BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THU HNG Đánh giá KếT QUả ĐIềU TRị Bổ TRợ U MÔ ĐệM ĐƯờNG TIÊU HóA (GIST) BằNG IMATINIB bÖnh viÖn k ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRNG I HC Y H NI NGUYN THU HNG Đánh giá KếT QUả ĐIềU TRị Bổ TRợ U MÔ ĐệM ĐƯờNG TIÊU HóA (GIST) BằNG IMATINIB bệnh viện k Chuyên ngành: UNG THƯ Mã số:CK 62722301 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II Người hướng dẫn khoa học: PGS TS NGUYỄN TUYẾT MAI HÀ NỘI – 2018 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AFIP Armed Forces Institute of Pathology (Viện nghiên cứu giải phẫu bệnh Hoa Kì) AJCC American Joint Commitee on Cancer ASCO (Hiệp hội ung thư Hoa Kì) American Society of Clinical Oncology BC BCH BN CT ĐƯHT ĐƯMP ECOG (Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ) Bạch cầu Bạch cầu hạt Bệnh nhân Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính) Đáp ứng hồn tồn Đáp ứng mợt phần Eastern Co-operative Oncology Group ESMO (Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư) European Society for Medical Oncology FDA (Hiệp Hội ung thư nội khoa châu Âu) Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa GISTs Kỳ) Gastro-Intestinal Stromal Tumors HMMD HST MRI NCCN (U mô đệm dày ruột hay u mơ đệm đường tiêu hóa) Hóa mơ miễn dịch Huyết sắc tố Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ) National Comprehensive Cancer Network NIH OS PDGFRA (Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ) National Institute of Health (Viện Sức khỏe Hoa Kỳ) Overall Survival (Sống thêm tồn bợ) Platelet-derived growth factor receptor PET/CT PFS PT RECIST (Yếu tố phát triển phụ thuộc tiểu cầu) Positron Emission Tomography/Computed Tomography Progression Free Survival (Sống thêm không bệnh tiến triển) Phãu thuật Response Evaluation Creteria In Solid Tumors RECIST (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng với khối u đặc) Response Evaluation Creteria In Solid Tumors TC UICC (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng với khối u đặc) Tiểu cầu International Union for Cancer Control UTBM WHO (Hiệp hợi quốc tế phòng chống ung thư) Ung thư biểu mô World Health Orgnization (Tổ chức Y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Dịch tễ học nguyên nhân 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Nguyên nhân yếu tố nguy 1.2 Chẩn đoán .5 1.2.1 Lâm sàng .5 1.2.2 Xét nghiệm cận lâm sàng 1.2.3 Mô bệnh học, HMMD bệnh học phân tử .10 1.2.4 Chẩn đoán giai đoạn 12 1.2.5 Chẩn đoán phân biệt 13 1.3 Điều trị 13 1.3.1 Nguyên tắc điều trị 13 1.3.2 Điều trị phẫu thuật .14 1.3.3 Điều trị bổ trợ imatinib 16 1.4 Thuốc sử dụng nghiên cứu – imatinib .17 1.4.1 Thuốc nghiên cứu 17 1.4.2 Cơ chế tác dụng 18 1.4.3 Dược động học 18 1.4.4 Liều lượng cách dùng 18 1.4.5 Chỉ định điều trị GISTs 19 1.4.6 Tác dụng phụ xử trí tác dụng phụ imatinib 19 1.5 Các cơng trình nghiên cứu giới nước điều trị bổ trợ imatinib cho BN GISTs sau phẫu thuật .21 1.5.1 Các nghiên cứu giới .21 1.5.2 Các nghiên cứu nước .23 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Đối tượng nghiên cứu 24 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn BN 24 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ BN 24 2.2 Phương pháp nghiên cứu 24 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 24 2.2.2 Cỡ mẫu 24 2.3 Các bước tiến hành .25 2.3.1 Ghi nhận các đặc điểm lâm sàng,cận lâm sàng trước điều trị 25 2.3.2 Tiến hành điều trị với imatinib 26 2.3.3 Đánh giá kết điều trị 28 2.4 Các tiêu, tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu 29 2.4.1 Phương pháp đánh giá sống thêm .29 2.4.3 Phân đợ đợc tính 30 2.5 Thu thập xử lý số liệu 30 2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu .32 Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 Đặc điểm BN nhóm nghiên cứu 34 3.1.1 Tuổi 34 3.1.2 Giới 34 3.1.3 Lý khám bệnh .34 3.1.8 Vị trí u nguyên phát 34 3.1.9 Kết mô bệnh học 35 3.1.10 Đặc điểm u 35 3.2 Kết điều trị 35 3.2.1 Thời gian sống thêm 35 3.2.2.Tác dụng không mong muốn 36 Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN .37 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 37 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ .37 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phân loại mức độ nguy GISTs theo NIH cải biên - 2008 .17 Bảng 3.1 Lý khám bệnh .34 Bảng 3.2 Vị trí u nguyên phát 34 Bảng 3.3 Kết mô bệnh học 35 Bảng 3.4 Đặc điểm u .35 Bảng 3.5: Độc tính lâm sàng imatinib 36 Bảng 3.6: Đợc tính hệ tạo huyết Imatinib 36 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Sơ đồ đường truyền tín hiệu gen c-KIT PDGFRA ĐẶT VẤN ĐỀ U mơ đệm đường tiêu hóa - Gastro Intestinal Stroma Tumors (GISTs) khối u trung mơ đường tiêu hóa có nguồn gốc từ tế bào thành ống tiêu hóa hay tế bào Cajal[1],[2],[3],[4] Khối u mơ đệm lành tính ác tính Khối u GIST xuất vị trí ống tiêu hóa Dạ dày vị trí hay gặp với tỉ lệ 60-70%, tỉ lệ bệnh biểu tá tràng- ruột non 20-30%, đại trực tràng 5%, thực quản các phần khác 5% Bệnh chiếm 0,2% các bệnh lý đường tiêu hóa với tỷ lệ mắc bệnh khoảng 1,5/100.000 dân[5],[6],[7] Theo thống kê, hàng năm Hoa Kì có tới 5000 ca mắc [8] Trên giới, trước năm 1990, GISTs thường chẩn đoán nhầm sarcoma phần mềm sarcoma trơn, sarcoma mỡ… hình thái tế bào hai loại khá giống Năm 1998, Hirota, Kindlom cợng tìm kháng ngun tế bào gốc GISTs: KIT tyrosine kinase (CD117)[9],[10] Từ mở một cuộc cách mạng chẩn đoán điều trị GISTs[7] Hiện nay, chẩn đoán GISTs dựa vào triệu chứng lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng nợi soi ống tiêu hóa, chụp cắt lớp vi tính, chụp cợng hưởng từ ổ bụng, Xét nghiệm mô bệnh học nhuộm HMMD tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh Về mặt điều trị, phẫu thuật phương pháp điều trị triệt [2],[3],[11] Trước năm 2001,GISTs điều trị phẫu thuật đơn Hóa chất xạ trị khơng hiệu quả, tỷ lệ đáp ứng thấp dao động khoảng 10%[12] Tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật cao, 30-50% vòng năm đầu Với tiến bợ y học, thuốc điều trị đích imatinib (Glivec) đời tạo một kỉ nguyên điều trịGISTs Thuốc chứng minh hiệu điều trị GISTs giai đoạn muộn Từ năm 2008, imatinib áp dụng điều trị bổ trợ 12 tháng cho bệnh nhân GIST sau phẫu 18 Miettinen M., Makhlouf H., Sobin L H et al (2006), Gastrointestinal stromal tumors of the jejunum and ileum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up, Am J Surg Pathol 30(4), tr 477-89 19 Huang H Y., Li C F., Huang W W et al (2007), A modification of NIH consensus criteria to better distinguish the highly lethal subset of primary localized gastrointestinal stromal tumors: a subdivision of the original high-risk group on the basis of outcome, Surgery 141(6), tr 748-56 20 Hatzaras I., Palesty J., Abir F et al (2007), Small-bowel tumors: Epidemiologic and clinical characteristics of 1260 cases from the connecticut tumor registry, Archives of Surgery 142(3), tr 229-235 21 Rutkowski P., Gronchi A., Hohenberger P et al (2013), Neoadjuvant imatinib in locally advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): the EORTC STBSG experience, Ann Surg Oncol 20(9), tr 2937-43 22 Hassanzadeh-Rad A., Yousefifard M., Katal S et al (2015), The value of F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for prediction of treatment response in gastrointestinal stromal tumors: A systematic review and meta-analysis, J Gastroenterol Hepatol 23 Agaimy A and Wunsch P H (2009), Lymph node metastasis in gastrointestinal stromal tumours (GIST) occurs preferentially in young patients < or = 40 years: an overview based on our case material and the literature, Langenbecks Arch Surg 394(2), tr 375-81 24 Joensuu H (2008), Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor, Hum Pathol 39(10), tr 1411-9 25 Corless C L., Ballman K V., Antonescu C R et al (2014), Pathologic and molecular features correlate with long-term outcome after adjuvant therapy of resected primary GI stromal tumor: the ACOSOG Z9001 trial, J Clin Oncol 32(15), tr 1563-70 26 Dematteo R P., Ballman K V., Antonescu C R et al (2009), Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial, Lancet 373(9669), tr 1097-104 27 Van Glabbeke M., Verweij J., Casali P G et al (2006), Predicting toxicities for patients with advanced gastrointestinal stromal tumours treated with imatinib: a study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, the Italian Sarcoma Group, and the Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (EORTC-ISG-AGITG), Eur J Cancer 42(14), tr 2277-85 28 Casali P G., Le Cesne A., Poveda Velasco A et al (2015), Time to Definitive Failure to the First Tyrosine Kinase Inhibitor in Localized GI Stromal Tumors Treated With Imatinib As an Adjuvant: A European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Intergroup Randomized Trial in Collaboration With the Australasian Gastro-Intestinal Trials Group, UNICANCER, French Sarcoma Group, Italian Sarcoma Group, and Spanish Group for Research on Sarcomas, J Clin Oncol 33(36), tr 4276-83 29 Nghĩa Bùi Trung (2010), Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị phẫu thuật u mơ đệm đường tiêu hóa (GIST) Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, Luận văn thạc sĩ Y học, Luận văn thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 30 Yeh C N., Chen Y Y., Tseng J H et al (2011), Imatinib Mesylate for Patients with Recurrent or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors Expressing KIT: A Decade Experience from Taiwan, Transl Oncol 4(6), tr 328-35 31 Institute National Institutes of Health - National Cancer (2009), The NCI Common Terminology Criteria for Adverse Event PHỤ LỤC CHỈ SỐ TOÀN TRẠNG (PS) THEO ECOG 0: Hoạt đợng bình thường 1: Bị hạn chế hoạt đợng nặng, lại làm việc nhẹ 2: Đi lại không làm các việc, hồn tồn chăm sóc thân, phải nghỉ ngơi 50% thời gian thức 3: Chỉ chăm sóc thân tối thiểu, phải nghỉ 50% thời gian 4: Phải nằm nghỉ hồn tồn PHÂN LOẠI ĐỘC TÍNH THEO WHO – 2000 Bảng Phân độ độc tính thuốc với hệ thống tạo máu Độ độc tính Độ Độ Độ Độ Độ Bạch cầu (109/l) ≥4 - 3,9 - 2,9 - 1,9 20 lần BT < 1,5 lần BT 1,5-3 lần BT 3,1-6 lần BT > lần BT BT BT BT TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI PHIÊN BẢN (CTCAE) 4.0 CỦA VIỆN UNG THƯ QUỐC GIA HOA KỲ NĂM 2009 Bảng 3.Phân độ độc tính thuốc hệ tiêu hóa Độ độc tính Độ Độ Độ Độ Độ Tác dụng phụ Buồn nơn Khơng Nơn Khơng Tiêu chảy Có thể ăn lần/24 Khơng 2-3 lần/ngày Khó ăn 2-5 lần 4-6 lần/ngày ăn 6-10lần >10lần 7-9 10 lần/ngày lần/ngày Bảng Phân độ tác dụng không mong muốn hệ xương khớp Độ độc tính Tác Độ Độ Độ Độ Đau trung bình, Đau nghiêm trọng, hạn chế các hoạt hạn chế các hoạt đợng sinh hoạt đợng chăm sóc hàng ngày Đau trung bình, thân Đau nghiêm trọng, hạn chế các hoạt hạn chế các hoạt động sinh hoạt đợng chăm sóc thân Triệu chứng hàng ngày Triệu chứng dụng phụ Bình Đau khớp thườn Đau nhẹ g Bình Đau thườn Đau nhẹ g Rối loạn thần Bình mức đợ nhẹ, trung bình, hạn kinh cảm giác thườn bất thường chế các hoạt ngoại vi g cảm giác, di động sinh hoạt cảm hàng ngày Triệu chứng nghiêm trọng, hạn chế các hoạt động chăm sóc thân Bảng Phân độ độc tính da Độc tính Độ Nổi ban Khơng Độ Độ Độ Độ Nổi ban dạng Nổi ban dạng chấm Ban dạng chấm, Viêm tróc chấm hay mụn lan toả hồng ban, mụn mảng mụn, hồng ban kèm theo ngứa mủ bọng da Khô da Không Hồng ban Không Ngứa Không Hội Khơng chứng bàn tay, bàn chân Thay đổi Khơng móng Thay đổi Không sắc tố da Nhiễm Không khuẩn lan toả không các triệu triệu chứng chứng khác hay tróc vảy chỗ vùng khác 5/50HPF Không đọc rõ E14 Đánh giá mức độ nguy cơ: không, _ Rất thấp, _ Thấp, _ trung bình, _ nguy cao, Ác tính/di căn, _ Không đánh giá E15 Kỹ thuật lấy bệnh phẩm: Sinh thiết kim, Sinh thiết qua nợi soi, Qua mổ thăm dò * Phẫu thuật: E16 Cách thức phẫu thuật Sinh thiết làm GPB Phẫu thuật cắt bỏ khối u (16.1Tên: ) Phẫu thuật di (16.2 Cụ thể: ) 16.3 Phẫu thuật khác: Không xác định loại PT E16.4 Nơi mổ: E16.5 ngày mổ: / / E.17 Vị trí khối U: , _ không xác định E18 KT khối u: _ x cm E19 Trọng tâm khối U: Một trọng tâm, Nhiều trọng tâm, Không mô tả E19.1 Số lượng trọng tâm: , E19.2 KT trọng tâm khối u: F CHẨN ĐOÁN: F1 Chẩn đoán chung: GIST, Biểu hiên: _ F1.1 Vị trí u mạc treo: _ F2 Gia đoạn bệnh: (TNM): T _ N _M _ Giai đoạn F2.1 Khối u nguyên phát (pT) pTX: Không thể đánh giá khối u nguyên phát pT0: khơng có chứng khối u ngun phát pT1: Khối u