BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI NGUYN TH MAI ĐáNH GIá HIệU QUả, TíNH AN TOàN DOXYCYCLIN KếT HợP VớI CORTICOID BÔI TạI CHỗ TRONG ĐIềU TRị PEMPHIGOID BọNG NƯớC CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRNG I HC Y H NI NGUYN TH MAI ĐáNH GIá HIệU QUả, TíNH AN TOàN DOXYCYCLIN KếT HợP VớI CORTICOID BÔI TạI CHỗ TRONG ĐIềU TRị PEMPHIGOID BọNG NƯớC Chuyên ngành: Da liễu Mã số: 60720152 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Hữu Doanh HÀ NỘI – 2017 MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Pemphigoid bệnh lý viêm da mạn tính vùng trung bì Bệnh tồn dai dẳng nhiều tháng, nhiều năm, với giai đoạn bệnh tự phát trở lại tiến triển trầm trọng thêm Pemphigoid gây tử vong đặc biệt bệnh nhân suy nhược thể Tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh thay đổi theo vùng, khu vực, quốc gia Tỷ lệ thay đổi từ 12,1/1.000.000 ca mắc Thụy Sĩ, 6,8/1.000.000 ca mắc chung châu Âu [1] Một nghiên cứu cơng bố tỷ lệ lên đến 43/1.000.000 nước Anh cho thấy tỷ lệ mắc ngày tăng năm gần [2] Tại Việt Nam theo báo cáo Viện Da liễu Trung ương cho thấy tỷ lệ bệnh da đến khám viện Da liễu Trung ương có xu hướng gia tăng Tuy tỷ lệ bệnh không cao bệnh lý da khác, bệnh diễn biến phức tạp điều trị gặp nhiều khó khăn Bệnh có đặc trưng biểu tiền triệu hay gặp ngứa, ban đỏ, mày đay, eczema mạn tính khơng điển hình kéo dài từ vài tháng vài năm trước biểu mụn nước, bọng nước Đây triệu chứng dễ bị bỏ sót giai đoạn biểu sớm bệnh, làm chậm trễ q trình chẩn đốn điều trị Vì cần chẩn đốn sớm gian đoạn có ý nghĩa tiên lượng tốt cho bệnh, tránh tiến triển nặng biến chứng Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu khảo sát tỷ lệ mắc bệnh Pemphigoid bệnh nhân thuộc nhóm có biểu tiền triệu này, cần thiết có nghiên cứu nhằm đánh giá tình hình mắc bệnh bệnh nhân sẩn ngứa, mày đay, eczema mạn tính Bên cạnh thực hành chẩn đoán, điều trị Pemphigiod đặt yêu cầu để điều trị tối ưu Điều trị bệnh Pemphigoid ưu tiên thuốc corticoid loại mạnh bơi chỗ thể khu trú, kết hợp với thuốc steroid điều trị toàn thân Tuy nhiên việc dùng thuốc bơi chỗ có số khó khăn với tổn thương lan tỏa khó thực bơi thuốc thể hàng ngày, đồng thời hấp thu tồn thân đáng kể, làm mỏng da gây trở ngại sinh hoạt hàng ngày Bên cạnh đó, corticoid biết đến phương pháp điều trị toàn thân có mức chứng cao nhất, dùng điều trị 50 năm qua nguy gây bệnh tiểu đường, nhiễm trùng, loãng xương, cao huyết áp đặc biệt người cao tuổi đối tượng hay gặp Pemphigoid Vì cần liệu pháp điều trị an tồn, có hiệu dung nạp tốt thuận lợi cho bệnh nhân Ngoài corticoid đường uống thuốc ức chế miễn dịch, nhóm Tetracyclin sử dụng điều trị Pemphigoid có hiệu tác dụng phụ Mặc dù, Tetracyclin khơng hiệu corticoid đường uống nghiên cứu thuốc ưu điểm tính an tồn dùng thời gian dài Trong nhóm Tetracyclin Doxcyclin có tần suất gây tác dụng phụ đường tiêu hóa thấp Tetracyclin, Doxycyclin xem xét lựa chọn thay cho corticoid điều trị bệnh Pemphogid nhằm làm giảm tác dụng phụ thuốc dùng đường toàn thân Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu sử dụng Doxycyclin bệnh nhân Pemphigoid liệu pháp thay Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu quả, tính an tồn Doxycyclin kết hợp với thuốc bôi chỗ điều trị pemphigoid thể bọng nước” với mục tiêu: Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng số yếu tố liên quan đến bệnh Pemphigoid bệnh nhân đến khám bệnh viện Da liễu Trung ương từ 8/2017-7/2018 Đánh giá hiệu quả, tính an tồn Doxycyclin kết hợp với corticoid bơi chỗ điều trị Pemphigoid thể bọng nước Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA DA Cấu trúc mô học da bao gồm: thượng bì, trung bì hạ bì - Thượng bì: Các tế bào sừng thành phần chủ yếu tạo nên thượng bì, thượng bì chia thành lớp: + Lớp đáy tạo thành hàng tế bào hình khối vng nằm màng đáy, chúng có khả sinh sản mạnh, tế bào di chuyển lên lớp phía làm thượng bì ln đổi mới, trung bình 20 – 30 ngày + Lớp gai: Lớp gai có – 20 hàng tế bào lớn hình đa diện Giữa tế bào có cầu nối gian bào desmosome, kính hiển vi diện tử cầu nối thực chất chuỗi bào tương tế bào nằm cạnh liên kết với thể liên kết làm cho tế bào có hình gai hay sợi nối với + Lớp hạt: Có từ -5 hàng tế bào đa diện dẹt, bào tương tế bào chứa hạt keratohyalin Dưới kính hiển vi điện tử hạt keratohyalin có hình khối đa giác đậm đặc + Lớp sáng: Chỉ có lòng bàn tay, bàn chân, lớp mỏng đường đồng nhất, thường khó quan sát Các tế bào lớp tế bào chết khơng bào quan nhân + Lớp sừng: Các tế bào biến thành sừng mỏng, nhân tế bào tương chứa đầy keratin tùy theo vùng mà có độ dày khác - Trung bì: Là lớp mơ liên kết vững nằm lớp thượng bì, có độ dày mỏng khác tùy vùng thể, vùng gan chân nơi dày tới mm - Hạ bì: Là lớp mơ liên kết chứa nhiều mỡ có vách ngăn chia mô mỡ thành thùy nối tiếp với cân, bao , màng xương Trong hạ bì có nhiều mạch máu, thần kinh tiểu thể thần kinh Độ dày lớp tùy thuộc vào thể trạng người với chế độ ăn khác Lớp nối trung bì với quan phía giúp cho da khơng dính với chúng, trượt dễ dàng Đây nơi dự trữ mỡ lớn thể, có chức điều hòa thân nhiệt - Cấu trúc vi thể lớp đáy Là lớp tế bào hình trụ nằm gần với màng đáy, có khả phân bào phát triển thay lớp tế bào bên trong q trình sừng hóa Ở lớp đáy có hai loại tế bào nằm màng đáy tế bào đáy (tế bào sinh sản) tế bào sắc tố Tế bào đáy có hình trụ nằm vng góc với đường phân cách biểu bì màng đáy Chúng có bào tương bắt màu kiềm nhẹ, nhân hình bầu dục hay dài chứa nhiều chất nhiễm sắc Các tế bào nằm sát dính với cầu nối bào tương Trong số tế bào thường thấy hình nhân chia Tế bào sắc tố có nguồn gốc thần king, chúng có khả tổng hợp sắc tố melanin Khi nhuộm muối bạc thấy tế bào có nhiều nhánh bào tương dài, bào tương có sắc tố đen Khi nhuộm hematoxylin-eosin chúng tế bào sáng, nhân bắt màu sẫm, bào tương bắt màu kiềm nhẹ Màng đáy không bắt màu thuốc nhuộm thông thường Khi sử dụng thuốc nhuộm acid schiff, màng đáy bắt màu đỏ (là vạch mỏng, đậm đặc, nhất, chứa lượng lớn polysaccarid Nó hàng rào để khuếch tán hạt nhỏ thuốc nhuộm lan vào chân bì Tế bào đáy có nhân lớn bắt màu đậm, bào tương có chứa nhiều riboxime, golgi, lưới nội bào có hạt Các sừng tế bào đáy tụ lại tạo thành bó sừng xung quanh nhân chạy gắn với cầu nối (desmosome) bán cầu nối (hemidesmosome) giúp tế bào gắn kết với cách vững Hemidesmosome cấu trúc khung tế bào, nối lớp tế bào đáy với màng đáy Các thành phần tạo nên gồm có: thành phần nội tế bào, màng 10 bào tương thành phần ngoại bào Các sừng tế bào đáy chạy tới gắn vào mảng bám Hemidesmosome Mảng bám gồm thành phần: BP230 (bullous pemphigoid antigen 230 hay BPAg1), BP180 (bullous pemphigoid antigen 180, BPAg-2 hay collagen 17) 64 integrin, laminin-5 Các protein neo giữ xuất phát từ Hemidesmosome chạy gắn vào laminar densa Vùng gọi laminar lucida Thành phần chủ yếu laminar densa laminin-5, EBA Ag, collagen 7, perlecan, nidogen Laminar densa có chức màng lọc khơng cho phân tử lớn 40kDa qua Tiếp theo sợi fibril neo giữ xuất phát từ lamina densa chạy tới gắn bào mảng neo giữ sau chạy ngược lại bám vào laminar densa tạo thành bó sợi giúp gắn kết tế bào đáy với màng đáy Hemidesmosome thành phần vô quan trọng thượng bì có nhiều bệnh da có liên quan đến phận này, có bệnh pemphigoid Tế bào lớp đáy có cặp phân tử keratin K5 (58kDa) K14(50kDa), khung tế bào tạo sừng nhỏ vi ống giúp tế bào có hình thái cấu trúc bền vững Hình 1.1 Sơ đồ cấu trúc màng đáy 27 Bệnh nhân đến khám, nghi ngờ Pemphigoid Chẩn đoán dựa vào miễn dịch huỳnh quang gián tiếp phản ứng tách muối Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đốn Khơng có bọng nước Có bọng nước Mục tiêu Điều trị Doxycyclin (±corticoid bôi chỗ) Đánh giá hiệu (tuần thứ 6) Mục tiêu Đánh giá an toàn (tuần thứ12,18,24) Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 2.4 Địa điểm nghiên cứu Tại Bệnh viện Da liễu Trung ương 2.5 Thời gian nghiên cứu: từ tháng 8/2017-7/2018 2.6 Đạo đức nghiên cứu - Các thông tin bệnh nhân giữ kín lưu hồ sơ Tất đối tượng tham gia nghiên cứu giải thích cụ thể mục đích nội dung nghiên cứu để đối tượng tự nguyện hợp tác tham gia - Thông qua hội đồng đạo đức hội đồng khoa học BV Da liễu TW 28 Chương DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng số yếu tố liên quan bệnh nhân Pemphigoid đến khám bệnh viện Da liễu Trung ương từ 8/2017-7/2018 Bảng 3.1 Tỷ lệ Pemphigoid đến khám bệnh viện Da liễu Trung ương n % Tổng số bệnh nhân đến khám Tỷ lệ mắc bệnh Pemphigoid Bảng 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân Pemphigoid nhóm sẩn ngứa,mày đay n % Tổng số bệnh nhân sẩn ngứa, mày đay Tỷ lệ mắc bệnh Pemphigoid Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân khơng có bọng nước nhóm Pemphigoid 29 Bảng 3.3 Tiền sử sử dụng thuốc n % n % Sử dụng Spironolacton Sử dụng thuốc tâm thần Tổng số bệnh nhân Bảng 3.4 Tiền sử bệnh Đột quỵ Parkison Bệnh lí tâm thần Tổng Bảng 3.5 Tỷ lệ miễn dịch huỳnh quang trực tiếp dương tính n (n1/N1) Nhóm bọng nước Nhóm khơng có bọng nước (n2/N2) Tổng (n1+n2)/ % p= (N1+N2) Bảng 3.6 Lắng đọng kháng thể, bổ thể miễn dịch huỳnh quang trực tiếp Lắng đọng Lắng đọng Lắng đọng Lắng đọng IgA Nhóm bọng nước Nhóm khơng có bọng nước Tổng IgG IgA bổ thể C3 30 Bảng 3.7 Nồng độ kháng thể lưu hành máu N±SD Nhóm có bọng nước Khơng có bọng nước 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng nhóm Pemphigoid khơng bọng nước Biểu đồ 3.2 Phân bố theo tuổi Biểu đồ 3.3 Phân bố theo giới Biểu đồ 3.4 Phân bố vị trí tổn thương p= 31 Bảng 3.8 Mức độ ngứa theo thang điểm VAS n % Ngứa mức độ nhẹ (VAS