thuốc khác ức chế thụ thể imidazone sử dụng Lưu ý: + Phối hợp Nifedipine XL có hiệu cao việc giảm HA + Xem xét thay đổi uống thuốc Nếu dạng non-dipper, uống thuốc vào buổi tối trước ngủ sau ăn tối + Bệnh nhân THA kháng trị nhóm BN chưa hiểu biết đầy đủ Những bệnh nhân hay có nguyên nhân thứ phát hay bệnh lý khác kèm đái tháo đường, bệnh thận mạn, ngưng thở lúc ngủ việc lựa chọn thuốc dựa vào cá thể để cho có hiệu cao nhất, tác dụng phụ ngăn ngừa biến chứng THA bệnh kết hợp gây + Nếu kiểm soát HA giảm dần đến ngưng thuốc (chế độ step-down) khoảng tháng năm/lần để xác định chế độ điều trị tối thiểu mà trì HA bình thường KẾT LUẬN Tăng HA vấn đề mà hầu hết bác sĩ lâm sàng gặp Việc áp dụng chế độ điều trị khơng thuốc phối hợp thuốc tình trạng THA kháng trị ngày gia tăng điều cần thiết Để đảm bảo phối hợp thuốc đạt trị số HA mục tiêu đồng thời bảo vệ mạch máu não, thận tim cần phải: + Tuân thủ nguyên tắc phối hợp thuốc + Lựa chọn thuốc tùy theo cá thể phải theo dõi sát bệnh nhân + Phối hợp thuốc liều thấp từ đầu tăng huyết áp độ 2-3, nguy tim mạch toàn cao hay cao Xu hướng phối hợp là: + Tôn trọng định bắt buộc Với bệnh nhân nguy cao hay cao nên chọn phối hợp ức chế hệ RAA với ức chế calcium hay lợi tiểu chẹn BB khơng có định bắt buộc + Bệnh nhân nguy thấp, phối hợp theo sơ đồ dẫn hành Khi bệnh nhân cần >= thuốc, cần tuân thủ bước đánh giá nguyên tắc phối hợp để đạt hiệu tối đa hạn chế tác dụng phụ Sử dụng viên thuốc phối hợp liều cố định ( đặc biệt viên phối hợp ức chế hệ RAA amlodipine ) xu hướng TÀI LIỆU THAM KHẢO Hajjar I, Kotchen TA Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000 JAMA 2003; 290:199-206 Lloyd-Jones DM et al Differential control of systolic and diastolic blood pressure: factors associated with lack of blood pressure control in the community Hypertension 2000;36:594599 Cushman WC et al, for the ALLHAT Collaborative Research Group Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings: the Antihypertensive and Lipid-Lowering and Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) J Clin Hypertens 2002;4:393-404 Chobanian AV et al Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detective, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003;42:1206-52 Mancia G et al 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) J Hypertens 2007;25:1105-87 Lewington S et al Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies Lancet 2002;360:1903-1913 Materson et al Department of Veterans Affairs single-drug therapy of hypertension study Revised figures and new data Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents Am J Hypertens 1995;8:189-192 David S Wald et al.Combination Therapy versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure: Meta-analysis on 11,000 Participants from 42 Trials The American Journal of Medicine2009;122:290-300 ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly, JACC 2011;57 10 Opie LH: Old antihypertensives and new diabetes J Hypertens 2004;22: 1453-1458 11 Up To Date 18.3; 2010 Choice of therapy in essential hypertension: Recommendations 12 Kaplan NM: Systemic hypertension: therapy In Braunwald's Heart disease 9th 2011: 955971 13 Calhoun.DA et al Resistant Hypertension: Diagnosis, Evaluation, and Treatment A Scientific Statement From the American Heart Associational Education Commitee of the Council for High Blood Pressure Research Hypertension June 2008;51:000-000 14 2011 Canada Hypertension Education Program Recommendation 15 Bakrid G, Bhatt D Intention to treat resistant hypertension: Looking for a simple solution.Medscape Cardiology 2012 16 Nguyễn Thanh Hiền: Chiến lược chẩn đoán xử trí tăng huyết áp kháng trị Chuyên đề tim mạch học 01/2010: 15-23 ... đôi liều thuốc( 8).Theo ESH-ESC 2009, hầu hết BN cần thuốc để đạt mục tiêu, điều trị bắt đầu đơn trị liệu hay phối hợp thuốc liều thấp Liều thuốc hay số lượng thuốc tăng lên cần Phối hợp thuốc liều... Các thuốc chẹn beta, chẹn α dùng phối hợp nhiều thuốc tùy theo lâm sàng Việc phối hợp thuốc dạng viên rời phối hợp thuốc viên Cách phối hợp viên với liều định sẵn sử dụng phổ biến, thường phối hợp. .. hết bác sĩ lâm sàng gặp Việc áp dụng chế độ điều trị không thuốc phối hợp thuốc tình trạng THA kháng trị ngày gia tăng điều cần thiết Để đảm bảo phối hợp thuốc đạt trị số HA mục tiêu đồng thời