1 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm khuẩn huyết bệnh nhiễm khuẩn toàn thân nặng gặp quốc gia giới, đặc biệt nước nhiệt đới, có Việt Nam Mặc dù y học giới có nhiều tiến chẩn đốn điều trị nhiễm khuẩn huyết song tỷ lệ tử vong nhiễm khuẩn huyết cao, bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng Trong thực hành lâm sàng, chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết thường dựa vào tiêu chí: mạch, nhiệt độ, số lượng bạch cầu, song tiêu chí khơng đặc hiệu cho nhiễm khuẩn huyết, nên sớm chẩn đoán xác định loại trừ nhiễm khuẩn huyết thực hành lâm sàng nhiều gặp khó khăn Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết cấy máu Tuy nhiên thời gian cho kết 3-4 ngày tỷ lệ cấy máu phát vi khuẩn gây bệnh thấp, nước phát triển (tỷ lệ Phần Lan: 19% , Bệnh viện Bạch Mai: 9,3% ) Trong đó, chẩn đoán sớm sớm sử dụng kháng sinh hợp lý điều trị nhiễm khuẩn huyết có ý nghĩa quan trọng giúp cải thiện tỷ lệ tử vong Vì vậy, việc phát xác định marker có giá trị cao hỗ trợ chẩn đốn sớm, xác nhiễm khuẩn huyết cần thiết Theo nguồn tài liệu nghiên cứu nước ngoài, từ trước đến y học giới tìm 178 marker chẩn đốn bệnh nhiễm trùng Trong đó, procalcitonin, C-reactive protein cho marker đặc hiệu, có giá trị cao sử dụng tương đối phổ biến thực hành lâm sàng để chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết; số lượng CD64 bạch cầu trung tính marker phát gần đây, cần có thêm nhiều nghiên cứu để đánh giá song cho marker đặc hiệu có giá trị cao chẩn đoán sớm nhiễm khuẩn huyết; số lượng bạch cầu marker không đặc hiệu song sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết , Procalcitonin, C-reactive protein, số lượng CD64 bạch cầu trung tính đánh giá có giá trị cao chẩn đốn nhiễm khuẩn huyết độ nhậy độ đặc hiệu không đạt mức 100% Giá trị ưu marker so với nhiều ý kiến khác nhau, chí trái ngược Cụ thể: độ nhậy, độ đặc hiệu tương ứng số nghiên cứu prcalcitonin; C-reactive protein; CD64; số lượng bạch cầu Mặt khác, Y học giới chưa tìm marker để chẩn đốn nhiễm khuẩn huyết mà có độ nhậy, độ đặc hiệu đạt mức 100% việc phối hợp sử dụng nhiều marker chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết khuyến cáo nên áp dụng Chính chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu giá trị số số viêm hỗ trợ chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết” nhằm hai mục tiêu sau: Nghiên cứu giá trị lâm sàng số viêm: Procalcitonin, C-reactive protein, số lượng bạch cầu số lượng CD64 bạch cầu trung tính hỗ trợ chẩn đốn bệnh nhiễm khuẩn huyết Giá trị số viêm tiên lượng nhiễm khuẩn huyết CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ NHIỄM TRÙNG HUYẾT 1.1.1 Các định nghĩa liên quan đến nhiễm trùng huyết Từ SEPSIS(nhiễm trùng huyết) theo tiếng Hylạp cổ có nghĩa “thối rữa” Ngày nay, từ dùng theo ý nghĩa mơ tả tình trạng đáp ứng viêm hệ thống thể vật chủ nhiễm trùng Định nghĩa hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng huyết nặng sốc nhiễm khuẩn lần đưa vào năm 1992 hội nghị đồng thuận Hội lồng ngực trường đại học Hoa Kỳ (ACCP) Hội hồi sức Hoa Kỳ (SCCM) Định nghĩa xem xét lại vào năm 2001 , khái niệm định nghĩa sau: Sơ đồ 1.1 Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống nhiễm trùng huyết Ghi chú: Infection: nhiễm trùng Sepsis: nhiễm trùng huyết SIRS: Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống Bacteremia: vi khuẩn huyết Fungemia: nấm huyết Parasitemia: ký sinh trùng huyết Viremia: virus huyết Other: loại khác Trauma: chấn thương Burns: bỏng Pancreatitis: viêm tụy Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS) hội chứng lâm sàng rối loạn chức điều hòa đáp ứng viêm tình trạng viêm khơng nhiễm trùng nhiễm trùng SIRS xác định có dấu hiệu sau: - Nhiệt độ > 38oC 90 lần/phút - Thở nhanh > 20 lần/phút hay PaCO2 < 32 mmHg - Bạch cầu tăng > 12 G/l giảm < G/l, bạch cầu non tăng > 10% Nhiễm trùng huyết: hội chứng lâm sàng rối loạn chức điều hòa đáp ứng viêm nhiễm trùng Nhiễm trùng huyết xác định có biểu nhiễm trùng với biểu hội chứng đáp ứng viêm hệ thống Nhiễm trùng: phản ứng viêm chỗ với diện vi sinh vật xâm nhập vi sinh vật vào tổ chức bình thường vốn vơ khuẩn Vi khuẩn huyết: Có diện vi khuẩn sống máu Nhiễm khuẩn huyết: hội chứng lâm sàng đặc trưng SIRS vi khuẩn gây bệnh Nhiễm khuẩn huyết xác định có SIRS kết hợp với chứng nhiễm trùng vi khuẩn (có ổ nhiễm trùng rõ cấy máu dương tính với vi khuẩn gây bệnh) Nhiễm trùng huyết nặng: hội chứng nhiễm trùng huyết kết hợp với rối loạn chức quan giảm tưới máu mô Nhiễm trùng huyết nặng xác định có biểu nhiễm trùng huyết kết hợp với số biểu sau: suy tuần hoàn, giảm tưới máu mô (Lactat > 1mmol/l); suy hô hấp: PaO2/FiO2 < 250 (khơng có nhiễm trùng tiên phát phổi) < 200 (có nhiễm trùng tiên phát phổi); rối loạn chức gan: Bilirubin toàn phần > 34mmol/l); rối loạn chức thận: lượng nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ, phải lọc máu, creatinine > 176,8 µmol/l; thời gian đổ đầy mao mạch > 3giây; số lượng tiểu cầu < 100 G/l; rối loạn đông máu(INR > 1,5); dấu hiệu thần kinh: điểm Glassgow < 13 điểm; liệt ruột (khơng có nhu động ruột); tụt huyết áp nhiễm trùng huyết: huyết áp trung bình < 70mmHg, huyết áp tâm thu < 90mmHg huyết áp tâm trương < 40mmHg Sốc nhiễm khuẩn nhiễm trùng huyết nặng kết hợp với biểu sau: - Hạ huyết áp: huyết áp tâm thu < 90 mmHg, huyết áp giảm > 40 mmHg so với mức bệnh nhân, huyết áp trung bình < 60 mmHg (< 80 mmHg bệnh nhân có tăng huyết áp từ trước đó) bù dịch đầy đủ (áp lực động mạch phổi ≥ 12 mmHg áp lực tĩnh mạch trung tâm ≥ 8mmHg) - Hoặc phải liên tục dùng thuốc vận mạch để trì huyết áp tâm thu ≥ 90 mmHg - Suy đa tạng: rối loạn chức ≥ tạng cần can thiệp để trì định nội mơi 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh nhiễm trùng huyết Nhiễm khuẩn huyết tình trạng bệnh lý có chất đáp ứng miễn dịch thể vật chủ vi khuẩn gây bệnh Thông thường, ngoại trừ trường hợp vi khuẩn thành phần xâm nhập trực tiếp vào máu thể vật chủ nhiễm khuẩn huyết thường xuất phát từ nhiễm khuẩn khu trú thể vật chủ Đáp ứng miễn dịch khởi phát tế bào miễn dịch bẩm sinh, đặc biệt đại thực bào, nhận diện gắn với thành phần thuộc cấu trúc vi khuẩn thông qua receptor nhận biết vi khuẩn gây bệnh là: receptor Toll-like, protein oliopeptid giàu leucin NOD gen I cảm ứng acid retinoic, receptor có bề mặt tế bào miễn dịch ; receptor hoạt hóa có bề mặt tế bào tủy xương (TREM-1) receptor DAP-12 tủy xương-kết hợp với lectin (MDL-1) tế bào miễn dịch vật chủ Việc gắn receptor bề mặt tế bào miễn dịch với thành phần cấu trúc vi sinh gây nhiều tác động như: - Tạo hàng loạt tín hiệu dẫn truyền thơng qua hoạt hóa yếu tố điều hòa trung tâm NF-kb (có bào tương tế bào miễn dịch) NF-kb hoạt hóa di chuyển từ lưới nội bào tới nhân tế bào, gắn vào vị trí chép gây hoạt hóa số lượng lớn gen liên quan đến sản xuất cytokin tiền viêm: TNFa, interleukin-1(IL-1), chemokin, phân tử bám dính tế bào mạch máu-1(VCAM-1), acid oxide nitric - Bạch cầu đa nhân hoạt hóa bộc lộ phần tử bám dính, từ gây tượng tích tụ bám vào nội mạc mạch máu Điều thực dễ dàng nhờ nội mạc bộc lộ phần tử kết dính làm hấp dẫn bạch cầu Sự giải phóng chất trung gian hòa giải từ bạch cầu đa nhân vị trí nhiễm khuẩn nguyên nhân dẫn đến biểu nhiễm trùng khu trú: sưng nóng, đỏ giãn mạch ngoại vi, sung huyết, phù với dịch giàu protein tăng tính thấm vi tuần hồn Q trình điều chỉnh với cấp độ cao phức hợp yếu tố tiền viêm kháng viêm tiết đại thực bào kích hoạt hoạt hóa xâm nhập tế bào vi khuẩn vào thể vật chủ ,, Trong đó: - Các yếu tố tiền viêm như: cytokine tiền viêm quan trọng bao gồm yếu tố hoại tử U (TNFa) iterleukin-1(IL-1), góp phần đáng kể vào hiệu ứng sinh học Các cytokine TNF yếu tố IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, interferon, sản phẩm chuyển hóa acid arachidonic làm tăng số lượng yếu tố khác (bài tiết cận hoocmon) Môi trường yếu tố gây viêm có tác dụng tăng hấp dẫn bạch cầu hạt đại thực bào - Các yếu tố kháng viêm: cytokine có liên quan đến ức chế sản xuất TNFa IL-1 cho yếu tố kháng viêm Các yếu tố kháng viêm kìm hãm hệ miễn dịch cách ức chế sản xuất cytokine tế bào mono phụ thuộc tế bào T hỗ trợ Sự cân yếu tố tiền viêm kháng viêm điều chỉnh trình viêm, bao gồm bám dính, hóa hướng động, thực bào vi khuẩn xâm nhập, tiêu diệt vi khuẩn, thực bào mảnh vỡ từ mô bị tổn thương Nếu yếu tố cân với nhiễm trùng ban đầu khắc phục ổn định nội mơi khơi phục lại Kết cuối mô sửa chữa lành trở lại bình thường Trái lại yếu tố tiền viêm đáp ứng nhiễm khuẩn phá vỡ hàng rào môi trường viêm khu trú, đưa đến đáp ứng có phạm vi rộng lớn nhiễm khuẩn huyết xảy Nguyên nhân dẫn đến tình trạng nhiễm khuẩn huyết nhiều yếu tố, bao gồm: ảnh hưởng trực tiếp xâm nhập vi sinh vật độc tố chúng, giải phóng ạt yếu tố gây viêm, hoạt hóa bổ thể Ngồi ra, số cá thể tiến triển nhiễm khuẩn huyết liên quan đến yếu tố di truyền Các thành phần cấu tạo thành tế bào vi khuẩn (endotoxin, peptidoglican, dipeptide muramyl, acid lipoteichoic) sản phẩm vi khuẩn (của tụ cầu: độc tố ruột-B, độc tố-1 gây hội chứng sốc nhiễm độc, Pseudomonas: ngoại độc tố A, protein M gây tan máu liên cầu A) góp phần vào tiến triển nhiễm trùng khu trú thành nhiễm khuẩn huyết Điều ủng hộ quan sát liên quan đến endotoxin, lipopolysaccharide thuộc thành phần cấu tạo màng tế bào vi khuẩn Gram âm: Endotoxin tìm thấy máu bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Lượng endotoxin huyết tương liên quan đến sốc rối loạn chức đa quan Endotoxin gây ra nhiều biểu đặc trưng nhiễm khuẩn huyết đưa vào thể người, gồm: hoạt hóa bổ thể, rối loạn đơng máu, hệ thống tiêu hủy fibrin , Các ảnh hưởng dẫn tới đơng máu vi tuần hồn sản xuất sản phẩm liên quan đến vận mạch bradykinin Ở bệnh nhân nhiễm khuẩn lượng lớn cytokine tiền viêm giải phóng tràn vào máu thúc đẩy nhiễm trùng khu trú tiến triển thành nhiễm khuẩn huyết Các cytokine bao gồm: yếu tố hoại tử U (TNFa) interleukin-1(IL-1), nồng độ chúng huyết tương đạt đỉnh sớm giảm sau tới ngưỡng phát Cả hai cytokine gây sốt, tụt huyết áp, tăng bạch cầu, gây cảm ứng cytokine tiền viêm khác, hoạt hóa đồng thời hệ đông máu tiêu hủy fibrin ,, , Hệ thống bổ thể dòng thác protein giúp loại bỏ tác nhân gây bệnh vi sinh vật , Có chứng cho biết: hoạt hóa hệ thống bổ thể có vai trò quan trọng nhiễm khuẩn huyết, ức chế dòng thác bổ thể làm giảm viêm cải thiện tỷ lệ tử vong mẫu động vật thí nghiệm ,, ,,, ,, Ngồi ra, loại SNP liên quan đến tăng cảm ứng với nhiễm trùng tiên lượng nặng bệnh Chúng bao gồm: SNP gen dịch mã cytokine (TNFa; lymphotoxin-anpha; IL-10, IL-18; đối vận với recetor IL1; IL-6; γ-interferon), recetor bề mặt tế bào (CD14, MD2, Toll-like2 4, Fc-γ II III); phân tử gắn lipopolysaccharide, đường mannose gắn lectin, protein sốc nhiệt 70, enzym chuyển angiotensin-I, chất ức chế hoạt hóa plasminogen caspase-12(enzym khởi động tượng chết tế bào theo chương trình ) 1.1.3 Các biến chứng nhiễm khuẩn huyết Trong nhiễm khuẩn huyết, khơng có hệ thống quan bảo vệ trước tác động nhiễm khuẩn huyết Các biến chứng hay gặp thường liên quan đến hệ hơ hấp, tuần hồn, tiết niệu, thần kinh hệ đông máu Biến chứng hô hấp: tương xứng thơng khí tưới máu phổi, dẫn đến đến giảm phân áp oxy động mạch giai đoạn sớm Tăng tính thấm mao mạch phế nang khiến lượng dịch phổi tăng, làm giảm độ đàn hồi phổi gây cản trở trao đổi oxy Viêm phổi ARDS biểu ảnh hưởng Biến chứng hệ tuần hồn: hạ huyết áp nhiễm khuẩn huyết hậu giảm thể tích máu dịch khỏi lòng mạch giảm sức đề kháng thành mạch Suy chức tim xuất vòng 24 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, biểu tăng thể tích tâm trương thể tích tâm thu thất kèm giảm khả tống máu Cung lượng tim trì khả tống máu thấp giãn tâm thất cho phép nhát bóp bình thường Ở bệnh nhân sống sót, chức tim trở bình thường sau vài ngày Gây giảm sức cản mạch máu dẫn đến hạ huyết áp kháng trị tử vong sốc suy đa tạng nguyên so với nguyên rối loạn chức tim Biến chứng thận: hầu hết trường hợp suy thận nhiễm khuẩn huyết hoại tử ống thận cấp gây hạ huyết áp hay tổn thương mao mạch Đông máu: số lượng tiểu cầu thường