1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm loét đại trực tràng chảy máu (VLĐTTCM) còn gọi viêm loét đại tràng (Ulcerative Colitis: UC) tình trạng tổn thương ở đại tràng bệnh cảnh chung của viêm ruột Bệnh có tính chất tự miễn, nguyên nhân bệnh sinh cho đến vẫn chưa được sáng tỏ chưa có phương pháp điều trị hoàn toàn đặc hiệu Bệnh thường gặp ở châu Âu Bắc Mỹ, thời gian gần có xu hướng tăng ở châu Á Tổn thương gây loét chảy máu đại trực tràng, tổn thương lan tỏa lớp niêm mạc dưới niêm mạc Diễn biến bệnh phức tạp, hay tái phát, khó điều trị để lại nhiều biến chứng có thể dẫn đến tử vong Các bằng chứng cho thấy phản ứng miễn dịch tồn thân chơ liên quan đến tiến triển của bệnh Người ta cho rằng phản ứng miễn dịch bất thường chống lại vi sinh vật ruột ở người nhạy cảm về mặt di truyền Các phản ứng miễn dịch ruột đóng một vai trò quan trọng sinh bệnh học có liên quan đến phân tử cytokine tế bào T helper (Th1, Th2), tập hợp khác của tế bào T (Th17 tế bào T điều hòa), có khả liên quan đến tiến triển của bệnh Một số công trình nghiên cứu về bệnh VLĐTTCM đã cho thấy vai trò của phản ứng miễn dịch rất quan trọng bệnh sinh của bệnh, liên quan đến cytokine tế bào T helper tập hợp khác của tế bào T… Kết của nghiên cứu cho thấy có tăng nồng độ một số cytokine tiền viêm huyết thanh, tăng phản ứng của tế bào bạch cầu, tế bào nội mô mạch máu một số cytokine TNF-α, IL-6 IL-8, IL-13 có liên quan tới mức độ bệnh Đây chính nguyên nhân dẫn đến hoại tử nhiễm trùng bệnh VLĐTTCM thể nặng , Trên sở hiểu biết đó, người ta đưa hướng điều trị thông qua thử nghiệm lâm sàng sử dụng thuốc sinh học dựa chế tác động của cytokine tiền viêm ức chế bạch cầu hạt tiết một số yếu tố gây viêm gây phá hủy tổ chức, ức chế bạch cầu bám dính, ức chế phân tử tham gia vào phản ứng miễn dịch bước đầu thấy có khả quan , , , , Như vậy, việc nghiên cứu vai trò của cytokine bệnh VLĐTTCM một xu hướng nghiên cứu của y học hiện rất cần thiết Qua việc đánh giá vai trò của cytokine chế bệnh sinh có thể tìm một hướng điều trị kháng viêm thông qua tác động trực tiếp cytokine Trên thế giới, đã có một số công trình nghiên cứu về cytokine cho thấy có thay đổi liên quan đến mức độ bệnh Nồng độ cytokine phụ thuộc nhiều yếu tố đó mức độ bệnh rất quan trọng, nó gợi ý cho việc áp dụng phương pháp điều trị ức chế yếu tố miễn dịch nhằm đạt hiệu cao điều trị Bệnh viện lớn có điều kiện với mục đích giảm biến chứng tỷ lệ tử vong bệnh gây Vì nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng số cytokine bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu” với hai mục tiêu sau: Phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nồng độ TNF-α, IL-1β, IL6, IL-8, IL-10 huyết bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu Xác định mối liên quan nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 huyết với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng mức độ nặng bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu Chương TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học, đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.1.1 Trên Thế giới Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM tăng theo thời gian, khác tuỳ vùng địa lý thay đổi theo chủng tộc người Bệnh phổ biến nhất ở Châu Âu, Vương Quốc Anh Bắc Mỹ Tại Bắc Mỹ, số người mới mắc hàng năm (Incidence rate) từ 2,2-14,3/100.000 dân số người đã mắc bệnh VLĐTTCM cộng đồng (Prevalence rate) từ 37-246/100.000 dân Châu Âu, tỷ lệ mới mắc từ 1,5-20,3/100.000 dân Tỷ lệ bệnh VLĐTTCM tăng lên rất nhanh Nhật Bản, Trung Quốc, Bắc Triều Tiên, Singapore, Bắc Ấn độ, Mỹ La Tinh, vùng mà trước cho rằng có tỷ lệ bệnh thấp Tỷ lệ bệnh VLĐTTCM Hong Kong tăng gấp sáu lần hai thập kỷ qua Bệnh phổ biến ở người da trắng người da mầu Người Do Thái có tỷ lệ mắc bệnh gấp tới lần so với chủng tộc khác Tại Mỹ, năm 1960 100.000 dân thì có người mới mắc bệnh VLĐTT chảy máu Đến năm 1980 100.000 dân thì có 11 người mới mắc bệnh Hiện số đã tăng lên rất nhiều, 100.000 dân thì có tới 100 người mắc bệnh 20 người mới mắc bệnh hàng năm Ở Bắc Âu, từ 1991 1993 tỷ lệ mới mắc 11.8/100.000 dân Tại châu Âu, tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM được Evans lần đầu tiên nghiên cứu Anh (1965) với tỷ lệ mắc bệnh 6,5/100.000 dân , sau đó hàng năm đều có số liệu cụ thể báo cáo của nước về tỷ lệ mắc bệnh được trình bày ở một số năm gần sau: Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc bệnh nghiên cứu châu Âu Tác giả Bernstein Gearry Loftus Nerich AbacarMahamat Wilson Lakatos Năm công bố Khu vực Năm nghiên cứu Tỷ lệ mắc 2006 Canada 1998 - 2000 9,9 - 19,2 2006 Newzealand 2004 7,6 2007 USA 1990 - 2000 8,8 2006 France 2000 - 2002 8,2 Corsica, 2007 2002 - 2003 9,5 France 2010 Australia 2007 - 2008 11,2 2011 Hungary 2002 - 2006 11,9 Tại châu Mỹ, tỷ lệ mắc mới VLĐTTCM ở bắc Mỹ 10 – 12 trường hợp/ 100.000 người với tỷ lệ cao nhất xảy ở độ tuổi 15-25, xảy ở nữ cao so với nam giới với tỷ lệ mắc mới cao ở vùng phía Bắc so với vùng phía Nam Tại châu Á, tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM thấp so với châu Âu tỷ lệ bệnh tăng lên rất nhanh Nhật Bản, Bắc Triều Tiên, Singapore, Hong Kong, bắc Ấn độ vùng mà trước cho rằng có tỷ lệ bệnh thấp Tại Hong Kong, tỷ lệ tăng gấp lần hai thập kỷ qua Điều này, cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tăng dần khác theo môi quốc gia, phụ thuộc vào chủng tộc người được minh hoạ bảng dưới đây: Bảng 1.2 Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM quốc gia châu Á - trích dẫn Khu vực Nhật Bản Hàn Quốc Năm 1975 Tỷ lệ 5,5/100.000 1985 7,85/100.000 1991 18,2/100.000 2001 1997 57,1/100.000 7,57/100.000 2001 14,5/100.000 Năm 2005, số bệnh nhân nhập viện Ấn Độ có tỷ lệ mắc cao nhất 17,9/100.000, tiếp đến Trung Quốc với tỷ lệ 11,2/100.000 Malaysia có tỷ lệ mắc bệnh thấp 3,7/100.000 Qua nghiên cứu này, tác giả kết luận bệnh VLĐTTCM không phổ biến ở Malaysia, khác biệt chủng tộc tồn người da đỏ có tỷ lệ hiện mắc bệnh cao nhất Về lứa tuổi mắc bệnh, nghiên cứu cho thấy bệnh VLĐTTCM ở nước phương Tây có đặc điểm mắc bệnh liên quan đến mô hình phân bố tuổi hai chiều (đỉnh điểm ở tuổi từ 20 - 39 đỉnh điểm ở tuổi 50 - 79) Đối với nước châu Á tỷ lệ mắc bệnh chưa được xác định chính xác từ tập hợp nghiên cứu Các tác giả cho rằng người châu Á có tính nhạy cảm về mặt di truyền nên có thể phát bệnh VLĐTTCM lứa tuổi 20 - 39, nhiên đỉnh tuổi thứ hai mắc bệnh có thể nhỏ so nước ở phương Tây Về tỷ lệ giới tính mắc bệnh, châu Âu bắc Mĩ trước nghiên cứu cho thấy bệnh VLĐTTCM ở nam nữ thời gian gần nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nam giới chiếm ưu thế (60%) Tại Châu Á, trước tỷ lệ mắc bệnh nam cao nữ tất nghiên cứu gần Hàn Quốc, Nhật Bản cho thấy tỷ suất nam/nữ dao động từ 1,67:1 đến 2,9:1 một nghiên cứu dựa vào quần thể gần từ khu vực Châu Á Thái Bình Dương cho thấy tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM của nam giới vượt trội Bảng 1.3 Tỷ lệ giới tính độ tuổi mắc bệnh số nghiên cứu Tác giả Soo Jung Park CS Yasemin Ozin CS Mesut Yalin KILIÇ CS Gabriela Fonseca - Camarillo XueLiang Jiang CS Satya vati Rana CS Daniel S Pearl CS Elver Dolar Biljana Radovanović-Dinić Sadiqul Islam CS Mustafa Qureshi CS Ali Jabbar Eidan CS Tuổi Tỷ lệ Tỷ lệ Tuổi trung bình 44 ± 15,1 46,2 ± 14 41,5 ± 12 40,0 ± 2,0 40,7 45,6 ± 17,5 45,6 ± 1,6 39,0 ± 18,0 41,25 nam/nữ 1,09 1,2 nữ/nam dao động 20-79 14-88 38,7 ± 11,8 41,0 ± 15,475 1,4 2,4 1,09 18-65 6-80 1,6 8,9 1,13 21-70 1,7 18-64 18-75 1,45 1:1 1.1.1.2 Tại Việt Nam Trước đây, bệnh VLĐTTCM hiếm gặp gần bệnh có xu hướng gia tăng Hiện vẫn chưa có tài liệu công bố có tính hệ thống Điều này, cho thấy việc nghiên cứu bệnh VLĐTTCM Việt Nam chưa được quan tâm nhiều vấn đề dịch tễ học về bệnh VLĐTTCM cần phải được điều tra nghiên cứu cụ thể về tỷ lệ hiện mắc năm tới Về lứa tuổi mắc bệnh giới tính, nghiên cứu cho thấy bệnh thường gặp ở lứa tuổi trẻ Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hiền gặp thấp nhất ở lứa tuổi 23 cao nhất 58 Nghiên cứu của Nguyễn Văn Dũng 32 - 74 tuổi ) Một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nam nữ mắc bệnh tương đương Tuy nhiên, có nghiên cứu ghi nhận nữ mắc bệnh chiếm ưu thế nam ) Kết nghiên cứu về tuổi giới của một số nghiên cứu bệnh VLĐTTCM được trình bày ở bảng sau: Bảng 1.4 Tỷ lệ tuổi giới mắc bệnh qua số nghiên cứu Năm công bố Năm nghiên cứu Tuổi trung bình Tỷ lệ nam/nữ Khúc Đình Minh 2006 2003-2006 47±15 2,08 Nguyễn Thị Thu Hiền 2009 2008 42,9 ± 9,1 1:1 Vũ Văn Khiên CS 2011 2005-2010 46,3± 15,6 1,19 Lê Thị Kim Liên 2015 2013-2014 42,9±10,6 1/1,29 Phạm Văn Dũng 2015 2014-2015 51,2± 12,4 1/1,2 Mai Đình Minh 2017 2014-2016 49 ± 14,6 1.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng viêm loét đại trực tràng chảy máu 1.2.1 Đặc điểm lâm sàng Viêm loét đại trực tràng chảy máu một bệnh mạn tính được đặc trưng bởi tình trạng viêm lan tỏa niêm mạc đại tràng liên quan đến trực tràng (tức viêm trực tràng) nó có thể viêm mở rộng đến đại tràng sigma, đại tràng xuống (tức viêm đại tràng bên trái) hoặc viêm tồn bợ đại tràng (tức viêm đại tràng nặng) Hiện nay, chẩn đoán VLĐTTCM được dựa kết hợp lâm sàng, nội soi mô bệnh học Bệnh VLĐTTCM có thể ở giai đoạn ổn định hoặc giai đoạn hoạt động Các triệu chứng bệnh từ mức độ nhẹ, trung bình đến nặng Các triệu chứng thường nghèo nàn không điển hình ở mức độ nhẹ Ngược lại, ở mức độ nặng thì dấu hiệu lâm sàng biểu hiện rõ Nói chung mức độ nặng của triệu chứng phản ánh mức độ lan rộng của tổn thương cường độ viêm hay biểu hiện lâm sàng nặng thường gắn liền với tổn thương viêm đại tràng nặng Về mặt lâm sàng, giai đoạn tiến triển hay giai đoạn hoạt động, diễn biến bệnh được biểu hiện chủ yếu qua triệu chứng toàn thân năng, còn triệu chứng thực thể không đặc hiệu Các triệu chứng toàn thân thường gặp sốt, sút cân, thiếu máu Bệnh nhân có thể có sốt nhẹ hoặc sốt cao tùy thuộc vào mức độ của bệnh Dấu hiệu sút cân xuất hiện tùy thuộc vào tình trạng của bệnh, nguyên nhân tình trạng suy dinh dưỡng kéo dài thường xảy ở bệnh nhân có tổn thương lan rộng Tình trạng thiếu máu phụ thuộc vào mức độ mất máu theo phân, số lượng máu, thời gian mất máu thiếu máu triệu chứng có thể phản ánh bệnh mạn tính thiếu hụt sắt mất máu mạn hoặc một số cytokine viêm có thể ức chế tổng hợp erythropoietin * Các triệu chứng đường tiêu hóa: Thường gặp nhất triệu chứng đau bụng, tiêu chảy liên tục, có máu và/hoặc chất nhầy phân , Đau quặn bụng kèm theo mót rặn nếu tổn thương ở trực tràng, đau hố chậu trái nếu tổn thương ở đại tràng sigma hoặc đại tràng xuống có đau lan tỏa khắp bụng hoặc đau dọc khung đại tràng Đại tiện phân máu triệu chứng chính Đối với bệnh nhẹ, có thể có đại tiện phân lỏng hoặc phân bán lỏng hoặc lần ngày kèm theo có ít máu Trái lại, bệnh nhân bị bệnh nặng có thể đại tiện nhiều lần phân lỏng có máu, mủ đau bụng nhiều Một số nghiên cứu thế giới cho thấy ở bệnh nhân VLĐTTCM biểu hiện rối loạn phân kèm theo có máu nhày phân chiếm tỷ lệ cao Kết đánh giá mức độ bệnh vị trí tổn thương được trình bày bảng dưới đây: Bảng 1.5 Biểu triệu chứng lâm sàng qua số nghiên cứu Triệu chứng (%) Tác giả Yasemin Ozin CS Sốt 2,2 Mustafa Qureshi CS Sút Đau Phân Phân cân bụng máu nhày 6,0 14,0 91,2 27,7 74,1 77,8 90,7 88,89 Sadiqul Islam CS 0,0 18,52 77,78 92,59 Khúc Đình Minh 25,0 32,5 82,5 90,0 Nguyễn Thị Thu Hiền 30,0 55,0 80,0 95,0 90,0 Lê Thị Kim Liên 10,3 51,3 64,1 79,5 76,9 Phạm Văn Dũng 39,3 92,9 85,7 75,0 92,9 Mai Đình Minh 47,1 54,9 66,7 80,39 68,6 Bảng 1.6 Đánh giá mức độ bệnh thông qua số nghiên cứu Mức độ (%) Tác giả Mustafa Qureshi CS Sadiqul Islam CS Yasemin Ozin CS Gabriela Fonseca-Camarillo XueLiang Jiang Daniel S Pearl CS Khúc Đình Minh Nguyễn Thị Thu Hiền Lê Thị Kim Liên Phạm Văn Dũng Mai Đình Minh Nhẹ Vừa Nặng 9,2 0,0 31,7 3,0 70,2 56,3 42,5 30,0 10,3 10,7 25,5 42,6 37,04 29,6 37,0 22,50 37,5 32,5 30,0 51,2 46,4 29,4 48,7 44,44 38,7 60,0 7,50 6,2 25,5 40,0 38,5 42,9 45,1 * Các triệu chứng đường tiêu hóa: Ngoài triệu chứng được trình bày ở trên, thì ở bệnh nhân VLĐTTCM có thể có phối hợp với bệnh lý của một số quan khác được gọi triệu chứng ngồi ṛt, tần số biểu hiện lâm sàng ngồi ṛt từ - 47% Có tới 40% bệnh nhân VLĐTTCM có biểu hiện ṛt , Các bệnh lý ngồi ṛt bao gồm: viêm khớp, loét miệng,loãng xương, viêm xơ đường mật tiên phát, viêm màng bồ đào, viêm mủ da hoại thư, huyết khối tĩnh mạch sâu, Việc phát hiện triệu chứng ngồi ṛt có thể theo dõi tiến trình lâm sàng của bệnh đáp ứng tốt với liệu pháp điều trị bệnh Năm 2009, Yasemin Ozin CS nghiên cứu bệnh nhân VLĐTTCM Thổ Nhĩ Kỳ Kết cho thấy bệnh khớp cấp tính gặp 3,0%, viêm khớp chậu 1,2%, bệnh cột sống cứng khớp 1,0%, ban đỏ 0,2% không gặp viêm màng mạch nhỏ Năm 2002, XueLiang Jiang phân tích đặc điểm bệnh VLĐTTCM tổng số 10218 bệnh nhân được báo cáo tài liệu y văn Trung Quốc Kết cho thấy gặp 6,1% bệnh nhân có triệu chứng ngồi ṛt Năm 2015, Gabriela Fonseca-Camarillo nghiên cứu 40 bệnh nhân VLĐTTCM Tác giả thấy 73,0% bệnh khớp, 13,0% sưng ống gan xơ hóa 10 nguyên phát, 6,7% ban đỏ nút, 20,0% viêm khớp chậu, 6,7% viêm da mủ hoại thư Năm 2015, Mustafa Qureshi CS nghiên cứu 54 bệnh nhân VLĐTTCM gặp viêm khớp gặp bệnh nhân, viêm màng mạch nhỏ bệnh nhân, viêm khớp chậu gặp bệnh nhân, viêm khớp bên vị trí bị bệnh khớp gối gặp bệnh nhân không gặp bệnh nhân viêm cột sống dính khớp 1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 1.2.2.1 Đặc điểm huyết học, sinh hóa miễn dịch Các xét nghiệm bệnh VLĐTTCM thường không đặc hiệu nó phản ánh được mức độ nặng nhẹ của chảy máu, viêm hiệu sau đợt điều trị - Xét nghiệm về bạch cầu: Đến nay, người ta đã xác định được vai trò của một số bạch cầu đáp ứng miễn dịch bạch cầu hạt, bạch cầu kiềm toan Vì lý nên kháng nguyên đã kết hợp với kháng thể dễ bị bạch cầu hạt trung tính tiêu diệt vì bạch cầu hạt trung tính có chức bắt, tiêu diệt vi khuẩn tập trung nhiều ổ viêm tiết một số yếu tố hòa tan có tác dụng điều hòa hoạt động một số tế bào khác Vì vậy, số lượng bạch cầu chung có thể tăng có nhiễm trùng hoặc phản ứng viêm bệnh tự miễn - Xét nghiệm về CRP máu lắng: Các dấu hiệu sinh học đã được nghiên cứu Hoa Kỳ để đánh giá hoạt động của bệnh Trong số marker sinh học truyền thống thì CRP được chứng minh mợt dấu hiệu tốt cho việc dự đốn q trình kết của bệnh VLĐTTCM Tuy nhiên, 51% bệnh nhân có mức hoạt động dựa nội soi đại tràng có nồng độ CRP cao, cho thấy mức CRP thêm vào khả đánh giá lâm sàng dự đốn viêm niêm mạc ở giai đoạn hoạt đợng Nghiên cứu của Shannon Chang CS ghi nhận mức CRP tăng từ đến tháng trước tái phát một cảnh báo cho thay đổi điều trị bệnh VLĐTTCM rất cần thiết với mục đích thuyên giảm 6.3.1.15 Trực tràng Đại tràng sigma: Có Khơng 6.3.2 Đặc điểm tổn thương 6.3.2.1 Niêm mạc phù nề xung huyết hoặc mủn(D321): Có Không 6.3.2.2 Mất rãnh ngang (D322): Có Không 6.3.2.3 Mất cấu trúc dạng mạch máu (D323): Có Không 6.3.2.4 Loét nông (D324): Có Không 6.3.2.5 Giả polyp (D325): Có Không 6.3.2.6 Tổn thương dạng đá lát đường (D326): Có Không 6.3.2.7 Giả mạc trắng (D327): Có Không 6.3.2.8 Có máu (D328): Có Không 6.3.2.9 Tổn thương tạo khối (D329): Có Không 6.3.2.10 Chảy máu TT (D3210): Không 1.Có một ít Thành vệt Nhìn rõ Toàn máu 6.3.2.11 Hình ảnh niêm mạc (D3211): Bình thường Mủn, kèm theo trợt Mủn, kèm theo loét Loét dễ chảy máu Niêm mạc rỉ dịch chảy máu 6.4 Giai đoạn hoạt động hình ảnh nội soi theo Baron (D4): Giai đoạn Giai đoạn Giai đoạn Giai đoạn 6.5 Đánh giá điểm mức độ bệnh theo tiêu chuẩn 6.5.1 Điểm phân loại theo Surtheland (D51): 6.5.2 Mức độ theo phân loại của Truclove et Witts (D52): Nhẹ Vừa Nặng 6.5.5 Mức độ theo phân loại Robert C Langan cộng Nhẹ Vừa Nặng 6.6 Phân bố tổn thương mô bệnh học 6.6.1 Cấu trúc 6.6.1.1 Không đều, chia nhánh khe tuyến khu trú (D611): Có Không 6.6.1.2 Không đều, chia nhánh khe tuyến lan tỏa (D612): Có Không 6.6.1.3 Giảm số lượng khe tuyến/teo(D613): Có Không 6.6.2 Viêm mạn 6.6.2.1 Khu trú hoặc chắp vá(D621): Có Không 6.6.2.2 Tương bào, lympho bào nằm ở vùng đáy khe tuyến(D622) : Có Không 6.6.2.3 Viêm nông lan tỏa(D623): Có Không 6.6.2.4 Viêm xuyên niêm mạc lan tỏa(D624): Có Không 6.6.2.5 U hạt (D625): Có Không 6.6.3 Bạch cầu đa nhân 6.6.3.1 Trong mô đệm niêm mạc(D631): Có Không 6.6.3.2 Khu trú (1 hoặc ổ) biểu mô khe tuyến(D632): Có Không 6.6.3.3 Lan tỏa biểu mô khe tuyến(D633): Có Không 6.6.3.4 Áp xe khe tuyến(D634): Có Không 6.6.3.5 Dịch rỉ bạch cầu đa nhân(D635): Có Không 6.6.4 Thay đổi biểu mô 6.6.4.1 Bị bào mòn (trợt)/loét(D641): Có Không 6.6.4.2 Mất chất mucin(D642): Có Không 6.6.4.3 Dị sản tế bào Paneth(D643): Có Không 6.6.5 Thay đổi phối hợp biểu mô 6.6.5.1 Tăng lympho nội biểu mô(D651): Có Không 6.6.5.2 Tăng colagen dưới biểu mô(D652): Có Không 6.7 Mức độ hoạt động viêm mô bệnh học Nhẹ Vừa Nặng 6.8 Mức độ hoạt động viêm mô bệnh học theo Avuduk C cs Độ Độ Độ Độ Độ Độ Độ 6.9 Xét nghiệm Cytokine 6.9.1 IL-1β: , 6.9.2 IL-2: , 6.9.3 IL-4: , , 6.9.4 IL-5: , 6.9.5 IL-6: , 6.9.6 IL-8: , 6.9.7 IL-10: 6.9.8 GM-CSF: , 6.9.10 IFN-γ: , 6.9.11 TNF-α: , ĐÁNH GIÁ GIAI ĐOẠN VÀ MỨC ĐỘ VLĐTTCM - Họ tên: …………………………………… 2.Tuổi: Giới:… - Mã bệnh nhân (PID): ………………………… Đánh giá giai đoạn theo Baron ĐÁNH GIÁ CỤ THỂ KẾT LUẬN Surtheland cộng THÔNG SỐ Tần số lỏng Chảy máu trực tràng Hình ảnh niêm mạc Đánh giá theo thăm khám LS ĐÁNH GIÁ CỤ THỂ ĐIỂM Tổng điểm: KẾT LUẬN MỨC ĐỘ: Hồi phục: < điểm, Nhẹ: - điểm, Vừa: - 10 điểm, Nặng: 11- 12 điểm BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN NGÔ THÚY HÀ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKINE Ở BỆNH NHÂN VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU Chuyên ngành : Nội tiêu hóa Mã số : 62720143 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng PGS.TS Nguyễn Trọng Hiếu NĂM - 2018 LỜI CẢM ƠN Để có được kết ngày hôm nay, xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, Phòng, Bộ môn thầy giáo, cô giáo, cán Trường Đại học Y Dược - Đại học Thái Nguyên trang bị cho kiến thức, tạo điều kiện giúp đỡ suốt trình học tập, nghiên cứu hồn thành Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng - Nguyên Phó khoa Tiêu hóa – Bệnh viện Bạch Mai; PGS.TS Nguyễn Trọng Hiếu - Phó Bộ mơn Nội Trường Đại học Y Dược, Đại học Thái Nguyên, người thầy cung cấp cho kiến thức lâm sàng, phương pháp luận quý báu, dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình bảo định hướng cho suốt trình nghiên cứu hoàn thành Xin trân trọng cảm ơn ban giám đốc bệnh viện Bạch Mai, phòng nghiên cứu khoa học, khoa Tiêu hóa, khoa sinh hóa, khoa huyết học, khoa khám bệnh, khoa thăm dò chức năng, trung tâm giải phẫu bệnh tập thể cán công chức bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện giúp đỡ trình học tập, thu thập số liệu nghiên cứu hoàn thành luận án Xin chân thành cảm ơn ban giám đốc học viện quân y, môn miễn dịch học viện quân y đặc biệt tiến sĩ Đỗ Khắc Đại nhiệt tình sát cánh tạo điều kiện thuận lợi phân tích xét nghiệm cytokine cho công trình nghiên cứu Trong trình nghiên cứu hồn thành luận án, tơi nhận được động viên, chia sẻ, giúp đỡ gia đình, anh em, bạn bè, đồng nghiệp, người thân Tôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc Xin trân trọng cảm ơn Ngô Thuý Hà LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu của riêng Các số liệu, kết nghiên cứu được trình bày luận án trung thực chưa được công bố bất kỳ công trình khác Ngô Thúy Hà 22,28,45,47,60,61,65,71,72,74,75,78,1690-23,24-27,29-44,46,48-59,52-54,66-70,73,76-77,79-168 DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN Phần viết tắt Phần viết đầy đủ AST Aspartate Transaminase ALT Alanin Amino Transferase CRP C-reactive protein Protein phản ứng C CS Cộng CyA Cyclosporine ĐƯMD Đáp ứng miễn dịch Hb Hemoglobin HCT Hematocrid HIV Human Immunodeficiency Virus IBD Inflammatory bowel disease Bệnh lý viêm ruột IFX Infliximab IL Interleukin INF Interferon LDH Lactate dehydrogenase TAC Tacrolimus TGF Transforming growth factor Yếu tố phát triển chuyển dạng Th Tế bào T hô trợ TNF-α Tumor necrosis factor alpha Yếu tố hoại tử u alpha VLĐTTCM Viêm loét đại trực tràng chảy máu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN .3 1.1 Dịch tễ học, đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu .3 1.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng viêm loét đại trực tràng chảy máu .7 1.2.1 Đặc điểm lâm sàng 1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng .10 1.2.3 Tiến triển biến chứng 17 1.2.4 Phân độ bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 18 1.3 Sinh lý bệnh 24 1.4 Một số cytokine đáp ứng viêm ở bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 24 1.4.1 Bản chất của cytokine 24 1.4.2 Nguồn gốc của cytokine 26 1.4.3 Vai trò của một số cytokine 26 1.4.4 Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokine bằng phản ứng miễn dịch huỳnh quang 34 1.4.5 Một số ứng dụng cytokine điều trị .35 1.4.6 Các nghiên cứu cytokine ở bệnh viêm loét đại tràng chảy máu 36 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 Đối tượng nghiên cứu 38 2.1.1 Nhóm bệnh 38 2.1.2 Nhóm chứng 39 2.2 Phương pháp nghiên cứu 39 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .39 2.2.2 Cách chọn mẫu 39 2.2.3 Các tiêu nghiên cứu .41 2.3 Phương pháp thu thập số liệu .44 2.3.1 Chọn bệnh nhân 44 2.3.2 Khám lâm sàng 44 2.4 Nội dung nghiên cứu 49 2.4.1 Nghiên cứu lâm sàng 49 2.4.2 Nghiên cứu huyết học sinh hóa 50 2.4.3 Nghiên cứu miễn dịch 50 2.4.4 Nghiên cứu nội soi mô bệnh học 50 2.5 Các tiêu nghiên cứu 50 2.6 Xử lý phân tích số liệu 59 2.7 Đạo đức nghiên cứu 60 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 62 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ở bệnh nhân VLĐTTCM 62 3.1.1 Đặc điểm chung 62 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 64 3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 66 3.2 Nồng độ một số cytokine ở bệnh nhân VLĐTTCM mối liên quan 78 3.2.1 Mối liên quan với đặc điểm lâm sàng 78 3.2.2 Mối liên quan với đặc điểm cận lâm sàng 80 Chương BÀN LUẬN 90 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu .90 4.1.1.Đặc điểm lâm sàng .90 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 93 4.1.3 Nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 của nhóm bệnh nhân 104 4.2 Liên quan nồng độ một số cytokine với một số biểu hiện lâm sàng cận lâm sàng .111 4.2.1 Bàn luận về mối liên quan với đặc điểm lâm sàng 111 4.2.2 Bàn luận về mối liên quan với đặc điểm cận lâm sàng .113 KẾT LUẬN 121 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc bệnh nghiên cứu châu Âu Bảng 1.2 Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM quốc gia châu Á - trích dẫn Bảng 1.3 Tỷ lệ giới tính độ tuổi mắc bệnh số nghiên cứu Bảng 1.4 Tỷ lệ tuổi giới mắc bệnh qua số nghiên cứu Bảng 1.5 Biểu triệu chứng lâm sàng qua số nghiên cứu Bảng 1.6 Đánh giá mức độ bệnh thông qua số nghiên cứu Bảng 1.7 Kết số xét nghiệm thường sử dụng bệnh VLĐTTCM thông qua số nghiên cứu 12 Bảng 1.8 Kết điện di protein huyết bệnh IBD .13 Bảng 1.9 Tỷ lệ tổn thương đại tràng thông qua số nghiên cứu 14 Bảng 1.10 Phân loại mức độ bệnh theo Robert C Langan .19 Bảng 1.11 Phân loại mức độ bệnh Surtheland 20 Bảng 1.12 Hệ thống chấm điểm Mayo đánh giá hoạt động bệnh VLĐTTCM .21 Bảng 1.13 Bảng phân loại giai đoạn tổn thương Baron 22 Bảng 1.14 Phân loại mức độ hoạt động viêm mô bệnh học 23 Bảng 1.15 Đặc điểm phân biệt bệnh VLĐTTCM Crohn mô bệnh học .24 Bảng 2.1 Các mức thành phần protein điện di 42 Bảng 2.2 Các mức globulin miễn dịch 43 Bảng 2.3 Độ hoạt động viêm mô bệnh học 43 Bảng 2.4 Các mức thành phần protein điện di 52 Bảng 2.5 Các mức globulin miễn dịch 53 Bảng 2.6 Độ hoạt động viêm mô bệnh học 53 Bảng 2.7 Phân loại giai đoạn hoạt động bệnh nội soi Baron 57 Bảng 2.8 Tiêu chuẩn đánh giá phân loại mức độ bệnh Surtheland .58 Bảng 2.9 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo Nottingham năm 2000 58 Bảng 3.1 Tính chất phân 63 Bảng 3.2 Nồng độ số cytokine nhóm nghiên cứu nhóm chứng .64 Bảng 3.3 Các biểu triệu chứng lâm sàng bệnh VLĐTTCM triệu chứng đường tiêu hóa 64 Bảng 3.4 Đặc điểm số lượng hồng cầu bạch cầu chung .66 Bảng 3.5 Đặc điểm yếu tố viêm 67 Bảng 3.6 Đặc điểm kali albumin 67 Bảng 3.7 Vị trí hình ảnh tổn thương đại trực tràng nội soi 69 Bảng 3.8 Phân loại giai đoạn hoạt động VLĐTTCM nội soi 69 Bảng 3.9 Phân loại mức độ bệnh theo Surtheland 70 Bảng 3.10 Đặc điểm mô bệnh học 70 Bảng 3.11 Độ hoạt động viêm mô bệnh học 71 Bảng 3.12 Đặc điểm globulin miễn dịch .72 Bảng 3.13 Đặc điểm điện di protein huyết .73 Bảng 3.14 Mối liên quan giữa mức độ sốt với hs-CRP .74 Bảng 3.15 Mối liên quan giữa mức độ sốt với bạch cầu 74 Bảng 3.16 Mối liên quan giữa sút cân với vị trí tổn thương đại trực tràng .75 Bảng 3.17 Mối liên quan giữa mức độ thiếu máu với đặc điểm phân máu .75 Bảng 3.18 Nồng độ CRP, máu lắng tương ứng với mức độ bệnh theo Surtheland 76 Bảng 3.19 Nồng độ huyết sắc tố tương ứng với mức độ bệnh theo Surtheland 76 Bảng 3.20 Nồng độ IG tương ứng với mức độ bệnh theo Surtheland 77 Bảng 3.21 Các phần protein tương ứng với mức độ bệnh Surtheland .77 Bảng 3.22 Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với triệu chứng lâm sàng .78 Bảng 3.23 Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với đặc điểm nội soi 80 Bảng 3.24 Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với yếu tố viêm 81 Bảng 3.25 Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với globulin miễn dịch 82 Bảng 3.26 Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với phần protein điện di 83 Bảng 3.27 Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với giai đoạn tổn thương nội soi 84 Bảng 3.28 Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với mức độ máu 84 Bảng 3.29 Mối liên quan giữa nồng độ cytokine theo mức độ bệnh Surtheland 85 Bảng 4.1 So sánh kết mô bệnh học nghiên cứu với kết nghiên cứu số tác giả 100 Bảng 4.2 So sánh độ tổn thương mô bệnh học nghiên cứu với kết nghiên cứu khác 103 Bảng 4.3 Nồng độ TNF-α bệnh nhân VLĐTTCM tác giả 106 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 62 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 62 Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh 63 Biểu đồ 3.4 Mức độ sút cân sốt bệnh nhân VLĐTTCM 65 Biểu đồ 3.5 Số lần đại tiện ngày 66 Biểu đồ 3.6: Đánh giá mức độ máu - dựa vào nồng độ Huyết sắc tố 68 Biểu đồ 3.7: Mối tương quan giữa nồng độ IL-6 với số lượng hồng cầu .86 Biểu đồ 3.8: Mối tương quan giữa nồng độ IL-10 với hồng cầu 87 Biểu đồ 3.9: Mối tương quan giữa nồng độ IL-10 với Hb 88 Biểu đồ 3.10: Mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ cytokine với mức độ nặng bệnh nhân VLĐTTCM .89 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Sơ đồ sản xuất số cytokine 25 Hình 1.2 Sơ đồ sản xuất cytokine bệnh VLĐTTCM 33 Hình 2.1 Máy nội soi Fujnon - XL4450 45 Hình 2.2 Máy Olympus CV-170 45 Hình 2.3 Máy điện di protein Hydrasys scan Sebia 48 Hình 2.4 Bộ kit xét nghiệm 10 cytokine Mỹ 56 Hình 2.5 Hệ thống máy Luminex Fluaroanalyzer 57 ... gây Vì nghiên cứu đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng số cytokine bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu với hai mục tiêu sau: Phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng. .. 14,6 1.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng viêm loét đại trực tràng chảy máu 1.2.1 Đặc điểm lâm sàng Viêm loét đại trực tràng chảy máu một bệnh mạn tính được đặc trưng bởi tình trạng viêm lan... huyết bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu Xác định mối liên quan nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 huyết với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng mức độ nặng bệnh nhân viêm loét đại trực