1 ĐẶT VẤN ĐỀ Basedow bệnh nội tiết thường gặp bệnh lý tuyến giáp, chiếm tới 90% trường hợp cường giáp Bệnh cường giáp phổ biến nước ta chiếm khoảng 5,8% số người bệnh điều trị nội trú khoa nội tiết Bệnh viện Bạch Mai Bệnh thường xuất độ tuổi lao động, gặp nam nữ tỷ lệ mắc bệnh nữ lớn nam Trên giới, Mỹ tần suất bệnh Basedow hàng năm 30/100000 dân (phụ nữ thời kỳ sinh sản có tỷ lệ mắc 1/500) Anh 100 - 200/100000 dân Bệnh Basedow có biểu cường chức tuyến giáp tiết hormon triiodothyronin (T3) Tetraiodothyronin (T4) nhiều so với nhu cầu thể nên gây tình trạng nhiễm độc giáp Hiện bệnh Basedow xếp vào nhóm bệnh có chế tự miễn dịch Các nghiên cứu rõ, tự kháng thể kháng thụ thể TSH tế bào tuyến giáp (TRAb) có vai trò quan trọng chế bệnh sinh bệnh TRAb gắn vào thụ thể TSH màng tế bào tuyến giáp kích thích gây tăng sinh tế bào tuyến giáp, tăng tổng hợp giải phóng nhiều hormone tuyến giáp vào máu, qua gây nên biểu nhiễm độc giáp lâm sàng Sự xuất nồng độ TRAb máu liên quan đến mức độ nặng, nhẹ bệnh [3] Ngày nay, với kỹ thuật xét nghiệm có độ nhạy cao phát TRAb tăng 95 – 100% người bệnh Basedow Bệnh Basedow gây biến chứng nặng tim mạch, mắt, nhiễm độc giáp cấp, suy kiệt…nhưng phát sớm, chẩn đoán điều trị kịp thời làm giảm tỉ lệ biến chứng cho người bệnh Hiện nay, có ba phương pháp điều trị Basedow lâm sàng là: Điều trị nội khoa thuốc kháng giáp trạng tổng hợp (KGTTH), phẫu thuật tuyến giáp điều trị Iod phóng xạ (I131) Tuy nhiên điều trị nội khoa thuốc KGTTH coi lựa chọn chính, điều trị Basedow lý điều trị nội khoa trì hoạt động sinh lý tuyến giáp sau điều trị Các thuốc KGTTH ức chế trình tổng hợp hormone tuyến giáp, làm giảm số lượng chức tế bào lympho, ức chế sản xuất TRAb từ lympho bào Trước đây, theo dõi điều trị NB Basedow Việt Nam chủ yếu dựa vào định lượng TSH hormone tuyến giáp Nhiều NB sau điều trị, xét nghiệm chức tuyến giáp trở bình thường ngừng thuốc bệnh tái phát nhanh gây khó khăn cho thầy thuốc gây hoang mang cho NB Trong năm gần đây, định lượng tự kháng thể TRAb sử dụng rộng rãi chẩn đoán, theo dõi điều trị tiên lượng tái phát bệnh, mang lại lợi ích lớn cho NB tạo thuận lợi cho bác sĩ lâm sàng việc theo dõi trình điều trị Trên giới có nhiều nghiên cứu vai trò tự kháng thể TRAb chẩn đoán theo dõi điều trị Basedow Ở Việt Nam có nghiên cứu TRAb: Một số nghiên cứu vai trò TRAb chẩn đốn theo dõi điều trị Basedow PTU Iod phóng xạ, vai trò TRAb TPOAb bệnh tuyến giáp tự miễn Chưa có nghiên cứu vai trò TRAb chẩn đoán theo dõi điều trị người bệnh Basedow Thiamazol Đặc biệt Bệnh viện đa khoa Tỉnh Phú Thọ triển khai thực xét nghiệm định lượng TRAb nên chưa có nghiên cứu vai trò tự kháng thể lâm sàng Chính chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu số TRAb huyết theo dõi điều trị Basedow Thiamazole” với hai mục tiêu: Xác định nồng độ TRAb huyết người bệnh Basedow trước sau điều trị Thiamazole Tìm hiểu giá trị mối liên quan TRAb với yếu tố lâm sàng cận lâm sàng khác theo dõi điều trị Basedow Thiamazole 3 CHƯƠNG TỔNG QUAN NGHIÊN CỨU 1.1 Một số đặc điểm giải phẫu sinh lý tuyến giáp 1.1.1 Giải phẫu tuyến giáp - Tuyến giáp tuyến nội tiết nằm phần thấp phía trước cổ, có hình giống bướm Tuyến giáp gồm thùy phải trái nối với phần eo vắt ngang qua phía trước khí quản; kích thước: dài 5- 7cm, rộng 3- 4cm, dày 1- cm có trọng lượng khoảng 20- 25g Phía sau tuyến giáp tuyến cận giáp dây thần kinh quặt ngược quản Tuyến giáp bao bọc vỏ xơ, nằm bao giáp Nhu mô tuyến gồm nang kín chứa chất keo màu vàng, nang có hàng tế bào biểu mơ Tế bào nang tuyến nơi tổng hợp hormone tuyến giáp [7] Hình 1.1 Cấu tạo tuyến giáp - Về cấu trúc mô học, người ta phân chia thành hai loại: Mơ giáp bình thường với nang chứa đầy chất keo (nang giáp) mô giáp với tế bào cạnh nang (tế bào C) Các nang phân cách với mô liên kết Mỗi nang có hàng tế bào biểu mơ trụ, hình dạng phụ thuộc vào hoạt động tuyến Chất keo nang tuyến giáp thyroglobulin, tế bào tuyến thành nang tuyến tạo nên Xen kẽ tế bào nang màng đáy tế bào cạnh nang (tế bào C) Tế bào nang giáp nơi sản xuất hormon tuyến giáp [8] nang giáp tế bào C Chất keo tế bào nang Hình 1.2 Cấu tạo vi thể tuyến giáp 1.1.2 Sinh lý tuyến giáp 1.1.2.1 Tổng hợp hormon tuyến giáp: - Tuyến giáp tiết hormone thyroxin (T4) triiodothyronin (T3) Ngồi tuyến giáp tiết lượng nhỏ tiền chất T3, T4 monoiodotyrosin (MIT), diiodotyrosin (DIT) dạng không hoạt động rT3 (reverse T3: 3,3’,5’-L-triiodothyronin) - Khoảng 40% T4 tiết chuyển thành T3 45% thành rT3 trình khử iod mô ngoại vi T3 hoạt động mạnh T4 bốn đến năm lần có khoảng 1/3 lượng T4 chuyển thành T3 mô ngoại vi nên T4 xem tiền hormon [9][10] - Tổng hợp hormon tuyến giáp bao gồm nhiều phản ứng xúc tác enzym đặc hiệu chia thành giai đoạn: + Giai đoạn 1: Hấp thu cô đặc iod tế bào tuyến giáp Iod hấp thu ruột dạng iodua (I -) nhanh chóng gắn vào tuyến giáp Tuyến giáp giữ khoảng 1/3 lượng iod toàn thể Sự bắt iod cần lượng, nhờ vào bơm iod với hoạt động Na-K-ATPase Ở tuyến giáp bình thường, bơm iod tập trung iod tuyến giáp gấp 30 lần máu Khi tuyến giáp tăng hoạt động, tập trung tăng đến gấp 250 lần Giai đoạn kích thích chủ yếu TSH thioure, bị ức chế anion: thiocyanat SCN, clorat ClO4 + Giai đoạn 2: Oxy hóa iod nhờ trình xúc tác peroxidase màng Các chất thioure, thiouracil cyanua CN ức chế hoạt động Enzym + Giai đoạn 3: Gắn iod phân tử vào thyroglobulin Các phân tử iod gắn vào gốc tyrosin phân tử protein thyroglobulin tạo nên MIT (Monoiodotyrosin) DIT (Diiodotyrosin) Sau ngưng tụ phân tử DIT với tạo nên T4 (đây trình chủ yếu) ngưng tụ MIT với DIT tạo nên T3 T3 T4 tạo phân tử thyroglobulin Các phản ứng kích thích TSH Các dạng suy giáp bẩm sinh thiếu hụt enzym liên quan + Giai đoạn 4: Thủy phân thyroglobulin giải phóng T3, T4 vào máu Thyroglobulin tế bào nang tuyến tiết dự trữ dịch nang tuyến giáp Dưới tác dụng protease, thyroglobulin thủy phân giải phóng T3, T4 vào máu q trình kích thích TSH Một lượng nhỏ thyroglobulin vào tuần hoàn Trong máu T3, T4 vận chuyển 70-75% thyroxin binding globulin (TBG), 15-20% thyroxin binding prealbumin (TBPA), phần nhỏ gắn với Albumin Hình 1.3 Sinh tổng hợp Hormon tuyến giáp 1.1.2.2 Hormon tuyến giáp máu: Nồng độ T3 T4 huyết – 2,9 nmol/L 60 – 150 nmol/L Cả hormon gắn phần lớn với protein vận chuyển máu, có 0,04% T4 0,4% T3 dạng tự dạng có hoạt tính hormon Mặc dù nồng độ T4 bình thường cao gấp 50 lần T3 FT4 gấp – lần FT3 Ở mô, phần lớn tác động T4 chuyển thành T3, T4 xem tiền hormon Protein gắn hormon tuyến giáp TBG, TBG bão hòa khoảng 1/3 nồng độ hormon tuyến giáp bình thường Chỉ dạng hormon tự không gắn protein dạng hoạt động Lượng hormon T3 T4 máu thay đổi có ý nghĩa thay đổi hàm lượng protein gắn hormon 1.1.2.3 Điều hòa tiết hormon tuyến giáp: Hình 1.4 Sơ đồ chế điều hòa ngược Điều hòa tiết hormon tuyến giáp thực thông qua trục: vùng đồi – tuyến yên – tuyến giáp TRH tổng hợp dự trữ vùng đồi, tiết có tác dụng kích thích tuyến yên sản xuất tiết TSH, TSH kích thích tuyến giáp tổng hợp tiết hormon tuyến giáp Khi hormon tuyến giáp tăng ức chế tiết TRH TSH Cơ chế điều hòa feedback đòi hỏi vùng đồi, tuyến yên, tuyến giáp hoạt động bình 10 thường khơng có tác nhân ảnh hưởng hay yếu tố tác động giống TSH máu 1.1.2.4 Tác dụng hormon tuyến giáp: Hormon tuyến giáp đóng vai trò tăng trưởng phát triển bình thường thể, có nhiều tác dụng chuyển hóa Chúng tác dụng cách vào tế bào, gắn với recetor đặc hiệu nhân, chúng kích thích sinh tổng hợp nhiều loại mRNA khác nhau, kích thích tổng hợp nhiều hormon enzym - Tác dụng lên chuyển hóa tế bào + T3, T4 làm tăng tiêu thụ O2 hầu hết mô thể nên làm tăng chuyển hóa (CHCB), ngoại trừ não, tinh hồn, tử cung, lách, bạch huyết, tiền yên + Tăng kích thước số lượng ty thể tăng tổng hợp ATP để cung cấp lượng cho hoạt động chức thể Khi cường giáp, ty lạp thể tăng hoạt động, lượng không tích lũy hết dạng ATP mà thải dạng nhiệt + Hormon tuyến giáp hoạt hoá men Na-K-ATPase làm tăng vận chuyển ion Na, K qua màng tế bào số mơ, q trình cần sử dụng lượng tăng sinh nhiệt nên coi chế làm tăng chuyển hoá thể - Tác dụng tăng trưởng: Tác dụng thể rõ thời kỳ lớn trẻ, với GH làm thể phát triển - Tác dụng chuyển hóa: Bao gồm: 10 Basedow định điều trị I131 Bệnh viện Trung ương Huế Tạp chí hội nội tiết ĐTĐ thừa thiên Huế 42 Phạm Thị Ngọc Quyên, Lê Thị Ngọc Dung, Trần Thị Mộng Hiệp (2012) Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng cận lâm sàng bệnh tự miễn tuyến giáp bệnh viện nhi đồng Tạp chí Y Học TP Hồ Chí Minh, Tập 16, Phụ Số 1/ 2012 31 - 37 43 Ngô Thị Phượng, Tạ Văn Bình, Hồng Trung Vinh (2007), Nghiên cứu nồng độ tự kháng thể bệnh nhân Basedow giai đoạn nhiễm độc hormon giáp, Hội nghị khoa học toàn quốc chuyên ngành Nội tiết chuyển hóa lần thứ 3, 254-260 44 Peter Laurberg, Birte Nygaard, Stig Andersen, Allan Carlé, Anne Krejbjerg, Inge Bülow Pedersen, and Stine Linding Andersen (2014) Association between TSH-Receptor Autoimmunity, Hyperthyroidism, Goitre, and Orbitopathy in 208 Patients Included in the Remission Induction and Sustenance in Graves’ Disease Study, Journal of Thyroid Research, Volume 2014, Article ID 165487, 45 Nguyễn Phụng, Hoàng Khánh Hằng, Nguyễn Hải Quý Trâm, (2012), Tương quan nồng độ T 3, T4, TSH huyết với độ tập trung I131 trọng lượng tuyến giáp bệnh nhân Basedow chẩn đoán, Kỷ yếu Hội nghị Nội tiết-Đái tháo đường toàn quốc lần thứ sáu, 417-424 46 Matthias S., Derik H., Martina B (2009) Clinical value of the first automated TSH receptor autoantibody assay for the diagnosis of Grave’s disease an international Endocrinology, 71, 566-573 89 multicentre trial, Clinical 47 Jia Liu, Jing Fu, Yuan Xu, and Guang Wang (2017) Antithyroid Drug Therapy for Graves’ Disease and Implications for Recurrence, International Journal of Endocrinology, Volume 2017, Article ID 48 3813540, trang Aleksandar Aleksić1, Željka Aleksić1, Miodrag Stojanović (2009) TSH receptor antibodies for confirming the diagnosis and prediction of remission duration, in newly diagnosed Graves’ disease patients, Hell J 49 Nucl Med; 12(2), 146 – 150 Volpe R (1987), Immunoregulation in autoimmune thyroid disease N 50 Engl JMed 1987; 316: 44-46 Bernet V, Burman K Autoimmune thyroid disease, In: Rich RR (1996) Clinical Im-munology – Principles and Practice, Mosby, St Louis 1996, 51 1482 - 1502 Volpe R (2001) The immunomodulatory effects of anti-thyroid drugs are medi-ated via actions on thyroid cells, affecting thyrocyte- 52 immunocyte signal-ing a review Curr Pharm Des; 7, 491 - 500 David S Cooper (2005) Antithyroid drugs, The New England Journal 53 of Medicine, vol 352, no 9, 905 – 917 Hoon Sung Choi1 and Won Sang Yoo (2017) Free Thyroxine, AntiThyroid Stimulating Hormone Receptor Antibody Titers, and Absence of Goiter Were Associated with Responsiveness to Methimazole in Patients with New Onset Graves' Disease, Endocrinol Metab (Seoul); 54 32(2), 281 – 287 Carella C, Mazziotti G, Sorvillo F, Piscopo M, Cioffi M, Pilla P, Nersita R, Iorio S, Amato G, Braverman LE, Roti E (2006) Serum thyrotropin receptor antibodies concentrations in patients with Graves' disease before, at the end of methimazole treatment, and after drug withdrawal: evidence that the activity of thyrotropin receptor antibody 90 and/or thyroid response modify during the observation period, Thyroid; 55 16(3), 295 – 302 Carlo Cappell, Elena Gandossi, Maurizio Castellano (2007) Prognostic Value of Thyrotropin Receptor Antibodies (TRAb) in Graves’ Disease: A 120 Months Prospective Study, Endocrine Journal 56 2007, 54 (5), 713–720 Earn H Gan, Vasileios Tsatlidis, David Kennedy & Salman Razvi (2017) The relationship between free T4 and thyrotropin receptor antibodies is log-linear and negatively influenced by age and smoking in patients with Graves' disease, Published online 2017 Jun 57 23 doi: 10.3803/EnM.2017.32.2.281 Luigi Bartalena, M.D., and Maria Laura Tanda (2009).Clinical practice 58 —Graves' ophthalmopathy, N Engl J Med, trang: 994 - 1001 Ecktsein AK, Lax H, Losch C, Glowacka D, Plicht M, Mann K, Esser J & Morgenthaler NG (2007).TSH receptor antibodies: risk of recurrence and orbitopathy Clinical Endocrinology, Endocrine Abstracts, 607 – 612 PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Hành chính: - Họ tên: - Tuổi: - Giới: - Nghề nghiệp: 91 Nông dân Công nhân Công chưc - Viên chức HS-SV Nghề nghiệp khác - Địa chỉ: Tiền sử: Bệnh lý tuyến giáp - Tiền sử gia đình - Tiền sử thân Khám lâm sàng: - Thời gian phát bệnh: - Các triệu chứng lâm sàng: + Bướu mạch + Lồi mắt + Phù niêm trước xương chày + Hội chứng cường giáp: Nhịp tim nhanh thường xuyên Hồi hộp đánh trống ngực Nóng mồi nhiều 92 Run tay Gầy sút Rối loạn tiêu hóa - Thời gian điều trị: Khám vào viện tháng tháng tháng - Liều điều trị Cận lâm sàng: - Kết siêu âm tuyến giáp: + Kích thước bướu giáp + Âm bướu giáp: Tăng âm Giảm âm Đồng âm Nhân hỗn hợp - Nồng độ TRAb, TSH, hormon tuyến giáp thời điểm chẩn đoán đối tượng nghiên cứu - Nồng độ TRAb, TSH, hormon tuyến giáp sau điều trị tháng, tháng tháng nhóm bệnh - Nồng độ TRAb, TSH, hormon tuyến giáp nhóm có biến chứng mắt khơng có biến chứng mắt đối tượng nghiên cứu - Nồng độ số hóa sinh bản: Glucose, Ure, Creatinin, Cholesterol, Triglycerid, HDL – C, LDL – C, AST, ALT Kết kết điều trị: - Tốt, khơng biến chứng - Có biến chứng Cơn nhiễm độc giáp cấp 93 Biến chứng tim mạch Lồi mắt ác tính Lỗng xương Suy kiệt nặng Ngày 94 tháng năm BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI CAO VĂN KHOA NGHI£N CøU CHỉ Số TRAb HUYếT THANH TRONG THEO DõI ĐIềU TRị BASEDOW B»NG THIAMAZOLE Chuyên ngành : Hóa sinh Mã số : CK 62720401 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Thiện Ngọc 95 96 HÀ NỘI - 2018LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn khóa học Bác sĩ chuyên khoa II này, tơi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành đến: Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Bộ mơn Hóa sinh, Phòng Đào tạo Sau đại học Bộ mơn, Phòng, Ban Nhà trường, Thầy, Cô tạo điều kiện thuận lợi để chúng em học tập rèn luyện q trình học tập Trường Cho tơi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc với thầy hướng dẫn: PGS.TS Phạm Thiện Ngọc Thầy hết lòng tận tình giảng dạy, giúp đỡ em trình học tập Thầy không hướng dẫn cho em kiến thức mà giúp em nắm phương pháp tư duy, nghiên cứu học tập Thầy gương cho em tận tụy hết lòng với cơng việc, với người bệnh đồng nghiệp Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn đến: Ban Giám đốc Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, Tập thể cán viên chức Trung tâm xét nghiệm Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ Khoa nội Tiết đái đường, Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ tạo điều kiện giúp đỡ tơi tận tình trình học tập làm luận văn Bệnh viện Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, người thân bạn bè, đồng nghiệp động viên, chia sẻ giúp đỡ tơi q trình học tập Tơi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, tháng 10 năm 2018 Tác giả luận văn Cao Văn Khoa 97 LỜI CAM ĐOAN Tôi Cao Văn Khoa, học viên chuyên khoa II khóa 30 – Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành hóa sinh, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực dưới hướng dẫn PGS.TS Phạm Thiện Ngọc Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác được công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, được xác nhận chấp thuận cơ sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, tháng 10 năm 2018 Tác giả luận văn Cao Văn Khoa 98 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT LS : Lâm sàng CLS : Cận lâm sàng NB : Người bệnh ĐTNC : Đối tượng nghiên cứu ĐM : Động mạch DIT : Diiodotyrosin MIT : Monoiodotyrosin GD : Graves Disease GO : Graves- orbitopathy KGTTH : Kháng giáp trạng tổng hợp T3 : Triiodothyronin T4 : Thyroxin FT3 : Free Triiodothyroxin FT4 : Free Thyroxin TSH : Thyrotropin TRAb : Kháng thể kháng thụ thể TSH TBG : Thyroxin binding globulin TBPA : Thyroxin binding prealbumin HDL-C : HDL Cholesterol LDL-C : LDL Cholesterol 99 MỤC LỤC 100 DANH MỤC BẢNG 101 DANH MỤC BIỂU ĐỒ 102 DANH MỤC HÌNH 103 ... Chính tiến hành nghiên cứu đề tài: Nghiên cứu số TRAb huyết theo dõi điều trị Basedow Thiamazole với hai mục tiêu: Xác định nồng độ TRAb huyết người bệnh Basedow trước sau điều trị Thiamazole Tìm... kháng thể TRAb chẩn đoán theo dõi điều trị Basedow Ở Việt Nam có nghiên cứu TRAb: Một số nghiên cứu vai trò TRAb chẩn đoán theo dõi điều trị Basedow PTU Iod phóng xạ, vai trò TRAb TPOAb bệnh tuyến... chẩn đoán, theo dõi điều trị dự đoán tái phát người bệnh Basedow 1.4.1 Các nghiên cứu nước Đã có số nghiên cứu giá trị xét nghiệm tự kháng thể TRAb chẩn đoán theo dõi điều trị bệnh Basedow Năm