BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRÍ VÂN ANH XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH MƠ HÌNH IN SILICO MƠ PHỎNG Q TRÌNH HỊA TAN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT ÍT TAN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRÍ VÂN ANH MÃ SINH VIÊN: 1401044 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH MƠ HÌNH IN SILICO MƠ PHỎNG Q TRÌNH HỊA TAN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT ÍT TAN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Trần Linh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, em xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Trần Linh người thầy tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ em trình học tập, nghiên cứu hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế ln nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện để em hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Nhà trường, phòng Đào tạo các phòng ban liên quan Nhà trường có nhiều giúp đỡ thiết thực sở vật chất, trang thiết bị hóa chất thí nghiệm quá trình em thực đề tài Cuối em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè, người ln ở bên, giúp đỡ động viên em suốt năm học tập thực khóa luận Hà Nội, tháng năm 2019 Sinh viên Trí Vân Anh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN Vai trò độ hòa tan mơ hình hóa q trình hòa tan dược chất từ dạng bào chế Các yếu tố ảnh hưởng đến q trình hòa tan in vitro dược chất 1.2.1 Đặc tính lý hóa dược chất 1.2.1.1 Kích thước tiểu phân 1.2.1.2 Độ tan 1.2.1.3 Dạng đa hình 1.2.1.3 Hệ số khuếch tán 1.2.2 Các yếu tố môi trường 1.2.2.1 Nhiệt độ 1.2.2.2 Khuấy trộn q trình hòa tan 1.2.2.3 pH môi trường Một số mơ hình giải phóng dược chất từ dạng bào chế : Mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (non-linear mixed effects model) 1.4.1 Giới thiệu mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (non-linear mixed effects model, NLMEM) 1.4.2 Một mơ hình NLMEM mơ q trình hòa tan in vitro Mạng neuron nhân tạo 10 1.5.1 Cấu tạo 10 1.5.2 Đặc trưng mạng neuron nhân tạo 10 1.5.3 Một số nghiên cứu sử dụng mạng neuron nhân tạo mơ q trình hòa tan in vitro 13 Phương pháp đánh giá độ phù hợp mơ hình 14 Một số nghiên cứu nước mơ hình mơ độ hòa tan 17 Một số thông tin dược chất sử dụng nghiên cứu 18 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 Nguyên liệu thiết bị thí nghiệm 19 2.1.1 Nguyên liệu 19 2.1.2 Thiết bị 19 Phương pháp nghiên cứu 20 2.2.1 Chuẩn bị mẫu thử hòa tan 20 2.2.1.1 Bột dược chất đơn 20 2.2.1.2 Tạo mẫu bột gồm dược chất tá dược 20 2.2.2 Xác định thơng số hóa lý dược chất thử hòa tan 20 2.2.2.1 Xác định độ tan dược chất môi trường pH khác 37C 20 2.2.2.2 Xác định phân bố kích thước tiểu phân 21 2.2.2.3 Xác định hệ số khuếch tán 21 2.2.2.4 Xác định nhiệt độ nóng chảy dược chất 22 2.2.3 Thu thập liệu thử hòa tan thực tế 22 2.2.3.1 Thử hòa tan bột dược chất đơn Error! Bookmark not defined 2.2.3.2 Thử hòa tan mẫu bột chứa dược chất tá dượcError! defined Bookmark not 2.2.4 Xây dựng mơ hình mơ q trình hòa tan in vitro dược chất 23 2.2.4.1 Dựa mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính NLMEM 23 2.2.4.2 Dựa mạng neuron nhân tạo ANN 25 2.2.4.3 Lựa chọn thẩm định mơ hình tối ưu 26 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 27 Thẩm định độ tuyến tính phương pháp định lượng dược chất 27 3.1.1 Mẫu chứa dược chất đơn 27 3.1.2 Mẫu chứa dược chất tá dược 28 Xác định thơng số lý hóa dược chất 29 3.2.1 Xác định độ tan dược chất 37°C 29 3.2.2 Xác định phân bố kích thước tiểu phân 29 3.2.3 Xác định diện tích bề mặt riêng 33 3.2.4 Xác định hệ số khuếch tán dược chất 33 3.2.5 Xác định nhiệt độ nóng chảy dược chất 34 Kết thử hòa tan thực nghiệm 35 3.3.1 Mẫu chứa dược chất đơn 35 3.3.2 Mẫu bột chứa dược chất tá dược 37 Kết xây dựng mơ hình mơ q trình hòa tan in vitro 42 3.4.1 Kết xây dựng mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính 42 3.4.2 Kết xây dựng mơ hình dựa mạng ANN 45 3.4.3 Lựa chọn mơ hình tối ưu mơ q trình hòa tan in vitro 47 3.4.4 Thẩm định mơ hình tối ưu 48 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt ANN Nội dung Mạng neuron nhân tạo (Artificial Neural Network) Avi Avicel Cs Độ tan CV Hệ số biến thiên (Coefficient of Variation) D Hệ số khuếch tán (Diffusion Coefficient) d10 Tham số kích thước tiểu phân giá trị phân vị 10% thể tích phân bố d50 Tham số kích thước tiểu phân giá trị phân vị 50% thể tích phân bố d90 Tham số kích thước tiểu phân giá trị phân vị 90% thể tích phân bố DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV DSC Quét nhiệt lượng vi sai (Differential Scanning Calorimetry) DV Độ hòa tan thực tế (biến phụ thuộc) (Dependent Value) FObs Phần trăm hoà tan thực tế GRNN Mạng neuron hồi quy tổng quát (Generalized Regression Neural Netwok) IPRED IVAR Độ hòa tan dự đốn theo thông số đặc trưng cho mẫu Biến độc lập (biến thời gian) (Independent Variate) IVIVC Tương quan in vivo – in vitro (In vivo – In vitro Correlation) Lac Lactose LL Logarit xác suất (Log Likelihood) Log P Logarit hệ số phân bố (Log Partition-Coefficient) MDT Thời gian hòa tan trung bình (Mean Dissolution Time) MLP Mạng perceptron đa lớp (Multilayer Perceptron) mp Điểm nóng chảy (Melting Point) NLMEM Mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (Non - linear Mixed Effects Model) PRED Độ hòa tan dự đốn theo thơng số đặc trưng cho quần thể Q Hàm lượng dược chất có mẫu thử SD Độ lệch chuẩn (Standard Deviation) SE Sai số chuẩn (Standard Error) SLP Mạng perceptron đơn lớp (Singlelayer Perceptron) Sw Diện tích bề mặt riêng WRES Phần dư có trọng số (Weighted Residual) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số mơ hình động học giải phóng dược chất từ dạng bào chế Bảng 1.2 Một số nghiên cứu sử dụng ANN mơ q trình hòa tan in vitro .13 Bảng 1.3 Một số nghiên cứu nước mơ hình mơ độ hòa tan 17 Bảng 1.4 Đặc điểm dược chất sử dụng nghiên cứu .18 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 19 Bảng 2.2 Điều kiện thử hòa tan mẫu bột dược chất đơnError! Bookmark not defined Bảng 2.3 Điều kiện thử hòa tan mẫu dược chất tá dược 23 Bảng 3.1 Đường chuẩn định lượng cefaclor λ = 265 nm (n = 3) 27 Bảng 3.2 Đường chuẩn định lượng cefaclor monohydrat λ = 265 nm (n=3) .27 Bảng 3.3 Đường chuẩn định lượng methylprednisolon λ = 247 nm (n=3) 28 Bảng 3.4 Độ tan dược chất môi trường 37°C (n = 3, TB ± SD) 29 Bảng 3.5 Tham số kích thước tiểu phân phân đoạn dược chất 32 Bảng 3.6 Diện tích bề mặt riêng phân đoạn dược chất (n=3, TB±SD) 33 Bảng 3.7 Hệ số khuếch tán dược chất .34 Bảng 3.8 Nhiệt độ nóng chảy dược chất 34 Bảng 3.9 Ảnh hưởng yếu tố dự đốn đến mơ hình cấu trúc 42 Bảng 3.10 Các tham số mơ hình NLMEM tối ưu 43 Bảng 3.11 Giá trị -2LL cho biến đầu .46 Bảng 3.12 Kết thẩm định mơ hình NLMEM tối ưu 48 Phụ lục IV.3 Độ hòa tan methylprednisolon A hỗ hợp methylprednisolon A - tá dược Methyl prednisolon A time [S] [M] pH 5,2 pH 5,8 pH 6,8 pH 5,2 pH 5,8 pH 6,8 0 0 0 13,7 14,2 15,5 11,6 13,5 17,2 10 21,6 23,5 28,2 19 22,3 24,9 15 27,2 29,1 34,5 24,9 27,1 30 20 31,8 33,6 38,4 29,6 30,7 33,9 25 35,7 37,4 43,3 33 33,9 37,3 30 39,1 40,7 46,6 35,5 36,6 40,1 35 42,3 43,7 49,3 38,1 39,1 42,6 40 45,1 46,3 52,0 40 41,1 44,9 45 47,8 48,9 54,3 41,9 43,2 46,9 50 50,2 51,2 56,3 43,3 45 48,9 55 52,4 53,4 58,2 45 46,6 50,5 60 54,5 55,3 59,9 46,8 48,2 51,9 70 58 58,7 61,6 49,1 51,2 54,7 80 61 61,5 65,5 51,3 53,4 57 90 63,6 63,9 67,8 53,5 55,6 59,3 100 66 66 69,8 55,8 57,5 61 110 68,1 68,1 71,6 57,8 59,2 62,7 120 70,1 69,8 73,2 60 60,7 64,2 Methylprednisolon A [S]: Lactose Time pH 5,2 pH 5,8 pH 6,8 0 0 0 0 11,7 11,7 11,7 17,7 17,5 17,9 19,6 19,6 19,8 10 19,6 19,6 19,6 28 28 28,2 28,1 28 28,3 15 27 27 27 34,2 34,1 34,4 33,7 33,5 34 20 31,4 31,4 31,4 39,2 39 39,2 38,7 37,9 38,4 25 35,3 35,3 35,3 43,2 42,5 43,3 41,9 42 42 30 37,8 37,8 37,8 46,3 45,7 46,6 44,6 44,8 45,2 35 40,4 40,4 40,4 49,5 49 49,6 47,5 47,3 47,9 40 42,7 42,7 42,7 51,9 51,2 52,3 49,7 49,7 50,3 45 44,7 44,7 44,7 54 53,5 54,5 52,1 52,3 52,6 50 46,4 46,4 46,4 56 56,2 56,7 54 54 54,6 55 48 48 48 58 58 58,7 56 55,9 56,3 60 49,5 49,5 49,5 60 60 60,5 57,7 57,3 57,8 70 52,1 52,1 52,1 62,5 63 63,4 60 59,9 60,7 80 53,9 53,9 53,9 64,4 65,2 65,7 62,2 62,3 62,8 90 55,7 55,7 55,7 66,9 67,4 67,7 64,3 64,2 64,8 100 57,3 57,3 57,3 68,9 69,4 69,7 66,5 66,4 66,5 110 58,7 58,7 58,7 70,8 70,9 71,2 68,3 68,1 68 120 59,8 59,8 59,8 71,9 72 72,8 70 69,8 69,3 Methylprednisolon A [M]: Lactose Time pH 5,2 pH 5,8 pH 6,8 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 0 0 0 0 0,0 12,5 13 15,6 13 17,8 15,5 16,3 17,2 16,8 10 20,1 20,2 23,1 21,8 28,7 23,2 25,4 24,9 24,7 15 25,6 25,8 30,5 26,5 34,6 28,4 31,5 30 31,1 20 30,3 30,3 34,3 30 39,7 32,7 35,4 33,9 36,2 25 34 34,6 38,7 33,2 43,5 36,2 38,5 37,3 40,2 30 36,6 36,7 40,5 35,8 47,4 39,4 41,2 40,1 43,7 35 39 39,4 43,6 38,2 50,1 42,1 43 42,6 46,7 40 41,6 42,2 46,4 40 52,3 44,6 45,3 44,9 48 45 43,3 45 49 42,3 54 46,7 47,6 46,9 51,6 50 45 46,2 50,1 44 56,9 49 49,3 48,9 53,8 55 46,3 48 51,9 46,4 58,9 50,6 51 50,5 55,9 60 47,5 50 53,5 48 60,7 52,2 52,5 51,9 57,6 70 49,7 52,6 56 51,1 63,5 55 55,6 54,7 60,3 80 52,1 54,5 59,4 53,3 66 57,6 58,1 57 62,6 90 54,5 56,3 62,4 55 68 60 59,8 59,3 64,5 100 56,7 58,6 63,7 56,4 70,5 61,8 62 61 66,5 110 58,8 59,9 65,6 57,5 72 63,5 63,6 62,7 67,7 120 61,4 61,4 67,2 58,6 73,6 65,1 65,3 64,2 69,3 Methylprednisolon A [S]: Avicel Time pH 5,2 pH 5,8 pH 6,8 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 0 0 0 0 0 12,5 14,9 13,2 13,8 44,3 14,2 14,9 44,7 19,8 10 20,4 22,7 20,7 23 53,2 23,5 27,2 53,8 28,3 15 26,3 29,1 25,7 29,3 60,9 29,1 33,4 61,4 34 20 30,6 33 30,9 33 65,8 33,6 38,0 66,6 38,4 25 34,3 36,9 34,3 36,8 71,2 37,4 42,3 72,5 42 30 37,9 40 38,1 40,3 73,3 40,7 46,4 73,9 45,2 35 41,2 43,5 41,8 42,8 74,8 43,7 49,5 75,6 47,9 40 43,9 46,6 44,4 45,7 77,5 46,3 51,5 78,1 50,3 45 46,5 48,8 46,5 47,6 78,8 48,9 53,4 79,4 52,6 50 48,6 52,1 49,2 49,9 80 51,2 55,2 81,6 54,6 55 50,8 54 51 52,3 82,2 53,4 57,3 82,9 56,3 60 53,2 55,7 53,6 54,2 83,1 55,3 59,0 83,6 57,8 70 57 59,6 57,5 57,9 85,4 58,7 62,2 85,9 60,7 80 59,9 62,5 60,9 60,5 86,6 61,5 64,4 86,8 62,8 90 62,3 64,6 62,1 64 87,4 63,9 66,7 87,7 64,8 100 64,9 67,8 65,8 65,8 88,9 66 68,3 91 66,5 110 67,4 69,7 67,3 67,8 90,6 68,1 70,1 91,7 68 120 69,8 72,5 68,5 69,8 91,4 69,8 72,2 91,9 69,3 Methylprednisolon A [M]: Avicel Time pH 5,2 1:01 pH 5,8 1:02 1:03 0 pH 6,8 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 0 0,0 0 22 17,2 25 15,1 25,1 13,1 30,4 26,9 32,9 25,0 27,9 25,9 0 10,8 11,2 11,6 10 18,5 18,6 15 23,4 23,7 24,9 35,1 31,6 37,4 30,2 24 31,1 20 27,9 28,4 29,6 39,1 35,2 40,9 34,4 28,5 34,7 25 32 32,6 42,2 38,1 43,8 37,5 41,3 37,7 30 34,6 34,9 35,5 45,1 40,8 46,4 39,8 44,3 40,1 35 37,5 37,9 38,1 46 43 48,4 42,5 46,6 42,4 40 39 39,4 49,3 45,1 50,5 44,8 49 44,4 45 41 40,9 41,9 51,2 46,9 52,2 46,2 50,5 46,4 50 42,3 42,6 43,3 52,9 48,6 53,9 48,7 52,3 48,5 55 44 44,8 45 54,6 50,1 57,2 50,3 53,9 51 60 45,7 46 46,8 56 50,9 56,8 51,2 55,3 52,2 70 48,8 49,2 49,1 58,6 54,2 59,3 53,4 57,1 55,2 80 51,4 51,7 51,3 60,7 56,4 61,3 56,7 59,3 57,6 90 53,3 54,7 53,5 62,7 58,5 63,3 57,5 61,4 60,3 100 55,4 56,1 55,8 64,3 60,3 65 59,5 62,9 63,8 110 57,6 58,2 57,8 65,9 62,1 66,7 61,7 45,2 65,5 120 59,5 59,6 67,4 63,4 68,1 65,0 65,9 67,4 19 33 40 60 Phụ lục IV.4 Độ hòa tan methylprednisolon B hỗ hợp methylprednisolon B - tá dược Methylprednisolon B Time Size S pH 5,2 pH 5,8 Size M pH 6,8 pH 5,2 pH 5,8 pH 6,8 0 0 0 38,8 46,7 58,8 33,9 38,4 46,7 10 49,6 54,4 77,1 43,6 50,4 54,4 15 57,3 63,2 83,7 50,4 57,5 63,2 20 62,9 67 87,6 54,2 62.2 67 25 68,2 72 90,5 56,6 64,4 72 30 71,7 74,9 92,9 61 67 74,9 35 75,5 75,9 94,3 65,4 69,7 75,9 40 78,3 78,1 94,8 67,4 72,2 78,1 45 80,5 79,8 95,3 69 73,9 79,8 50 82 80,4 95,9 70,8 76,3 80,4 55 83,5 83,8 96,2 72,7 78 83,8 60 85,2 83,6 96,6 74,8 80,8 83,6 70 86,9 86 96,8 75,3 82,9 86 80 87,7 87,6 97,2 79,9 85,6 87,6 90 88,3 89,6 97,2 81,6 87,2 89,6 100 88,3 90,7 97,5 82,5 87,7 90,7 110 88,7 92,9 97,7 84,1 87,8 92,2 120 88,7 93,2 98 84,5 87.9 92,9 Methylprednisolon B [S]: Lactose Time pH 5,2 pH 5,8 pH 6,8 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 0 0 0 0 62,3 67,2 53,4 46,9 40,3 46,9 59,3 58,9 58,9 10 68,5 72,4 61,1 56,8 56,6 56,8 77,8 78,1 78,1 15 73,5 75,3 64,6 63,8 62,1 63,8 84,2 84,3 85 20 77,6 78,7 70,3 67,7 68 69,7 88,6 87,6 87,6 25 81,4 81,3 73,4 72,9 72,2 72,9 90,9 91,5 91,5 30 81,9 81,9 76,7 75,5 74,2 76,2 93,1 92,9 93,1 35 83 82,8 78,7 76,8 75,5 76,8 94,3 94,3 94,3 40 83,7 83,6 81,5 78,7 76,7 78,7 94,8 94,8 94,6 45 83,9 84,8 84 80,4 78,4 81,4 95,8 94,6 94,6 50 84,2 85,2 84,6 81,3 80,3 81,3 95,9 95,9 96,2 55 84,4 85,6 85,2 83,8 81,1 82,6 96,6 96,2 96,2 60 85,3 86,2 85,5 84,5 83,4 84,5 96,6 97,5 96,6 70 85,7 86,5 85,7 86 84,5 86 96,8 96,8 96,8 80 86,5 88,2 88 87,6 85,5 87,6 97,2 97,9 98 90 87 87,7 88,9 89,6 86,2 90 97,3 98 98,4 100 87,3 87,8 89,6 91,4 87,7 91,4 97,5 98,2 98,6 110 87,7 88,3 90,6 92,9 88,3 92,9 98 98,6 98,7 120 87,8 88,9 90,7 93,4 89,2 93,4 98,3 98,7 98,9 Methylprednisolon B [M]: Lactose Time pH 5,2 pH 5,8 pH 6,8 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 0 0 0 0 40,6 55,9 39,1 46,1 45,7 45,7 34,3 33,9 33,9 10 50,6 72,1 48,6 61,8 56,8 56,8 43,9 43,6 43,6 15 58,2 78,6 57,4 64,6 62,8 62,8 51,5 50,4 50,4 20 65,4 83 63,7 67,7 67,7 67,7 55,1 54,2 54,2 25 68 86,4 66,9 69,3 69 69 57,8 56,6 56,6 30 70,7 88,8 69,4 75,5 75,5 75,5 61,8 61 61 35 74,9 90,7 73 76,8 76 76 65,9 65,4 65,4 40 77,5 91,6 75,9 78,9 78,3 78,3 68,4 67,4 67,4 45 80,6 92,1 79,1 80,8 80,4 80,4 69,3 69 69 50 82,9 92,6 81,5 82,9 82,1 82,1 71,4 70,8 70,8 55 84,2 92,9 83,5 85,5 83,2 83,2 72,7 72,7 72,7 60 85,8 93,4 84,7 85,7 84,5 84,5 74,8 74,8 74,8 70 86,5 93,9 85,5 86 86 86 76,8 75,3 75,3 80 87,6 94,1 86,6 88,6 88 88 80 79,9 79,9 90 88,4 94,3 87,2 89,6 89,6 89,6 81,6 81,6 81,6 100 88,7 94,6 87,6 91,8 91,8 91,8 83,8 82,5 82,5 110 88,9 94,5 87,7 92,9 92,9 92,9 84,1 84,1 84,1 120 90,2 94,9 88,2 93,5 93,4 93,4 84,9 84,5 84,5 Methylprednisolon B[S]: Avicel Time pH 5,2 pH 5,8 pH 6,8 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 0 0 0 0 53,4 38,1 38,5 45,7 45,1 45,2 41 40,4 33,4 10 61,1 49,2 49,7 56,8 56,4 55,7 51,67 50,7 42,7 15 64,6 57,3 57,9 62,8 62,2 62,3 55,03 54,8 49,4 20 70,3 61,7 65,4 67,7 68,2 66,7 63,23 62,8 53,8 25 73,4 67 67,5 69 69,4 69,5 67,27 66,6 55,7 30 76,7 69,6 70 75,5 74,7 74,2 70,5 69,5 60,6 35 78,7 73,7 73,8 76 75,6 75,8 73,5 72,6 64,5 40 81,5 76,8 77,4 78,3 78,4 78 74,5 73,4 67 45 84 79,5 80 80,4 80 79,7 75,37 75 68,6 50 84,6 82 82 82,1 81,5 82,5 76,1 75,9 70,8 55 85,2 82,9 83,7 83,2 83,4 83,1 76,57 76,1 72,7 60 85,5 85,2 85,2 84,5 84,5 84,5 77,33 78,2 73,5 70 85,7 85,9 85,6 86 86 85,7 78,67 78,5 75 80 88 85,3 85,9 88 87,5 87,6 79,37 79 79,2 90 88,9 87,7 88,4 89,6 89,6 89,2 80,1 79,6 81,2 100 89,6 88,3 88,7 91,8 91,3 90,7 80,13 81 82 110 90,6 88,5 88,9 92,9 92,4 92 56,43 81,9 82,6 120 90,7 88,6 90 93,4 92,5 92,6 80,7 82,5 83,4 Methylprednisolon B [M]: Avicel pH 5,2 pH 5,8 pH 6,8 Time 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 0 0 0 0 0 40,1 40,1 40,1 45,7 45,7 45,7 33,9 33,9 25,5 10 50,6 50,6 50,6 56,8 56,8 56,8 43,6 43,6 35,2 15 58,1 58,1 58,1 62,8 62,8 62,8 50,4 50,4 40,5 20 65,4 65,4 65,4 67,7 67,7 67,7 54,2 54,2 45,3 25 67,9 67,9 67,9 69 69 69 56,6 56,6 50,6 30 70,7 70,7 70,7 75,5 75,5 75,5 61 61 54,5 35 74,6 74,6 74,6 76 76 76 65,4 65,4 58,6 40 77 77 77 78,3 78,3 78,3 67,4 67,4 61,4 45 80 80 80 80,4 80,4 80,4 69 69 64 50 82,6 82,6 82,6 82,1 82,1 82,1 70,8 70,8 65,6 55 84,2 84,2 84,2 83,2 83,2 83,2 72,7 72,7 67,9 60 85,2 85,2 85,2 84,5 84,5 84,5 74,8 74,8 69,7 70 86,5 86,5 86,5 86 86 86 75,3 75,3 72,3 80 87,1 87,1 87,1 88 88 88 79,9 79,9 73,8 90 88,4 88,4 88,4 89,6 89,6 89,6 81,6 81,6 75,2 100 88,7 88,7 88,7 91,8 91,8 91,8 82,5 82,5 76,2 110 88,9 88,9 88,9 92,9 92,9 92,9 84,1 84,1 77,4 120 90,1 90,1 90,1 93,4 93,4 93,4 84,5 84,5 78,5 Phụ lục IV.5 Độ hòa tan methylprednisolon C hỗ hợp methylprednisolon C - tá dược Methyl prednisolone C [S] [M] time pH 5,2 pH 5,8 pH 6,8 pH 5,2 pH 5,8 pH 6,8 0 0 0 17,3 21,7 24,6 15,6 18,6 21,6 10 25,4 31,5 33,5 23,5 29,6 32,1 15 30,1 38 40,1 27,7 36,5 38,3 20 33,7 42,9 45,3 31,9 41 42,5 25 37 46,4 49,2 35,1 45 46,8 30 39,5 49,8 52,4 38 48,6 49,8 35 42 53,1 55,8 40,5 52,1 53,3 40 44,1 55,5 59 42,7 54,6 56 45 46,1 57,9 62,3 44,7 56,3 58,6 50 47,9 60,2 64,6 46,6 58,4 61,3 55 49,6 62,8 66,7 48,4 60 63 60 51,2 64,7 68,3 50 61,9 65,2 70 54 67,4 70,7 52,8 64,3 67,9 80 56,3 69,6 73,2 55,2 67 69,9 90 58,5 71,3 75 57,3 69 72,2 100 60,1 73,1 76,2 59,1 70,2 73,5 110 62,1 74,7 77,4 60,8 71,5 74,4 120 64,1 75,7 78,5 62,3 72,9 76,1 Methylprednisolon C [S]: Lactose pH 5,2 pH 5,8 pH 6,8 Time 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 0 0 0 0 0 17,4 18,5 18,5 22,1 21,6 22,4 25,5 24,1 24 10 28 29,5 29,5 32 32 32,6 35,2 35,2 35,6 15 30,8 34,7 34,7 38,1 38,7 38,5 40,5 42,2 40 20 34,2 38,8 38,8 42,9 43,4 44 45,3 47,3 43,9 25 37 41,9 41,9 46,4 47,5 47,7 50,6 52,6 47,8 30 39,9 44,5 44,5 50,1 51 50,6 54,5 56 51,1 35 42,5 47 47 53 54,1 53 58,6 58,9 54,1 40 44,9 49,6 49,6 55,7 56,8 54,6 61,4 62 56,5 45 46,6 50,6 50,6 58,5 58,7 56,8 64 65 59,1 50 48,5 52,6 52,6 60,8 60,4 59,4 65,6 66,5 61,3 55 49,5 53,9 53,9 63 61,5 61,5 67,9 68,2 63,3 60 51,2 55,5 55,5 64,6 63,7 63,4 69,7 69,7 65,3 70 54,3 57,7 57,7 67,5 66,4 67,3 72,3 72,3 68,6 80 56,4 59,6 59,6 69,6 68,7 69,6 73,8 73,8 71,5 90 58,4 61,6 61,6 71,5 71,3 71,4 75,2 75,2 74,1 100 59,8 62,7 62,7 73,1 73,7 73,1 76,2 77 76,3 110 61,3 64 64 74,8 75,2 74 77,4 78,6 78,3 120 62 65,3 65,3 76,1 76,2 75,1 78,5 80,6 79,8 Methylprednisolon C [M]: Lactose pH 5,2 pH 5,8 pH 6,8 Time 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 0 0 0 0 0 24,5 16,4 17,5 18,8 22,8 22,3 24,4 23,1 25,1 10 34,7 32 29,3 26,7 31,3 32,2 33,6 32,9 34,9 15 39,8 33,3 32,4 32 36,5 38,7 39,5 38,2 39,8 20 44 37,3 35,9 36,8 40,5 43,3 43,7 43,2 44,5 25 47,7 40,3 38,9 40 43,6 46,6 47,1 46,6 48,3 30 50,9 42,8 41,4 43,9 46,3 50,2 50 50,3 51,5 35 53,8 45,5 44 46,5 48,7 53 52,8 53,2 54,4 40 56,1 47,2 46 49 50,8 55,7 55,1 56 56,8 45 58,5 49,5 48 51,4 52,8 57,8 57,3 58 59,2 50 60,5 50,8 49,6 53,9 54,6 61,6 59,1 62,1 61,2 55 62,5 52,1 50,9 56,1 55,8 63,4 61 64,2 63,2 60 64,3 53,6 52,5 58,2 57,3 66,2 62,7 67,2 65 70 67,4 55,3 54,9 61,7 61,3 70,5 65,5 72 68 80 70 57,6 57,2 64,6 64,1 60 67,9 60,8 70,6 90 72,4 59,5 59 67,2 66,3 68,5 70,1 69,9 72,9 100 74,4 61 60,8 69,4 67,5 72,3 72 73,7 74,9 110 76,3 62,6 62,4 71,5 69,2 73,7 73,9 75,5 76,6 120 77,9 63,9 63,6 73,3 70,8 75 75,5 76,9 78,3 Methylprednisolon C [S]: Avicel pH 5,2 pH 5,8 pH 6,8 Time 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 0 0 0 0 0 16,5 19,7 13,6 21,2 24 20,1 21,1 24,3 23,7 10 23,6 28 21,8 30,2 32,8 30 32,4 36 32,4 15 28,3 33,3 26,8 37,3 39,7 36,7 38 45 38,9 20 32,1 37 31,2 42,6 43,5 40,6 42,3 52,2 43,8 25 35,4 40,3 34,2 45,8 46,8 43,6 45,7 56,7 48,5 30 38,1 42,8 37,4 48,7 49,9 45,7 48,6 59,6 51,8 35 40,6 45,1 40 52,5 53 48,4 52,2 61,5 54,9 40 42,8 47,3 42,1 54,6 55,6 50,4 54,6 63 57,7 45 44,8 49,2 44,3 56,8 58,7 52,3 58,3 64,2 60 50 46,6 51 46,4 59,4 60,8 54,5 61,3 66,1 62,4 55 48,3 52,7 48,3 61,5 63,2 56,1 62,5 67,8 64,3 60 49,8 53,8 50,1 63 65,2 58,2 64,6 68,5 66,1 70 52,4 56,6 53,2 67 68,8 61,7 66,8 69,5 69,1 80 54,8 58,5 55,8 69,6 70,5 64,6 69,2 70,6 71,4 90 57 60,8 58,3 70,9 72,6 67,2 72 71,2 73,5 100 58,9 62,3 60,2 73,1 74 69,4 73,5 72,8 75,4 110 60,5 64 62,1 74 76 71,5 74,8 73,5 77,2 120 62,1 65,4 63,7 75,1 78,1 73,3 76,5 75,5 78,7 Methylprednisolon C[M]: Avicel pH 5,2 pH 5,8 pH 6,8 Time 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 0 0 0 0 0 15,6 17,5 17,8 22,5 20,6 19,5 24,5 22,3 20,9 10 24 24,6 29,3 31,4 30 27,9 34,7 32,2 30,8 15 27 29,4 32,4 36,3 35,9 33,1 39,8 38,7 37,5 20 31,2 33,3 35,9 40,5 40,3 36,2 44 43,3 42,1 25 35 36,1 38,9 43,7 43,8 39,3 47,7 46,6 46 30 37,9 38,7 41,4 46,6 46,8 41,6 50,9 50,2 49,8 35 40,4 41,2 44 49,3 49,5 43,9 53,8 53 52,7 40 42,7 43,3 46 50,7 51,8 46 56,1 55,7 55,5 45 44,6 45,2 48 52,6 53,9 47,9 58,5 57,8 57,7 50 46,4 47 49,6 54,6 55,9 49,6 60,5 61,6 60,2 55 48,2 48,7 50,9 56,2 56,5 51 62,5 63,4 61,9 60 49,7 50,1 52,5 58,1 57,8 52,7 64,3 66,2 63,9 70 52,3 52,9 54,9 61 60,8 55,2 67,4 70,5 67 80 54,7 55,2 57,2 62,6 63,3 57,6 70 60 69,5 90 56,4 57,2 59 64,7 65,2 59,4 72,4 68,5 71,7 100 58,2 58,9 60,8 66,6 67,2 61,5 74,4 72,3 73,4 110 59,7 60,5 62,4 68,2 68,8 63,3 76,3 73,7 75,1 120 61,1 62,1 63,6 69,8 70,3 64,8 77,9 75 76,3 ... tập thực khóa luận Hà Nội, tháng năm 2019 Sinh viên Trí Vân Anh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG... bước quan trọng hướng nhanh tới trình khám phá thuốc [12] Các mơ hình dự đốn độ hòa tan phát tri n Noyes-Whitney, sau Nernst-Brunner, Hixson-Crowell phương trình khác phát tri n Các mơ hình chúng... hàm sử dụng mơ q trình hòa tan in vitro cho kết khả quan hàm tanH, hàm Linear hàm Gauss f (x) = tanH (x) f (x) = x f (x) = e-x2 Hàm tanH Hàm Linear Hàm Gauss Hình 1.4 Một số hàm chuyển mạng neuron