1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lý van tim có tỷ lệ cao tác động lớn tới đời sống xã hội [1] Thay van tim biện pháp điều trị hiệu nhằm cải thiện triệu chứng kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân Mỗi năm, Bắc Mỹ có khoảng 10.000 bệnh nhân phải trải qua thủ thuật thay van [2] Tại Việt Nam, kể từ ca thay van tim nhân tạo thực Bệnh viện Việt Đức vào năm 1979, đến năm có hàng nghìn ca thay van tim nhân tạo thực bệnh viện, trung tâm tim mạch lớn nước Van tim nhân tạo lý tưởng phải có đặc điểm gần giống v ới van tim bình thường, hoạt động tốt, bền, tránh nguy c huy ết kh ối Có hai loại van tim van học sinh học Trong van c h ọc hoạt động hình thành huyết khối gây tắc mạch, nguyên nhân hàng đầu gây tử vong bệnh nhân sau thay van tim [3] Do việc dùng thuốc chống đông kháng vitamin K (VKA) su ốt đ ời sau phẫu thuật yêu cầu bắt buộc Một số loại VKA nh ư: Phenprocoumon, fluindione, wafarin acenocoumarol, acenocoumarol sử dụng rộng rãi giới Việt Nam v ới nhiều ưu điểm ghi nhận [4] Tuy nhiên bệnh nhân sử dụng thuốc chống đông ph ải đ ối diện với nguy huyết khối, xuất huyết giới hạn điều trị thuốc hẹp [2], [3], [5] Một số tin cậy để nhà lâm sàng đánh giá hiệu thuốc chống đông bệnh nhân thay van tim c h ọc xét nghiệm INR (International Normalized Ratio) Đây xét nghiệm giúp đánh giá mức độ hình thành cục máu đông dùng VKA Theo khuyến nghị quốc tế số INR mục tiêu bệnh nhân mang van tim học 2,5-3,5 [3] Nhưng để trì số INR đạt mục tiêu khó khăn lớn thuốc chịu ảnh hưởng nhiều y ếu tố nh v ị trí thay van, loại van, tuổi sắc tộc Một yếu tố ảnh hưởng tới hiệu điều trị thuốc chống đơng tính đa hình di truy ền gen CYP2C9 VKORC1 [6], [7], [8] Một số nghiên cứu giới chứng minh diện biến thể di truyền CYP2C9 *2, CYP2C9 *3 VKORC1 1639G>A, 1173C>T có liên quan với tăng độ nhạy cảm acenocoumarol, làm tăng nguy chảy máu Cần phải trì liều dùng thu ốc th ấp h ơn so với bình thường khuyến cáo biến thể di truyền nhằm đạt mục đích điều trị đồng thời hạn ch ế bi ến chứng [8], [9], [10], [11] Trên giới có nhiều cơng trình nghiên cứu tính đa hình di truyền gen CYP2C9 VKORC1 bệnh nhân sử dụng thuốc ch ống đông kháng vitamin K Tại Việt Nam, chưa có nghiên c ứu hai gen CYP2C9 VKORC1 thực bệnh nhân thay van tim nhân tạo có sử dụng thuốc chống đơng acenocoumarol Với mong mu ốn giúp bác sĩ lâm sàng đưa liều điều trị thích h ợp cho t ừng b ệnh nhân dựa luận khoa học phân tử xác, nhằm h ạn ch ế biến chứng, giảm thiểu ghánh nặng kinh tế, tinh th ần cho bệnh nhân, gia đình xã hội Chính chúng tơi tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu ảnh hưởng đa hình di truyền gen CYP2C9 VKORC1 với đáp ứng thu ốc ch ống đông acenocoumarol bệnh nhân thay van tim học ” với hai mục tiêu: Xác định tính đa hình di truyền gen CYP2C9 VKORC1 bệnh nhân thay van tim học Xác định mối liên quan loại đa hình di truy ền gen CYP2C9 VKORC1với đáp ứng thuốc chông đông acenocoumarol bệnh nhân thay van tim học CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Bệnh lý van tim thay van tim 1.1.1 Bệnh lý van tim Quả tim bình thường có bốn buồng tim: nhĩ trái th ất trái đ ược ngăn cách với van hai lá, nhĩ phải thất phải ngăn cách van ba Dòng máu từ thất phải qua van động mạch ph ổi để lên động mạch phổi, từ thất trái qua van động mạch chủ để vào động m ạch chủ Vai trò van giúp dòng máu theo chiều nh ất định Hình 1.1 Hình ảnh van tim (Nguồn: http://www.benhvien103.vn/) Có ổ van tim: van động mạch chủ, van động mạch phổi, van hai lá, van ba Bệnh van tim xảy nhiều van tim khơng th ực tốt chức đóng mở dòng máu qua Khi van tr nên dày cứng khả mở van bị hạn chế, gây cản trở dòng máu, tượng gọi hẹp van Khi van đóng lại khơng kín giãn vòng van, thối hố, dính, co rút dây chằng c van q dài… Khi dòng máu khơng chảy theo chiều mà bị trào ng ược trở lại thời kỳ đóng van, tượng gọi h van Các bệnh lý van tim bẩm sinh mắc ph ải (th ấp tim, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, thoái hoá van người già, tổn thương mạch vành…) Trong thực tế, nước phát triển (trong có Việt Nam), bệnh van tim chủ yếu thấp tim gây [3], [13], [13] Tại Ấn Độ, tỷ lệ thấp tim 1,3 1000 dân nguyên nhân chủ yếu trường hợp phải thay van tim [14] Tại Việt Nam, nhóm thấp tim bệnh van tim thấp chiếm tỷ lệ lớn nh ất, g ần 1/3 số lượt bệnh nhân nhập Viện Tim mạch Việt Nam Còn n ước phát triển nguyên nhân bệnh van tim chủ yếu thối hóa van [12], [15] Bệnh van tim có xu hướng ngày gia tăng, m ột nghiên c ứu Mỹ từ năm 2006 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh 2,5% Năm 2010 t ỷ l ệ bệnh van tim chiếm 10-20% trường hợp phẫu thuật tim Hoa Kỳ [15] Các bệnh lý van tim gặp tất van tim Do tổn thương van, tim phải làm việc tăng lên Để làm tăng khả co bóp tim, ban đầu, tế bào tim phát triển tăng m ặt th ể tích, số lượng sợi co bóp tế bào (phì đại) đ ể bù lại tình tr ạng tải thể tích máu nên thành tim dày lên Nếu tình trạng kéo dài khơng điều trị làm cho buồng tim giãn ra, tế bào x phát triển, tim bị giãn dẫn tới hậu suy tim [12], [15] Điều trị nội khoa nhằm ổn định tình trạng suy tim thuốc nh l ợi ti ểu, ức chế men chuyển, digitalis 1.1.2 Thay van tim Các van tim bị tổn thương đáng kể gây ảnh hưởng tới ch ức bơm máu tim dẫn đến suy tim làm giảm chất l ượng s ống, kh ả làm việc, chí tuổi thọ bệnh nhân Do v ậy van tim cần sửa chữa thay van tim nhân tạo có khả làm việc giống van tim bình thường Kỹ thuật thay van tim cứu sống hàng triệu bệnh nhân mắc bệnh van tim mang lại s ống bình thường cho họ Kể từ năm 1959 Nina Braunwald th ực ca thay van tim nhân tạo giới, đến hàng năm có hàng trăm ngàn bệnh nhân mắc bệnh van tim thay van [16] Tại Việt Nam, ca thay van tim nhân tạo th ực Bệnh viện Việt Đức vào năm 1979, nay, m ỗi năm có hàng ngàn bệnh nhân thay van tim nhiều bệnh viện/trung tâm tim mạch nước Tại Bệnh viện Tim Hà Nội, thời gian t tháng 01/2006 đến tháng 12/2007 có 1335 bệnh nhân đ ược thay van tim Tại Trung tâm Tim mạch Bệnh viện E, hàng năm thay van tim cho khoảng 1000 bệnh nhân Viện Tim mạch Bệnh viện Bạch Mai th ực gần 1000 ca thay van tim năm Năm 2008, Hội tim m ạch h ọc Việt Nam đưa khuyến cáo chẩn đoán, điều trị bệnh van tim định điều trị ngoại khoa bệnh van tim nh chiến lược điều trị sau thay van tim Van tim nhân tạo loại van mô theo cấu trúc nguyên lý hoạt động van tự nhiên, cấy ghép vào c th ể hoạt động thay cho van tim bị tổn th ương Có hai loại van tim ph ổ biến sử dụng van sinh học (van đồng loài từ người hiến tạng, van dị lồi từ van bò, lợn qua xử lý) van học (van chế tạo từ vật liệu tổng hợp hợp chất kim loại silicon, titaniun, carbon ) Việc lựa chọn van tim học hay sinh học phụ thuộc nhiều y ếu tố nh tuổi bệnh nhân, tình trạng sức khỏe, mong muốn sinh s ự chấp nhận để tiến hành phẫu thuật thay van tim lại đ ối với van sinh học Hiện van tim học sử dụng rộng rãi ưu điểm tuổi thọ dài, van có độ bền từ 20-30 năm lâu hơn, van sinh học từ 10-15 năm, nên khả phải mổ lại van học thấp so với van sinh học Do van học thích hợp dùng cho người có độ tuổi 65 [17] Một nghiên cứu Mỹ 575 bệnh nhân từ năm 1977 đến 1982 cho thấy tỷ lệ phẫu thuật thay van lại sau 15 năm van động mạch chủ 26% van sinh học, 0% với van học, tương tự với van hai 44% với van sinh học 4% với van học Nghiên cứu chứng tỏ độ bền vượt trội van học [18] Hình 1.2 Một số loại van tim học sử dụng (Nguồn: http://vinmec.com/) 1.1.3 Cơ chế hình thành huyết khối sau thay van Mặc dù van học bền van sinh học loại van có nhược điểm mà bệnh nhân nhà lâm sàng cần xem xét Giống nước giới, bệnh nhân sau thay van tim trung tâm tim mạch Việt Nam th ường gặp nhiều biến chứng sau thay van tim kẹt van tim, hư van…, phổ biến nguy hiểm huyết khối, tắc mạch cục máu đơng hình thành q trình hoạt động van tim nhân tạo Đây biến chứng nguy hiểm đe dọa tính mạng bệnh nhân mang van tim học [19] Tỷ lệ huyết khối 0,1- 6% bệnh nhân thay van hai lá, chí lên tới 20% người thay van ba [20] Sự hình thành huyết khối phụ thuộc vào loại van, tình trạng kháng đơng, vị trí van, diện rung nhĩ, / rối loạn chức tâm thất [13], [21] Nguyên nhân tăng hình thành huyết khối van c học tương tác thành phần máu nh tiểu cầu t ế bào máu với màng tim bị tổn thương sau phẫu thuật Th ứ hai van học làm từ kim loại dị vật gây hoạt hóa q trình đơng máu theo đường nội sinh Thứ ba thay đổi cấu trúc chuy ển hóa dòng chảy quanh van (dòng chảy rối, ứ trệ dòng chảy) dẫn t ới s ự hình thành huyết khối tim gây tắc mạch, kẹt van phải m ổ lại [3] Chẩn đoán huyết khối kẹt van học bệnh nhân đột ngột khó thở, mệt mỏi tăng lên Nghe tiếng van học mờ đi, đ ặc bi ệt xảy bệnh nhân không sử dụng, sử dụng thuốc kháng đông không đ ều ho ặc dùng thuốc thường xuyên không đạt mục tiêu Siêu âm tim qua thành ngực thấy huyết khối gây kẹt van học, chênh áp tối đa/trung bình qua van tăng lên Siêu âm qua th ực quản soi ho ạt động van tăng sáng cho phép chẩn đoán xác định Huyết khối tắc mạch nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh nhân sau thay van tim [3] Do tất bệnh nhân phải sử dụng thuốc chống đông suốt đời nh ằm ngăn ng ừa hình thành cục máu đơng tránh nguy huyết khối tắc mạch, kẹt van tim Có nhiều loại thuốc chống đông s dụng nhiều thuốc kháng vitamin K Đây nhóm thuốc dùng rộng rãi th ế giới đường uống [3] 1.1.4 Tác dụng thuốc kháng vitamin K (VKA) Nhóm thuốc bắt đầu sử dụng lâm sàng từ nh ững năm 1940 Các VKA làm giảm q trình sản xuất y ếu t ố đơng máu II, VII, IX, X ngăn ngừa hình thành cục máu đông ngăn c ục máu đơng có sẵn lớn hệ thống tuần hồn ch ứ không làm tan c ục máu đông [2] Các VKA ức chế enzym vitamin K oxid reductase, từ ức chế s ự chuyển vitamin K dạng oxi hóa thành vitamin K dạng kh H ậu qu ả c thiếu hụt vitamin K dạng khử làm suy giảm phản ứng carboxyl hóa gan yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K bao gồm: y ếu t ố prothrombin (yếu tố II), proconvertin (yếu tố VII), yếu tố anti hemophilia B (yếu tố IX), yếu tố Stuart – Prower (yếu tố X) thành y ếu tố đông máu bất hoạt [22] Như vậy, VKA có tác dụng chống đơng máu gián tiếp cách ngăn cản tổng hợp dạng hoạt đ ộng nhiều yếu tố đông máu kể Các VKA khơng có ảnh h ưởng lên yếu tố đông máu carboxyl hóa Tiền khởi đầu tác dụng chống đơng thuốc ph ụ thu ộc vào tốc độ thải trừ yếu tố đơng máu carboxyl hóa kh ỏi h ệ tuần hoàn (nửa đời thải trừ yếu tố VII: 6h; yếu tố IX: 24h; yếu tố X: 36h; yếu tố II: 50h) Do đó, cần khoảng 5-7 ngày đ ể đạt đ ược m ột trạng thái chống đông ổn định sau bắt đầu điều trị v ới VKA ho ặc thay đổi liều Ngồi ra, VKA cản tr s ự chuy ển đ ổi acid glutamic thành acid gama-carboxylglutamic hai chất ức chế chống đông tự nhiên (protein C S), m ới bắt đ ầu điều tr ị v ới VKA, nồng độ hai protein giảm dẫn đến tác động đơng máu thống qua [22] Các VKA gắn chặt với protein huyết tương (95-97%) khiến cho dạng hoạt động lưu hành máu chiếm khoảng 3-5% T ất c ả thuốc làm thay đổi tỷ lệ gắn với huyết tương từ 1-2% có th ể làm thay đổi tỷ lệ hoạt động VKA từ 50-100% Các VKA hấp thu t ốt qua đường uống, chuyển hóa gan thải qua đường ti ểu 10 Thuốc qua hàng rào thai gây dị tật thai nhi nên khơng dùng cho phụ nữ có thai Hình 1.3 Cơ chế tác dụng thuốc kháng vitamin K [23] 1.1.5 Các loại thuốc kháng vitamin K Tại Bắc Mỹ, warfarin đại diện nhóm thuốc sử dụng Phenprocoumon, fluindione, acenocoumarol sử dụng rộng rãi Nam Mỹ Châu Âu Sự khác biệt hợp chất thời gian bán hủy thuốc, thời gian bán th ải trung bình wafarin 36 giờ, acenocoumarol 10 Một số nghiên c ứu nh ỏ cho thấy warfarin tốt so với acenocoumarol thu ốc chống đông máu với nhiều biến chứng [24] Phenprocoumon dường 24 Oliva Berini E., Galán Alvarez P., Pacheco Onrubia A.M (2008) [Comparison of quality and hemorragic risk of oral anticoagulant therapy using acenocoumarol versus warfarin] Med Clin (Barc), 131(3), 96–97 25 Leiria T.L.L., Pellanda L., Miglioranza M.H cộng (2010) Warfarin and phenprocoumon: experience of an outpatient anticoagulation clinic Arq Bras Cardiol, 94(1), 41–45 26 Hồ Thị Thiên Nga (2009) Theo dõi điều trị kháng vitamin K bệnh nhân sau mổ thay van tim học bệnh viện Việt Đức Tạp chí y học Việt Nam, 355(2), 72-76 27 Nguyễn Quốc Kính, Tạ Mạnh Cường(2011) Đánh giá hiệu điều trị thuốc chống đông kháng vitamin k bệnh nhân sau thay van tim học., accessed: 08/12/2016 28 Vahanian A., Baumgartner H., Bax J cộng (2007) Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology Eur Heart J, 28(2), 230–268 29 Nishimura R.A., Otto C.M., Bonow R.O cộng (2014) 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease Circulation, CIR.0000000000000031 30 Butchart E.G., Payne N., Li H.-H cộng (2002) Better anticoagulation control improves survival after valve replacement J Thorac Cardiovasc Surg, 123(4), 715–723 31 Koertke H., Minami K., Boethig D cộng (2003) INR selfmanagement permits lower anticoagulation levels after mechanical heart valve replacement Circulation, 108(1), 75-78 32 Nishimura R.A., Otto C.M., Bonow R.O cộng (2014) 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease J Am Coll Cardiol, 63(22), e57–e185 33 Rewiuk K., Bednarz S., Faryan P cộng (2007) Knowledge of antithrombotic prophylaxis among patients with atrial fibrillation Cardiol J, 14(1), 44–49 34 Kulo A., Mulabegović N., Kusturica J cộng (2009) Outpatient management of oral anticoagulation therapy in patients with nonvalvular atrial fibrillation Bosn J Basic Med Sci, 9(4), 313–319 35 Kulo A., Kusturica J., Kapić E cộng (2011) Better stability of acenocoumarol compared to warfarin treatment in one-year observational, clinical study in patients with nonvalvular atrial fibrillation Med Glas Off Publ Med Assoc Zenica-Doboj Cant Bosnia Herzeg, 8(1), 9–14 36 D’Andrea G., D’Ambrosio R.L., Perna P.D cộng (2005) A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin Blood, 105(2), 645–649 37 Rathore S.S., Agarwal S.K., Pande S cộng (2012) Therapeutic Dosing of Acenocoumarol: Proposal of a Population Specific Pharmacogenetic Dosing Algorithm and Its Validation in North Indians PLOS ONE, 7(5) 38 Ansell J., Hollowell J., Pengo V cộng (2007) Descriptive analysis of the process and quality of oral anticoagulation management in real-life practice in patients with chronic non-valvular atrial fibrillation: the international study of anticoagulation management (ISAM) J Thromb Thrombolysis, 23(2), 83–91 39 Verhoef T.I., Redekop W.K., Buikema M.M cộng (2012) Longterm anticoagulant effects of the CYP2C9 and VKORC1 genotypes in acenocoumarol users J Thromb Haemost JTH, 10(4), 606–614 40 Schalekamp T de Boer A (2010) Pharmacogenetics of oral anticoagulant therapy Curr Pharm Des, 16(2), 187–203 41 Caldwell M.D., Berg R.L., Zhang K.Q cộng (2007) Evaluation of Genetic Factors for Warfarin Dose Prediction Clin Med Res, 5(1), 8–16 42 Li S., Zou Y., Wang X cộng (2015) Warfarin Dosage Response Related Pharmacogenetics in Chinese Population PLOS ONE, 10(1), e0116463 43 Budnitz D.S., Pollock D.A., Weidenbach K.N cộng (2006) National surveillance of emergency department visits for outpatient adverse drug events JAMA, 296(15), 1858–1866 44 Verde Z., Ruiz J.R., Santiago C cộng (2010) A Novel, Single Algorithm Approach to Predict Acenocoumarol Dose Based on CYP2C9 and VKORC1 Allele Variants PLOS ONE, 5(6), e11210 45 Warfarin and Other Oral Anticoagulants Medscape, , accessed: 09/12/2016 46 van Schie R.M.F., Wessels J.A.M., le Cessie S cộng (2011) Loading and maintenance dose algorithms for phenprocoumon and acenocoumarol using patient characteristics and pharmacogenetic data Eur Heart J, 32(15), 1909–1917 47 Tong H.Y., Dávila-Fajardo C.L., Borobia A.M cộng (2016) A New Pharmacogenetic Algorithm to Predict the Most Appropriate Dosage of Acenocoumarol for Stable Anticoagulation in a Mixed Spanish Population PLoS ONE, 11(3) 48 Cerezo-Manchado J.J., Rosafalco M., Antón A.I cộng (2013) Creating a genotype-based dosing algorithm for acenocoumarol steady dose Thromb Haemost, 109(1), 146–153 49 Reynolds M.W., Fahrbach K., Hauch O cộng (2004) Warfarin anticoagulation and outcomes in patients with atrial fibrillation: a systematic review and metaanalysis Chest, 126(6), 1938–1945 50 Saab Y.B Langaee T (2011) Genetic Polymorphisms of CYP2C9: Comparison of Prevalence in the Lebanese Population with Other Populations Pharmacol Amp Pharm, 2(2), 88 51 CYP2C9 – SNPedia , accessed: 09/12/2016 52 Scott S.A., Jaremko M., Lubitz S.A cộng (2009) CYP2C9*8 is prevalent among African–Americans: implications for pharmacogenetic dosing Pharmacogenomics, 10(8), 1243–1255 53 Scott S.A., Khasawneh R., Peter I cộng (2010) Combined CYP2C9, VKORC1 and CYP4F2 frequencies among racial and ethnic groups Pharmacogenomics, 11(6), 781–791 54 Yoon Y.R., Shon J.H., Kim M.K cộng (2001) Frequency of cytochrome P450 2C9 mutant alleles in a Korean population Br J Clin Pharmacol, 51(3), 277–280 55 Zuo J., Xia D., Jia L cộng (2012) Genetic polymorphisms of drugmetabolizing phase I enzymes CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 in Han, Uighur, Hui and Mongolian Chinese populations Pharm, 67(7), 639–644 56 Lee S.S., Kim K.-M., Thi-Le H cộng (2005) Genetic polymorphism of CYP2C9 in a Vietnamese Kinh population Ther Drug Monit, 27(2), 208–210 57 Zainuddin Z., Teh L.K., Suhaimi A.W.M cộng (2006) Malaysian Indians are genetically similar to Caucasians: CYP2C9 polymorphism J Clin Pharm Ther, 31(2), 187–191 58 McClain M.R., Palomaki G.E., Piper M cộng (2008) A rapidACCE review of CYP2C9 and VKORC1 alleles testing to inform warfarin dosing in adults at elevated risk for thrombotic events to avoid serious bleeding Genet Med Off J Am Coll Med Genet, 10(2), 89–98 59 Kalpana S.R., Bharath G., Manjunath C.N cộng (2016) Influence of VKORC1 and CYP2C9 Polymorphisms on Daily Acenocoumarol Dose Requirement in South Indian Patients With Mechanical Heart Valves Clin Appl Thromb 60 Rathore S.S., Agarwal S.K., Pande S cộng (2011) Pharmacogenetic Aspects of Coumarinic Oral Anticoagulant Therapies Indian J Clin Biochem, 26(3), 222–229 61 Lee M.T.M., Chen C.-H., Chuang H.-P cộng (2009) VKORC1 haplotypes in five East-Asian populations and Indians Pharmacogenomics, 10(10), 1609–1616 62 Hoàng Quốc Toàn, Ngô Vi Hải, Ngô Tuấn Anh, Nguyễn Quốc Hưng Hội Phẫu thuật Tim Mạch & Lồng ngực Việt Nam , accessed: 20/12/2016 63 Kaur A., Khan F., Agrawal S.S cộng (2013) Cytochrome P450 (CYP2C9*2,*3) & vitamin-K epoxide reductase complex (VKORC1 -1639G