BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CHÂU LOAN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ MỘT SỐ TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CỦA CAO LỎNG ĐỊNH SUYỄN P/H TRÊN THỰC NGHIỆM ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Hà Nội – 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CHÂU LOAN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ MỘT SỐ TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CỦA CAO LỎNG ĐỊNH SUYỄN P/H TRÊN THỰC NGHIỆM Chuyên ngành : Dược lý Mã số : 60720120 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Phạm Thị Vân Anh Hà Nội - 2015 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AC : Adenylcyclase ALT : Alanin Amino Transferase AST : Aspartate Amino Transferase COX : Cyclooxygenase CTKQ : Cơ trơn khí quản CysLT : Cysteinyl leucotrien ECP : Eosinophil cationic protein EMBP : Eosinophil major basis protein FDA : Food and Drug Administration FU : Fritillaria ussuriensis GC : Glucocorticoid GINA : Global Initiative for Asthma H : Histamin HPQ : Hen phế quản ICS : Inhaler glucocorticosteroid IL : Interleukin LD50 : Lethal dose 50 LOX : Lipoxygenase MAO : Monoamine oxidase NF-κB : Nuclear factor kappa B PE : Phosphodiesterase PG : Prostaglandin TGHH : Trung gian hóa học TNFα : Tumor Necrosis Factor α WHO : World Health Organization MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Bệnh học hen phế quản 1.1.1 Định nghĩa .3 1.1.2 Nguyên nhân 1.1.3 Phân loại 1.1.4 Dịch tễ học 1.1.5 Cơ chế bệnh sinh .5 1.1.6 Triệu chứng chẩn đoán xác định 1.1.7 Thuốc điều trị hen phế quản (theo Y học đại) 1.2 Một số quan điểm hen phế quản theo Y học cổ truyền 11 1.2.1 Nguyên nhân chế bệnh sinh 11 1.2.2 Phân loại điều trị thể hen phế quản 11 1.3 Một số mơ hình thực nghiệm liên quan đến điều trị hen phế quản .12 1.3.1 Mơ hình gây hen chuột lang ovalbumin (OA) 12 1.3.2 Mơ hình thử thuốc giãn trơn khí quản chuột lang lập 12 1.3.3 Mơ hình thử thuốc giãn trơn khí quản chuột lang chỗ 13 1.3.4 Mơ hình gây viêm 13 1.3.5.Mơ hình bền vững màng tế bào mast .14 1.4 Thuốc cao lỏng Định suyễn P/H 15 1.4.1 Thành phần 15 1.4.2 Công .15 1.4.3 Liều dùng 15 1.4.4 Chủ trị 15 1.4.5 Các vị thuốc 15 1.5 Một số nghiên cứu dược liệu điều trị HPQ Việt Nam giới 28 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 Vậ:2:t liệu nghiên cứu 30 2.1.1.Thuốc nghiên cứu 30 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ hoá chất nghiên cứu .31 2.2 Đối tượng nghiên cứu 31 2.3 Địa điểm nghiên cứu 32 2.4 Phương pháp nghiên cứu .32 2.4.1 Nghiên cứu độc tính 32 2.4.2 Nghiên cứu số tác dụng dược lý 34 2.5 Xử lý số liệu 38 CHƯƠNG : DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .39 3.1 Kết nghiên cứu độc tính Định suyễn P/H 39 3.1.1 Độc tính cấp 39 3.1.2 Độc tính bán trường diễn 39 3.2 Tác dụng dược lý Định suyễn P/H 55 3.2.1 Tác dụng chống co thắt trơn khí quản chỗ chuột lang .55 3.2.2 Tác dụng chống viêm 56 3.2.3 Tác dụng bền vững màng tế bào mast 59 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 60 3.1 Kết nghiên cứu độc tính Định suyễn PH .60 3.1.1 Độc tính cấp 60 3.1.2 Độc tính bán trường diễn 60 3.2 Tác dụng dược lý Định suyễn PH 60 3.2.1 Tác dụng chống co thắt trơn khí quản chỗ chuột lang .60 3.2.2 Tác dụng chống viêm 60 3.2.3 Tác dụng bền vững màng tế bào mast 60 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 61 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ .61 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Kết nghiên cứu độc tính cấp theo liều thuốc thử .39 Bảng 3.2 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến thể trọng chuột 40 Bảng 3.3 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến số lượng hồng cầu máu chuột 41 Bảng 3.4 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến hàm lượng huyết sắc tố máu chuột 42 Bảng 3.5 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến hematocrit máu chuột 43 Bảng 3.6 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến thể tích trung bình hồng cầu máu chuột 44 Bảng 3.7 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến số lượng bạch cầu máu chuột 45 Bảng 3.8 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến công thức bạch cầu máu chuột 46 Bảng 3.9 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến số lượng tiểu cầu máu chuột 47 Bảng 3.10 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến hoạt độ AST (GOT) máu chuột 48 Bảng 3.11 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến hoạt độ ALT (GPT) máu chuột 49 Bảng 3.12 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến nồng độ bilirubin toàn phần máu chuột 50 Bảng 3.13 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến nồng độ albumin máu chuột 51 Bảng 3.14 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến nồng độ cholesterol toàn phần máu chuột 52 Bảng 3.15 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến nồng độ creatinin máu chuột 53 Bảng 3.16 Tỷ lệ giá trị biên độ trung bình thời điểm t so giá trị biên độ co thắt cực đại to lô 55 Bảng 3.17 Tác dụng Định suyễn P/H lên số lượng dịch rỉ viêm 56 Bảng 3.18 Tác dụng Định suyễn P/H lên số lượng bạch cầu dịch rỉ viêm .57 Bảng 3.19 Tác dụng Định suyễn P/H lên hàm lượng protein dịch rỉ viêm .57 Bảng 3.20 Tác dụng chống viêm mạn Định suyễn PH 58 Bảng 3.21 Tác dụng bền vững màng tế bào mast Định suyễn P/H .59 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Các nhóm thuốc điều trị hen phế quản Hình 1.2 Cơ chế giãn trơn thuốc điều trị hen phế quản Hình 1.3 Tác dụng GC tế bào viêm tế bào đường hơ hấp Hình 1.4 Cơ chế tác dụng thuốc kháng leucotrien 10 Hình 1.6: Ma hồng .15 Hình 1.7: Cây bán hạ .17 Hình1.8: Bắc Ngũ vị tử 18 Hình 1.9: Tỳ bà diệp 19 Hình 1.10: Cam thảo .20 Hình1.11: Cây Tế tân (Asarum sieboldii Miq) 22 Hình 1.12: Gừng 23 Hình1.13: Hạnh nhân 24 Hình1.14: Triết bối mẫu 25 Hình 1.15: Trần bì 27 Hình 1.16: Táo ta 27 Hình 1.18 Tế bào mast vỡ 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Hen phế quản (HPQ) bệnh mạn tính đường hơ hấp xảy khắp nơi giới có xu hướng tăng lên Theo GINA (2014), giới có khoảng 300 triệu người mắc bệnh với 250.000 người tử vong hàng năm tương lai số người mắc lên đến 400 triệu người (năm 2025) [1] Tại Việt Nam năm 2010, nghiên cứu Đoàn Thúy Hạnh cộng cho thấy tỷ lệ mắc hen người trưởng thành 4,1% tương đương triệu người, tỷ lệ tử vong hen đứng thứ hai bệnh mạn tính đường hơ hấp [2] Từ thực trạng cho thấy việc chẩn đoán sớm, việc lựa chọn thuốc để điều trị kiểm soát hen là vấn đề đặt lên hàng đầu Hiện nay, nhiều nhóm thuốc Tây y sử dụng điều trị hen có hiệu cao: thuốc cường β2 adrenergic, thuốc hủy phó giao cảm, glucocorticoid Tuy nhiên việc sử dụng thuốc phải nhiều đợt, kéo dài, kết hợp nhiều thuốc gây nhiều tác dụng không mong muốn nguy hiểm: rối loạn nhịp tim (thuốc cường β2 adrenergic); suy giảm hệ miễn dịch (glucocorticoid) [3] Để hạn chế bất lợi trên, nhà y dược cần tìm thuốc khơng có hiệu điều trị tốt mà đảm bảo an toàn điều trị Tại Việt Nam, với kết hợp hài hòa phương thuốc Đơng Tây y góp phần nâng cao hiệu an toàn điều trị đặc biệt bệnh lý nội khoa mạn tính HPQ.Từ xa xưa, người biết dùng Ma hoàng vị thuốc chữa bệnh hen suyễn Ngày dựa vào công vị sở thuốc “Tiểu long thang gia giảm”, cao lỏng Định suyễn P/H tạo thành kết hợp Ma hoàng mười vị khác (Bán hạ, Tỳ bà diệp, Ngũ vị tử, Bối mẫu, Tế tân, Can khương, Cam thảo, Hạnh nhân, Trần bì, Táo) Tuy có số nghiên cứu vị thuốc điều trị hen chưa có nghiên cứu tính an 58 Lơ nghiên cứu (%) Lơ (chứng) Lô ( chứng dương) methylprednisolon 20mg/kg Lô (Định suyễn P/H liều thấp) 2,30 g cao đặc /kg Lô (Định suyễn P/H liều thấp) 6,90 g cao đặc /kg * Kết giải phẫu bệnh: 3.2.3 Tác dụng bền vững màng tế bào mast Bảng 3.21 Tác dụng bền vững màng tế bào mast Định suyễn P/H Lô nghiên cứu (n=10) Lô 1(chứng sinh học) Lô (mơ hình) Tỷ lệ tế bào mast bị vỡ (%) p 59 compound 48/80 Lô (chứng dương) cromolyn 20mg/kg Lô (Định suyễn P/H liều thấp) 2,30g cao đặc/kg Lô (Định suyễn P/H liều cao) 6,90g cao đặc/kg CHƯƠNG DỰ KIẾN BÀN LUẬN 60 3.1 Kết nghiên cứu độc tính Định suyễn PH 3.1.1 Độc tính cấp 3.1.2 Độc tính bán trường diễn 3.2 Tác dụng dược lý Định suyễn PH 3.2.1 Tác dụng chống co thắt trơn khí quản chỗ chuột lang 3.2.2 Tác dụng chống viêm 3.2.3 Tác dụng bền vững màng tế bào mast DỰ KIẾN KẾT LUẬN 61 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO GINA (2014) Chiến dịch tồn cầu xử trí phòng ngừa hen phế quản, Nhà xuất Y học, Hà Nội Trần Thúy Hạnh Nguyễn Văn Đoàn (2012) Một số đặc điểm dịch tễ học hen phế quản người trưởng thành Việt Nam Tạp chí Y học lâm sàng, 65, 46-50 Bộ Y tế (2014) Dược lý học Nhà xuất giáo dục, Hà Nội, 378-386 Tôn Thị Minh (2009) Nghiên cứu thực trạng tình hình hen phế quản số Peakflow học sinh tiểu học trung học sở thành phố Thái Nguyên, Luận văn Thạc sỹ y học, Đại học Y Thái Nguyên Redd S C (2002) Asthma in the United States: burden and current theories Environ Health Perspect, 110 Suppl 4, 557-560 Blackwell D.L., Lucas J.W Clarke T.C (2014) Summary health statistics for U.S adults: national health interview survey, 2012 Vital Health Stat 10, (260), 1-161 Bloom B., Jones L.I Freeman G (2013) Summary health statistics for U.S children: National Health Interview Survey, 2012 Vital Health Stat 10, (258), 1-81 Alith M B., Gazzotti M R., Montealegre F et al (2015) Negative impact of asthma on patients in different age groups J Bras Pneumol, 41 (1), 16-22 Sakar A., Yorgancioglu A., Dinc G et al (2006) The prevalence of asthma and allergic symptoms in Manisa, Turkey (A western city from a country bridging Asia and Europe) Asian Pac J Allergy Immunol, 24 (1), 17-25 10 Trần Thúy Hạnh Nguyễn Văn Đồn (2013) Tình hình sử dụng thuốc thực trạng điều trị hen phế quản Việt Nam Tạp chí Y học lâm sàng, 70, 70-74 11 Trường Đại học Y Hà Nội (2004) Bài giảng Bệnh học nội khoa tập1, Nhà xuất Y học, Hà Nội 12 Tạ Bá Thắng (2001) Nghiên cứu mối liên quan mức độ lâm sàng, thơng khí phổi số tiêu miễn dịch đợt bùng phát hen phế quản người lớn, Luận án tiến sỹ y học, Học viện Quân Y 13 H P Rang, M M Dale J M Ritter (2003) Chapter 28 Respiratory system Pharmacology 5th, Elsevier Science, London, 347-351 14 Trường đại học Y Hà Nội (2012) Bệnh học nội khoa, Nhà xuất Y học, Hà Nội 15 Katzung B.G., Masters S B Trevor A.J.Chapter 20: Drugs Use in Asthma Basis & Clinical Pharmacology 12th MC Graw Hill 343 16 Laurence L Brunton, Bruce A Chabner Björn C Knollmann (2011) Goodman & Gilman'sThe Pharmacological Basis of Therapeutics 12 th edition, The McGraw-Hill Companies, 17 Tan R Corren J (2011) Omalizumab in the treatment of asthma Expert Rev Respir Med, (6), 747-756 18 Licari A., Marseglia G., Castagnoli R cộng (2015) The discovery and development of omalizumab for the treatment of asthma Expert Opin Drug Discov, 10 (9), 1033-1042 19 Chipps B E., Figliomeni M Spector S (2012) Omalizumab: an update on efficacy and safety in moderate-to-severe allergic asthma Allergy Asthma Proc, 33 (5), 377-385 20 Norman G., Faria R., Paton F et al (2013) Omalizumab for the treatment of severe persistent allergic asthma: a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess, 17 (52), 1-342 21 Normansell R., Walker S., Milan S J et al (2014) Omalizumab for asthma in adults and children Cochrane Database Syst Rev, 1, CD003559 22 Trường Đại học Y Hà Nội (2012) Bệnh học nội khoa y học cổ truyền, Nhà xuất Y học, Hà Nội 23 Vogel G.H (2002) Drug discovery and development: Pharmacological assays, 2nd edition Springer-Verlag Berlin, Berlin, 359-361 24 Vogel G.H (2002) Vogel G.H (2002) Drug discovery and development: Pharmacological assays, 2nd edition Springer-Verlag Berlin, Berlin Springer-Verlag Berlin, Berlin, 1047-1103 25 Bộ Y tế (2006) Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ thảo dược Nhà xuất Khoa học kỹ thuật, Hà Nội, 142-143 26 Theoharides T C., Alysandratos K D., Angelidou A et al (2012) Mast cells and inflammation Biochim Biophys Acta, 1822 (1), 21-33 27 Chitme H R., Malipatil M., Chandrashekhar V M et al (2010) Antiallergic activity of Aristolochia bracteolata Lank in animal model Indian J Exp Biol, 48 (1), 46-52 28 Đỗ Tất Lợi (2015) Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội 29 Abourashed E.A., El-Alfy A.T., Khan I.A cộng (2003) Ephedrae in perspective- a current views Phytotherapy research, 17, 703-712 30 Chu XP, Xu ZH, Zhan GX cộng (2006) Study on the proportion and mechanism of reliving asthma of drug partneship comprising herbal Ephedrae sinica and Rheretima aspergilum China journal of Chinese materia media, 31 (3), 236-239 31 Paresh Solanki, Preeti P Yadav Naresh D (2014) Ephedrine: direct, indirect or mixed acting sympathomimetic? International Journal of Basic & Clinical Pharmacology, (3), 431-436 32 Wu J., Zaixing Cheng Z.,He S et al (2015) Pinelliae Rhizoma, a Toxic Chinese Herb, Can Significantly Inhibit CYP3A Activity in Rats Molecules, 20 (1), 792-806 33 Gardner Z McGuffin M (2013) American Herbal Products Association’s Botanical Safety Handbook, Second Edition, Taylor & Francis 34 Liu C.F., Tan S.F., Wang D.H et al(2013) Study on efficacy of compatibility between aconiti radix cocta and Pinelliae Rhizoma on basis of uniform design method China Journal of Chinese Materia Medica, 38 (13), 2169-2175 35 Zhang X., Cai Y., Wang L et al (2015) Optimization of processing technology of Rhizoma Pinelliae Praeparatum and its anti-tumor effect Afr Health Sci, 15 (1), 101-106 36 Wagner H., Bauer R., Melchart D et al (2011) Chromatographic Fingerprint Analysis of Herbal Medicines, SpingerWienNewYork, 37 Wang L., Hu H., Y Qiu et al(2014) Acupoint sticking at Shenque (CV 8) with Ginger-prepared Ban Xia (Rhizoma Pinelliae) for nausea and vomiting induced by Amifostine Journal of Acupuncture and Tuina Science, 14 (2), 221-224 38 Han M.H., Yang X., Zhong G.Y et al (2007) Bioactive constituents inhibiting TNF-alpha production in fr.esh rhizome of Pinellia ternata China journal of chinese materia media, 32 (7), 1755-1759 39 Lim H., Son K.H., Bae K.H et al (2009) 5-LOX inhibitory constituents from Schisandra fructus and Maggnolia flos Phytotherapy Research, 23 (10), 1489-1492 40 Oh S.Y., Kim Y.H., Bae D.S et al (2010) Anti-inflammatory effects of gomisin N, gomisin J, and schisandrin C isolated from the fruit of Schisandra chinensis Bioscience, Biotechnology and biochemistry, 74 (2), 285-291 41 Guo L.Y., Hung T.M., Bae K.H et al (2008) Anti-inflammatory effects of schisandrin isolated from the fruit of Schisandra chinensis Baill European Journal of Pharmacology, 591 (1-3), 293-299 42 Hwang I.S., Kim J.E., Lee Y.J et al (2013) Protective effects of gomisin A isolated from Schisandra chinensis against CCl(4)-induced hepatic and renal injury International journal of molecular medicine, 31 (4), 888898 43 Kim H., Ahn Y.T., Kim Y.S et al (2014) Antiasthmatic effects of schizandrae fructus extract in mice with asthma Pharmacogn Mag, 10 (Suppl 1), S80-85 44 Kang Y.S., Han M.H., Hong S.H et al (2014) Anti-inflammatory Effects of Schisandra chinensis (Turcz.) Baill Fruit Through the Inactivation of Nuclear Factor-κB and Mitogen-activated Protein Kinases Signaling Pathways in Lipopolysaccharide-stimulated Murine Macrophages 19 (4), 279-287 45 Hang Y., Li J Wang R et al (2006) Anti-inflammatory effect of triterpenoic Acids of Eriobotrya japonica (Thunb.) Lindl Leaf on rat model of chronic bronchitis Am J Chin Med , 37 (2), 309-321 46 Cha D.S., Eun J.S Jeon H (2011) Anti-inflammatory and antinociceptive properties of the leaves of Eriobotrya japonica J Ethnopharmacol, 134 (2), 305-312 47 Kim S.H., Kwon Y.E., Park W.H et al (2009) Effect of leaves of Eriobotrya japonica on anaphylactic allergic reaction and production of tumor necrosis factor-alpha Immunopharmacol Immunotoxicol, 31 (2), 314-319 48 Li W.L., Wu J.L., Ren B.R et al (2007) Pharmacological studies on antihyperglycemic effect of folium eriobotryae Am J Chin Med, 35 (4), 705711 49 Cha D.S., Shin T.Y., Eun J.S et al (2011) Anti-metastatic properties of the leaves of Eriobotrya japonica Arch Pharm Res, 34 (3), 425-436 50 Kim S.H Park W.H (2009) Effect of leaves of Eriobotrya japonica on anaphylactic allergic reaction and production of tumor necrosis factor-α informa heathcare, 31, 314-319 51 Wang H.L., Li Y.X Niu Y.T (2015) Observing Anti-inflammatory and Anti-nociceptive Activities of Glycyrrhizin Through Regulating COX-2 and Pro-inflammatory Cytokines Expressions in Mice Inflammation, 52 Yang N., Patil S., Zhuge J et al (2013) Glycyrrhiza uralensis flavonoids present in anti-asthma formula, ASHMI™, inhibit memory Th2 responses in vitro and in vivo Phytother Res, 27 (9), 1381-1391 53 Hon K L., Ben Chung-Lap Chan Ping Chung Leung (2011) Chinese herbal medicine research in eczema treatment Chin Med, (17), 54 Kamei J., Nakamura R., Ichiki H et al (2003) Antitussive principles of Glycyrrhizae radix, a main component of the Kampo preparations Bakumondo-to (Mai-men-dong-tang) Eur J Pharmacol, 469 (1-3), 159-163 55 Huang T.J., Tsai Y.C., Chiang S.Y et al (2014) Anti-viral effect of a compound isolated from Liriope platyphylla against hepatitis B virus in vitro Virus Res, 192, 16-24 56 Yang X.L., Liu D Bian K (2013) Study on in vitro anti-inflammatory activity of total flavonoids from Glycyrrhizae Radix et Rhizoma and its ingredients china journal of chinese materia media, 38 (1), 99-104 57 Wu H., Li J., Zhang F et al (2012) Essential oil components from Asarum sieboldii Miquel are toxic to the house dust mite Dermatophagoides farinae Parasitol Res, 111 (5), 1895-1899 58 Sunohara Y., Baba Y., Matsuyama S.et al (2015) Screening and identification of phytotoxic volatile compounds in medicinal plants and characterizations of a selected compound, eucarvone Protoplasma, 252 (4), 1047-1059 59 Kim S J., Gao Zhang C Taek Lim J (2003) Mechanism of antinociceptive effects of Asarum sieboldii Miq radix: potential role of bradykinin, histamine and opioid receptor-mediated pathways J Ethnopharmacol, 88 (1), 5-9 60 Xu Y., Cao C., Shang M et al (2012) Assessment on anti-nociception and anti-inflammation pharmacodynamics of Asarumheterotropoides var mandshuricum and Asarum sieboldii China journal of chinese materia media, 37 (5), 625-631 61 Chrubasik S., Pittler M H Roufogalis B D (2005) Zingiberis rhizoma: a comprehensive review on the ginger effect and efficacy profiles Phytomedicine, 12 (9), 684-701 62 Townsend E.A., Siviski M.E., Zhang Y et al (2013) Effects of ginger and its constituents on airway smooth muscle relaxation and calcium regulation Am J Respir Cell Mol Biol, 48 (2), 157-163 63 Poltronieri J Becceneri A.B (2014) [6]-gingerol as a cancer chemopreventive agent: a review of its activity on different steps of the metastatic process Mini review in medicinal chemistry, 14 (4), 313-321 64 Dugarani S., Pichika M.R Nadarajah V.D (2010) Comparative antioxidant and anti-inflammatory effects of [6]-gingerol, [8]-gingerol, [10]-gingerol and [6]-shogaol journal of ethnopharmacology, 127 (2), 515-520 65 Rong X., Peng G., Suzuki T et al (2009) A 35-day gavage safety assessment of ginger in rats Regul Toxicol Pharmacol, 54 (2), 118-123 66 Lin Y C., Chang C.W Wu C.R (2015) Anti-nociceptive, antiinflammatory and toxicological evaluation of Fang-Ji-Huang-Qi-Tang in rodents BMC complement and alternative medicine, 15, 10 67 Richard B, Tao Y Li W (2011) Cyclooxygenase-2 inhibitors in ginger (Zingiber officinale) Fitoterapia 2011;82(1):38–43 Fitoterapia, 82 (1), 38-43 68 Chang H.K., Yang H.Y., Lee T.H.et al (2005) Armeniacae semen extract suppresses lipopolysaccharide-induced expressions of cyclooxygenase [correction of cycloosygenase]-2 and inducible nitric oxide synthase in mouse BV2 microglial cells Biol Pharm Bull, 28 (3), 449-454 69 Jeoung- Su Do, Jin- Ki Hwang Hyo- Jung Seo (2006) Antiasthmatic Activity and Selective Inhibition of Type Helper T cell Response by Aqueous Extract of Semen Armeniacae Amarum Immunopharmacology and Immunotoxicology, 28 (2), 213-225 70 Chang H.K., Shin M.S., Yang H.Y et al (2006) Amygdalin induces apoptosis through regulation of Bax and Bcl-2 expressions in human DU145 and LNCaP prostate cancer cells Biological and pharmaceutical bulletin, 29 (8), 1597-1602 71 Wang D., Zhu J., Wang S et al (2011) Antitussive, expectorant and antiinflammatory alkaloids from Bulbus Fritillariae Cirrhosae Fitoterapia, 82 (8), 1290-1294 72 Xu F., Xu S., Wang L et al (2011) Antinociceptive efficacy of verticinone in murine models of inflammatory pain and paclitaxel induced neuropathic pain Biological and pharmaceutical bulletin, 34 (9), 13771382 73 Cho I.H., Lee M.J., Kim J.H et al (2011) Fritillaria ussuriensis extract inhibits the production of inflammatory cytokine and MAPKs in mast cells Bioscience, biotechnology and biochemistry, 75 (8), 1440-1445 74 Wang D.D, Feng Y., Li Z et al (2014) In vitro and in vivo antitumor activity of Bulbus Fritillariae Cirrhosae and preliminary investigation of its mechanism Nutrition and cancer, 66 (3), 441-452 75 Yi P.F., Wu Y.C., Dong H.B et al (2013) Peimine impairs proinflammatory cytokine secretion through the inhibition of the activation of NF-κB and MAPK in LPS-induced RAW264.7 macrophages Immunopharmacology and Immunotoxicology, 35 (5), 567-572 76 Qin K., Zheng L., Cai H et al (2013) Characterization of Chemical Composition of Pericarpium Citri Reticulatae Volatile Oil by Comprehensive Two-Dimensional Gas Chromatography with HighResolution Time-of-Flight Mass Spectrometry Evid Based Complement Alternat Med, 2013, 237541 77 Lim T K (2012) Edible Medicinal And Non-Medicinal Plants: Volume 4, Fruits, Springer 78 M K Gupta, A K Bhandari Ramesh Kumar Singh (2012) Pharmacognostical evaluations of the leaves of Ziziphus mauritiana International journal pharmaceutical sciences and research, (3), 818821 79 Shahla Najafi (2013) Phytochemical screening and antibacterial activity of leaf extract of Ziziphus mauritiana Lam International Research Journal of Applied and Basic Sciences, (11), 3274-3276 80 Abdullah J.M (2011) Interesting Asian Plants: Their Compounds and Effects on Electrophysiology and Behaviour Malaysian Journal Medical Sciences, 18 (4), 1-4 81 Dahiru D Obidoa O (2007) Evaluation of the antioxidant effects of Ziziphus mauritiana lam.leaf extracts against chronic ethanol-induced hepatotoxicity in rat liver Afr J Tradit Complement Altern Med, (1), 39-45 82 Kumar S., Ganachari M.S., Banappa et al (2004) Antiinflammatory activity of Ziziphus jujuba Lam leaves extract in rats Journal of Natural Remedies, (2), 183-185 83 Đỗ Bích Huy (2004) Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội, 2, 790 84 Phạm Xuân Sinh, Nguyễn Mạnh Tuyển Đào Thị Vui (2010) Tác dụng cóc mẳn, hen, cà độc dược khí quản chuột lang lập Tạp chí Dược liệu, 15 (2), 105-109 85 Nguyễn Quỳnh Chi, Nguyễn Thu Hằng, Đinh Đại Độ cộng (2011) Triển khai mơ hình gây co thắt trơn khí quản chỗ chuột lang áp dụng nghiên cứu tác dụng dược liệu xấu hổ (Mimosa pudica L., Mimosaceae) Tạp chí Dược học, 51 (12), 38-41 86 Nguyễn Trần Giáng Hương, Phạm Thị Vân Anh Nguyễn Phương Thanh (2013) Nghiên cứu tác dụng giãn trơn phế quản cao lỏng xồi tròn n Châu mơ hình co thắt trơn phế quản histamin chuột lang, Trường Đại học Y Hà Nội, 87 Đào Thị Hoa (2010) Tổng quan vị trí, vai trò tác dụng dược liệu điều trị hen phế quản, Trường Đại học Dược Hà Nội 88 Chang H.C., Gong C.C., Chan C.L et al (2013) A nebulized complex traditional Chinese medicine inhibits Histamine and IL-4 production by ovalbumin in guinea pigs and can stabilize mast cells in vitro BMC Complement Altern Med, 13, 174 89 Đỗ Trung Đàm (1996) Phương pháp xác định độc tính cấp thuốc, Nhà xuất Y học, Hà Nội ... DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CHÂU LOAN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ MỘT SỐ TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CỦA CAO LỎNG ĐỊNH SUYỄN P/H TRÊN THỰC NGHIỆM Chuyên ngành : Dược lý Mã số :... 60 3.1 Kết nghiên cứu độc tính Định suyễn PH .60 3.1.1 Độc tính cấp 60 3.1.2 Độc tính bán trường diễn 60 3.2 Tác dụng dược lý Định suyễn PH 60 3.2.1 Tác dụng chống co... chất nghiên cứu .31 2.2 Đối tượng nghiên cứu 31 2.3 Địa điểm nghiên cứu 32 2.4 Ph ơng ph p nghiên cứu .32 2.4.1 Nghiên cứu độc tính 32 2.4.2 Nghiên cứu số tác