BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRỊNH THỊ VÂN ANH NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG TRỘN LẪN VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC ACID ĐẾN KHẢ NĂNG HOÀ TAN CỦA ITRACONAZOL TRONG HỆ PHÂN TÁN RẮN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRỊNH THỊ VÂN ANH MÃ SINH VIÊN: 1401045 NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG TRỘN LẪN VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC ACID ĐẾN KHẢ NĂNG HOÀ TAN CỦA ITRACONAZOL TRONG HỆ PHÂN TÁN RẮN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thạch Tùng Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy giáo TS Nguyễn Thạch Tùng, người theo sát hướng dẫn, động viên giúp đỡ em q trình học tập, nghiên cứu hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn đến tất thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào Chế tạo điều kiện cho em thực tập nghiên cứu Bộ môn Em xin cảm ơn thầy Nguyễn Cảnh Hưng, thầy cô anh chị công tác Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia giúp đỡ em sử dụng máy móc thiết bị trình thực đề tài Em xin chân thành cảm ơn đến Ban Giám Hiệu, thầy cô Trường Đại học Dược Hà Nội truyền đạt cho em kiến thức quý báu suốt thời gian em học tập trường Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn anh, chị, em nhóm nghiên cứu – người bên cạnh, quan tâm, động viên giúp đỡ em suốt thời gian qua, động lực để em học tập, rèn luyện nghiên cứu Trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2019 Sinh viên Trịnh Thị Vân Anh MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………….… ……1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN…………………………………………………………… 1.1 Tổng quan itraconazol 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Đặc điểm dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý, định 1.1.5 Một số chế phẩm thị trường 1.2 Tổng quan trộn lẫn hệ nhiều thành phần 1.2.1 Khái niệm trộn lẫn 1.2.2 Phân loại dạng trộn lẫn hỗn hợp 1.2.3 Các kỹ thuật đánh giá trộn lẫn 1.2.4 Ứng dụng kỹ thuật quét nhiệt lượng vi sai đánh giá trộn lẫn 1.2.5 Một vài nghiên cứu trộn lẫn 13 1.3 Vài nét pH vi môi trường 13 1.3.1 Tầm quan trọng pH vi môi trường dược phẩm 13 1.3.2 Khái niệm pH vi môi trường 14 1.3.3 Các kỹ thuật đánh giá pH vi môi trường 16 1.3.4 Một số nghiên cứu sử dụng tá dược acid để điều chỉnh pH vi môi trường 17 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 19 2.2 Nội dung nghiên cứu 20 2.3 Phương pháp nghiên cứu 20 2.3.1 Phương pháp bào chế 20 2.3.2 Phương pháp đánh giá 21 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Nghiên cứu tiền công thức 25 3.1.1 Phương pháp định lượng itraconazol 25 3.1.2 Xác định tính chất vật lý nguyên liệu itraconazol kỹ thuật quét nhiệt lượng vi sai 27 3.2 Đánh giá khả trộn lẫn hệ phân tán rắn chứa itraconazol 28 3.2.1 Lựa chọn chương trình quét nhiệt lượng vi sai 28 3.2.2 Đánh giá khả trộn lẫn hỗn hợp hai polyme 31 3.2.3 Đánh giá khả trộn lẫn hệ phân tán rắn chứa itraconazol 33 3.3 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược acid đến khả hoà tan itraconazol hệ phân tán rắn 38 3.3.1 Khảo sát loại tá dược điều chỉnh pH vi môi trường 38 3.3.2 Khảo sát tác động hiệp đồng tá dược điều chỉnh pH vi môi trường 41 3.4 Đánh giá độ hoà tan hệ phân tán rắn kết hợp với hỗn hợp tá dược acid 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ………………………………………………………… 45 Kết luận 45 Kiến nghị 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AUDC Area under the curve - Diện tích đường cong hồ tan CR Controlled release - Giải phóng kiểm sốt DC Dược chất DCM Dicloromethan DĐVN Dược điển Việt Nam DSC Differential scanning calorimetry - Quét nhiệt lượng vi sai FT-IR Fourier transform infrared spectroscopy - Quang phổ hồng ngoại HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPMCP 2-hydroxy-propyl methylcellulose phtalat HPTR Hệ phân tán rắn IR Immediate release - Giải phóng ITZ Itraconazol kl/kl Khối lượng/khối lượng kl/tt Khối lượng/thể tích MeOH Methanol SKD Sinh khả dụng TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TD Tá dược Tg Nhiệt độ chuyển kính TLTK Tài liệu tham khảo VĐH Vơ định hình X-ray Nhiễu xạ tia X DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số nghiên cứu sử dụng TD acid để điều chỉnh pH vi môi trường 17 Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất làm nghiên cứu 19 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 20 Bảng 3.1 Kết khảo sát tính tích hợp hệ thống 27 Bảng 3.2 pH mẫu thử độ tan dung dịch có tá dược acid sau 24 39 Bảng 3.3 Nồng độ ITZ môi trường chứa TD acid 40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo phân tử itraconazol Hình 1.2 Hình biểu diễn lượng tự Gibbs hệ (ΔGm) theo khối lượng thành phần Hình 1.3 Xác định khả trộn lẫn từ nhiệt độ chuyển kính Tg Hình 1.4 Các kỹ thuật đánh giá khả trộn lẫn Hình 1.5 Các liệu thu từ phương pháp quét nhiệt lượng vi sai 10 Hình 1.6 Hình ảnh biểu diễn phụ thuộc Tg hệ chứa ketoconazol – PVP K12 theo lượng DC 13 Hình 1.7 Cơ chế điều chỉnh pH vi môi trường chất điều chỉnh pH 14 Hình 1.8 Mơ hình lớp khuếch tán hòa tan thuốc 15 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính độ hấp thụ quang nồng độ ITZ methanol 25 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ diện tích pic ITZ phương pháp HPLC 26 Hình 3.3 Mẫu đo DSC itraconazol nguyên liệu 28 Hình 3.4 Khảo sát lựa chọn tốc độ gia nhiệt phép đo DSC 30 Hình 3.5 Kết đo DSC của: A - mẫu sau bào chế; B - mẫu sau ủ 31 Hình 3.6 Kết đo DSC hỗn hợp hai polyme HPMC ̶ HPMCP tỷ lệ khác 32 Hình 3.7 Kết FT-IR HPTR chứa ITZ 34 Hình 3.8 Kết đo DSC của: A - ITZ; B - HPTR chứa ITZ ̶ HPMC (F1); C - HPTR chứa ITZ ̶ HPMCP (F2); D - HPTR chứa ITZ ̶ HPMC ̶ HPMCP (F3) 34 Hình 3.9 Kết đo FT-IR của: A - nguyên liệu ITZ; B - F3 sau bào chế; C – F3 sau tháng; D – F3 sau tháng 35 Hình 3.10 Kết đo DSC của: A - mẫu F3 sau bào chế; B - mẫu F3 sau tháng; C - mẫu F3 sau tháng 36 Hình 3.11 Kết X-ray ITZ; F3 sau bào chế; F3 sau tháng F3 sau tháng 36 Hình 3.12 Kết thử hòa tan chuyển pH HPTR chứa ITZ 37 Hình 3.13 Phần trăm ITZ lại dung dịch chứa TD acid sau khoảng thời gian bảo quản 41 Hình 3.14 Hình ảnh biểu diễn pH mơi trường chứa hỗn hợp tỷ lệ TD acid khác theo lượng tăng dần dung dịch đệm pH 6,8 42 Hình 3.15 Kết thử hòa tan chuyển pH mẫu 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Itraconazol tác nhân nhóm triazol đường uống có hoạt tính kháng nấm ITZ base yếu (pKa = 3,70), hòa tan nhanh môi trường acid dịch vị, nhiên lại trở nên tan chí kết tủa gặp môi trường pH cao ruột non - nơi hấp thu DC Qua nhiều nghiên cứu, người ta sinh khả dụng itraconazol đường uống tương đối thấp, đạt khoảng 55% [2], [29], [39] Hệ phân tán rắn ứng dụng rộng rãi lĩnh vực nghiên cứu dược phẩm HPTR chứng minh có lợi việc tăng độ tan, tốc độ hòa tan sinh khả dụng thuốc Tuy nhiên, không đạt trộn lẫn DC vào cốt polyme HPTR khó ổn định vật lý so với dạng tinh thể Cụ thể là, DC trộn lẫn với polyme, độ linh động phân tử DC hệ giảm, kết tinh DC hạn chế xảy Do HPTR ổn định mặt thể chất trình bảo quản [54] Trong nghiên cứu “Bước đầu nghiên cứu bào chế hệ vận chuyển thuốc bão hồ chứa itraconazol”, dược sĩ Ngơ Thị Thanh Nga lựa chọn thành công hai loại polyme HPMC E606 HPMCP 55 để đưa vào hệ phân tán rắn chứa itraconazol, đồng thời vai trò tá dược acid việc làm tăng độ tan DC [4] Để tiếp tục hoàn thiện bào chế HPTR chứa itraconazol, với mong muốn đạt mục đích cải thiện độ tan trì độ ổn định hệ trình bảo quản, nghiên cứu thực đề tài khóa luận mang tên: “Nghiên cứu khả trộn lẫn ảnh hưởng tá dược acid đến khả hoà tan itraconazol hệ phân tán rắn” với mục tiêu cụ thể sau: Nghiên cứu khả trộn lẫn hệ phân tán rắn chứa itraconazol Tiếp tục nghiên cứu ảnh hưởng tá dược acid đến khả hoà tan itraconazol hệ phân tán rắn 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 Barone J.A., Moskovitz B.L., et al (1998), "Enhanced bioavailability of itraconazole in hydroxypropyl-beta-cyclodextrin solution versus capsules in healthy volunteers", Antimicrobial agents and chemotherapy, 42, pp 1862-1865 Hardin T.C., Graybill J.R., et al (1988), "Pharmacokinetics of itraconazole following oral administration to normal volunteers", Antimicrobial agents and chemotherapy, 32(9), pp 1310-1313 McKinsey D.S., Wheat L.J., et al (1999), "Itraconazole prophylaxis for fungal infections in patients with advanced human immunodeficiency", Clinical infectious diseases, 28, pp 1049 Peeters J., Neeskens P., et al (2002), "Characterization of the interaction of 2hydroxypropyl-betacyclodextrin with itraconazole at pH 2, 4, and 7", Journal of pharmaceutical sciences, 91, pp 1414-1422 Shevchenko A., Bimbo L.M., et al (2012), "A new cocrystal and salts of itraconazole: comparison of solid-state properties, stability and dissolution behavior", International Journal of Pharmaceutics, 436, pp 403-409 Six K., Daems T., et al (2005), "Clinical study of solid dispersions of itraconazole prepared by hot-stage extrusion", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 24(2-3), pp 179-186 Stein A., Daneshmend T.K., et al (1989), "The effects of H2-receptor antagonists on the pharmacokinetics of itraconazole, a new oral antifugal", British journal of clinical pharmacology, 27, pp 105-106 The British Pharmacopoeia Commission (2013), "British Pharmacopoeia", Retrieved, from https://www.pharmacopoeia.com/ Yoo S.D., Kang E., et al (2002), "Interspecies comparison of the oral absorption of itraconazole in laboratory animals", Archives of pharmacal research, 25(3), pp 387391 Aouachria Kamira Miscibility of PVC/PMMA blends by vicat softening temperature, viscometry, DSC and FTIR analysis, pp 1101-1108 Aso Y., Yoshioka S., et al (2007), "Miscibility of nifedipine and hydrophilic polymers as measured by 1H NMR spin-lattice relaxation", Chemical & pharmaceutical bulletin, pp 1227–1231 B.C Hancock, York P., et al (1997), "The use of solubility parameters in pharmaceutical dosage form design", International Journal of Pharmaceutics, pp 1-21 Barlow D R Paul and J W., A binary interaction model for miscibility of copolymers in blends, Polymer, 1984 p 487-494 Group Taylor - Francis (2007), Thermal analysis of pharmaceuticals K Thoma, T Zimmer (1990), "Retardation of weakly basic drugs with diffusion tablets.", International Journal of Pharmaceutics, pp 197-202 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 KUO Yu-Hsiao, WOO Ea Mor (2002), "Miscibility in Two Blend Systems of Homologous Semicrystalline Aryl Polyesters Involving Poly(trimethylene terephthalate)", Polymer Journal, pp 236-244 Maniruzzaman, M Morgan D.J., et al (2013), "Drug–polymer intermolecular interactions in hot-melt extruded solid dispersions", pp 199–208 Meng Fan, Dave Vivek, et al (2015), "Qualitative and quantitative methods to determine miscibility in amorphous drug–polymer systems", International Journal of Pharmaceutics, pp 106-111 R.C Rowe, P.J Sheskey, et al (2009), "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, pp 5-52 Robeson Lloyd M "Polymer Blends", pp 471 Six K., Leuner C., et al (2002), "Thermal properties of hot-stage extrudates of itraconazole and eudragit E100-Phase separation and polymorphism", International Journal of Pharmaceutics, pp 591–601 Taylor Lynne S (2011), Evaluation of amorphous solid dispersion properties using thermal Tumturk H., Caykara T., et al (1999), "Adsorption of α-amylase onto poly(acrylamide/maleic acid) hydrogels.", Radiation Physics and Chemistry, pp 713-716 V Vikrant, S.U Kumar (2017), "An innovative HPLC method development and validation for antifungal drugs voriconazole and itraconazole", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics ,pp 392-419 Vo Le-Ngoc, C Park, C., et al (2013), "Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, pp 799-813 W Park C., H.M Mansour, et al (2012), "Phase behavior of itraconazole-phenol mixtures and its pharmaceutical applications", International Journal of Pharmaceutics, pp 652-658 WANG Yaming, SHEN Changyu, et al (2003), "Nonisothermal Cold Crystallization Kinetics of Poly(ethylene terephthalate)/Clay Nanocomposite", Polyme Journal, pp 884-889 Zhang Shuai, Britten James F., et al (2017), "Impact of Crystal Structure and Polymer Excipients on the Melt Crystallization Kinetics of Itraconazole Polymorphs",Crystal Growth & Design, pp 3433-3442 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: Một số hình ảnh ví dụ minh họa PHỤ LỤC 2: Hình ảnh sắc ký đồ phương pháp định lượng HPLC PHỤ LỤC 3: Phổ hấp thụ quang ITZ PHỤ LỤC 4: Kết quét nhiệt lượng vi sai DSC PHỤ LỤC 5: Hình ảnh phổ hồng ngoại FT – IR PHỤ LỤC 6: pH môi trường chứa TD acid phép thử độ tan DC 10 PHỤ LỤC 7: Một số đặc điểm tá dược acid 10 PHỤ LỤC 8: Phần trăm ITZ giải phóng thử nghiệm hồ tan in vitro 11 PHỤ LỤC 9: Diện tích đường cong hòa tan (AUDC) 11 PHỤ LỤC 1: Một số hình ảnh ví dụ minh họa Hình PL 1.1 Cấu tạo hai thiết bị DSC truyền thống Hình PL 1.2 Hình ảnh biếu diễn phụ thuộc nhiệt độ nóng chảy (Tmonset) hệ A - ketoconazol; B - itraconazol theo lượng PVP K12 [23] Hình PL 1.3 Cơng cụ xác định pH bề mặt rắn [20] Hình PL 1.4 Hai dạng thù hình ITZ [57] Phần trăm ITZ hòa tan (%) HPTR ITZ-HPMC (1-4) HPTR ITZ-HPMC-CreRH (1-2-0,1) HPTR ITZ-HPMC (1-2) HPTR ITZ-HPMC (1-1) ITZ nguyên liệu 80 70 60 50 40 30 20 10 0 30 60 Thời gian (phút) 90 120 Hình PL 1.5 Phần trăm ITZ hồ tan mơi trường pH 1,2 có chứa natri lauryl sunfat [4] Hình PL 1.6 Vùng hấp thụ hồng ngoại liên kết ‒C=O vòng triazol–3–on [4] PHỤ LỤC 2: Hình ảnh sắc ký đồ phương pháp định lượng HPLC Hình PL 2.1 Sắc ký đồ mẫu chuẩn định lượng ITZ HPLC Hình PL 2.2 Sắc ký đồ mẫu thử định lượng ITZ HPLC Hình PL 2.3 So sánh sắc ký đồ mẫu thử mẫu chuẩn định lượng ITZ HPLC PHỤ LỤC 3: Phổ hấp thụ quang ITZ Hình PL 3.1 Phổ hấp thụ quang ITZ PHỤ LỤC 4: Kết quét nhiệt lượng vi sai DSC Dòng nhệt (mW) -4 -8 -12 -16 Hình PL 4.1 Hình ảnh quét nhiệt lượng vi sai giai đoạn 20 50 Dòng nhiệt (mW) 10 10 12 13 15 17 Thời gian (phút) Hình PL 4.2 Kết DSC mẫu trộn vật lý hai polyme HPMC HPMCP tốc độ 10, 20, 50 ͦC/phút 10 20 50 20 Dòng nhiệt (mW) 5 10 13 15 18 20 23 25 28 30 33 Thời gian (phút) Hình PL 4.3 Kết DSC mẫu phun sấy hai polyme HPMC HPMCP tốc độ 5, 10, 20, 50 ͦC/phút Hình ảnh phổ hồng ngoại FT – IR Độ truyền qua (%) PHỤ LỤC 5: Số sóng (cm-1) Hình PL 5.1 Phổ hồng ngoại nguyên liệu ITZ Độ truyền qua (%) Số sóng (cm-1) Độ truyền qua (%) Hình PL 5.2 Phổ hồng ngoại HPTR chứa ITZ Số sóng (cm-1) Hình PL 5.3 Phổ hồng ngoại mẫu F3 sau chế sau thời gian bảo quản PHỤ LỤC 6: pH môi trường chứa TD acid phép thử độ tan DC Bảng 6.1 pH mơi trường hồ tan mẫu trng thí nghiệm chuyển pH Mẫu DC pH 6,89 DC + hỗn hợp acid (1:1) 6,76 F3 + hỗn hợp F3 acid (8:2) 6,85 6,79 Bảng 6.2 Ảnh hưởng TD acid đến độ tan ITZ môi trường pH 6,8 STT Tá dược acid C (µg/ml) Acid maleic 1582,70 ± 4,32 Acid fumaric 871,35 ± 3,74 Acid citric.H2O 1,19 ± 0,77 Acid succinic 0,93 ± 0,74 Không chứa acid 0,21 ± 0,01 PHỤ LỤC 7: Một số đặc điểm tá dược acid Bảng 7.1 Đặc điểm lý hóa tá dược acid 25 ͦ C TLTK [10] TLTK [48] Độ tan Độ tan môi trường pH môi trường HCl 6,8 (mg/ml) 0,1 N (mg/ml) 3,13 4,76 651,9 608,8 > 1000 Acid fumaric 3,03 4,54 10 4,5 6,3 Acid maleic 1,91 6,33 – – 487,8 72,5 66,6 – Loại acid Acid citric monohydrat Acid succinic pKa1 pKa2 4,2 5,6 Độ tan nước (mg/ml) PHỤ LỤC 8: Phần trăm ITZ giải phóng thử nghiệm hồ tan in vitro Bảng 8.1 Phần trăm ITZ giải phóng thí nghiệm hoà tan chuyển pH (đơn vị: phần trăm) Thời gian F3 + 20% F1 F2 F3 0 0 15 27,18 ± 4,03 4,56 ± 0,37 42,42 ± 1,30 43,99 ± 1,56 30 39,14 ± 2,78 6,63 ± 1,00 49,82 ± 4,89 53,34 ± 2,41 60 47,95 ± 3,04 7,57 ± 0,36 58,00 ± 4,93 59,47 ± 3,78 90 47,72 ± 2,94 9,17 ± 0,11 59,55 ± 7,50 63,89 ± 3,99 120 49,73 ± 4,20 10,51 ± 0,93 62,62 ± 5,82 66,73 ± 4,82 125 50,32 ± 5,06 67,72 ± 10,97 64,91 ± 5,35 75,20 ± 4,06 135 49,92 ± 4,59 67,84 ± 10,80 64,24 ± 5,59 73,95 ± 3,50 150 51,60 ± 4,86 59,22 ± 0,03 65,48 ± 4,93 72,97 ± 4,16 180 53,00 ± 6,48 56,35 ± 1,45 64,47 ± 5,14 73,10 ± 4,51 240 51,71 ± 3,62 54,84 ± 2,54 65,20 ± 3,94 73,59 ± 2,34 360 52,23 ± 8,07 49,03 ± 4,37 64,39 ± 1,49 71,05 ± 4,37 (phút) PHỤ LỤC 9: hỗn hợp acid Diện tích đường cong hòa tan (AUDC) • Vẽ đồ thị tương quan lượng thuốc giải phóng thời gian, tính diện tích đường cong để đánh giá tốc độ giải phóng dược chất theo công thức sau: 𝐴𝑈𝐶0−𝑡 = ∑𝑛𝑖−1 𝐶𝑖 + 𝐶𝑖−1 × (𝑡𝑖+1 − 𝑡𝑖 ) (2) Trong đó: AUC0-t: Diện tích đường cong đường biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian từ thời điểm đến thời điểm t Ci: Nồng độ dược chất thời điểm i Ci-1: Nồng độ dược chất thời điểm i-1 Bảng 9.1 Diện tích đường cong hồ tan (AUDC) mẫu thí nghiệm hồ tan chuyển pH Mẫu Nguyên liệu ITZ ITZ + hỗn hợp acid F1 F2 F3 F3 + hỗn hợp acid (8:2) AUDCpH 1,2 AUDCpH 6,8 AUDCtổng (µg.phút/ml) (µg.phút/ml) (µg.phút/ml) 202,777 97,950 300,728 ± ± ± 135,845 200,134 335,979 2068,921 5119,504 7188,426 ± ± ± 253,664 480,488 734,153 7650,683 14636,490 22287,170 ± ± ± 98,43987 1561,200 1659,640 1180,395 13251,62 14432,02 ± ± ± 107,700 719,952 827,651 8679,984 16389,960 25069,950 ± ± ± 236,115 75,703 164,394 10324,590 18293,280 28473,000 ± ± ± 55,487 46,455 80,153 Bảng 9.2 Giá trị f2 so sánh tương quan mẫu thí nghiệm thử hồ tan • So sánh hai đường cong hòa tan: số f2 biểu cho giống hai đồ thị hòa tan tính tốn theo cơng thức sau: f2 = 50 × lg {[1 + × ∑ni=1(R i − Ti )2 ] n −0,5 × 100} Trong đó: Ri: % DC hòa tan thời điểm i mẫu chuẩn (i = 1, 2, 3, n) Ti: % DC hòa tan thời điểm i mẫu so sánh (i = 1, 2, 3, n) Hai đồ thị coi tương tự f2 nằm khoảng 50 đến 100 Giá trị lớn hai đồ thị giống Mẫu F1 ̶ F2 F1 ̶ F3 F2 ̶ F3 f2 30,9 45,4 25,4 F3 ̶ F3 + hỗn hợp acid (8:2) 59,3 ... giá khả trộn lẫn hỗn hợp hai polyme 31 3.2.3 Đánh giá khả trộn lẫn hệ phân tán rắn chứa itraconazol 33 3.3 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược acid đến khả hoà tan itraconazol hệ phân tán rắn. .. thể sau: Nghiên cứu khả trộn lẫn hệ phân tán rắn chứa itraconazol Tiếp tục nghiên cứu ảnh hưởng tá dược acid đến khả hoà tan itraconazol hệ phân tán rắn CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan itraconazol. .. TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRỊNH THỊ VÂN ANH MÃ SINH VIÊN: 1401045 NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG TRỘN LẪN VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC ACID ĐẾN KHẢ NĂNG HOÀ TAN CỦA ITRACONAZOL TRONG HỆ PHÂN TÁN RẮN KHÓA LUẬN