BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI QUẢN HỮU THẾ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI NANG DICLOFENAC BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐƠNG TỤ SỬ DỤNG ALGINAT KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI QUẢN HỮU THẾ MÃ SINH VIÊN: 1301390 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI NANG DICLOFENAC BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐƠNG TỤ SỬ DỤNG ALGINAT KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: Ths Trần Ngọc Bảo Ths Bùi Thị Lan Phương Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, với tất kính trọng lòng biết ơn sâu sắc tơi xin gửi lời cảm ơn đến Ths Trần Ngọc Bảo Ths Bùi Thị Lan Phương, người thầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi thực khố luận Tiếp theo, xin gửi lời cám ơn đến PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến anh chị cán bộ, kỹ thuật viên Viện Công nghệ Dược phẩm quốc gia Bộ môn Công Nghiệp Dược tạo điều kiện giúp đỡ tơi thực khố luận Cuối cùng, tơi xin gửi lời cám ơn đến gia đình, nhà trường, bạn sinh viên khoá 68 thực khoá luận Bộ môn Công Nghiệp Dược Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia hỗ trợ, động viên tơi suốt thời gian thực khố luận Hà Nội, ngày 15 tháng 05 năm 2018 Sinh viên Quản Hữu Thế MỤC LỤC MỤC LỤC BẢNG DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu natri diclofenac (NaD) 1.1.1 Đặc điểm cấu tạo tính chất vật lý 1.1.2 Tác dụng dược lý 1.1.3 Tác dụng không mong muốn 1.1.4 Giới thiệu dạng bào chế NaD thị trường dùng đường uống 1.2 Tổng quan vi nang bào chế vi nang phương pháp đông tụ 1.2.1 Khái niệm, cấu tạo ứng dụng vi nang 1.2.2 Các phương pháp bào chế vi nang 1.2.2.1 Phương pháp tách pha hay đông tụ 1.2.2.2 Phương pháp trùng hiệp 1.2.2.3 Phương pháp tĩnh điện 1.2.2.4 Phương pháp học 1.2.3 Các kỹ thuật bào chế vi nang phương pháp đông tụ 1.2.3.1 Kỹ thuật phun sấy 1.2.3.2 Kỹ thuật rắn hoá nhũ tương 1.2.3.3 Kỹ thuật nhỏ giọt 1.2.3 Các nghiên cứu bào chế vi nang phương pháp đông tụ sử dụng cho đường uống 10 1.2.3.1 Vi nang kiểm sốt giải phóng dược chất dày 10 1.2.3.2 Vi nang kiểm sốt giải phóng dược chất ruột non 11 1.3 Giới thiệu alginat 12 1.3.1 Nguồn gốc công thức cấu tạo 12 1.3.2 Đặc điểm, tính chất liên quan đến bào chế vi nang 12 1.3.3 Ưu, nhược điểm Alg bào chế vi nang 13 1.3.4 Ứng dụng Alg 13 1.4 Một số nghiên cứu vi nang NaD phương pháp đông tụ sử dụng Alg 14 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Thiết bị 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Xây dựng công thức bào chế vi nang NaD kháng acid dịch vị giải phóng nhanh dược chất ruột non 17 2.3.1.1 Xây dựng công thức ban đầu 17 2.3.1.2 Khảo sát ảnh hưởng nồng độ Alg 18 2.3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng nồng độ dung dịch CaCl2 18 2.3.1.4 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ NaD Alg 18 2.3.1.5 Khảo sát ảnh hưởng việc phối hợp chitosan vào dung dịch CaCl2 19 2.3.1.6 Khảo sát ảnh hưởng việc phối hợp pectin vào gel Alg 19 2.3.2 Xây dựng công thức bào chế vi nang NaD kháng acid dịch vị giải phóng kéo dài dược chất ruột non 19 2.3.2.1 Xây dựng công thức ban đầu bào chế vi nang NaD kháng acid dịch vị giải phóng kéo dài dược chất ruột non 19 2.3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ dược chất TDD 20 2.3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng loại TDD 20 2.3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng phối hợp TDD chitosan 20 2.4 Xây dựng tiêu đánh giá đặc tính vi nang 21 2.4.1 Lựa chọn phương pháp thử độ hoà tan vi nang NaD 21 2.4.2 Xây dựng đường chuẩn dung dịch NaD môi trường đệm phosphat pH 6,8 24 2.4.3 Xây dựng phương pháp định lượng NaD vi nang phương pháp đo quang 24 2.4.4 Tính hiệu suất vi nang hoá 26 2.4.5 Xác định hàm ẩm vi nang 26 2.4.6 Đánh giá hình thức vi nang 26 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 27 3.1 Kết xây dựng đường chuẩn dung dịch NaD môi trường đệm phosphat pH 6,8 27 3.2 Kết khảo sát yếu tố công thức bào chế vi nang NaD kháng acid dịch vị giải phóng nhanh dược chất ruột non 28 3.2.1 Kết khảo sát ảnh hưởng nồng độ Alg 28 3.2.2 Kết khảo sát ảnh hưởng nồng độ dung dịch CaCl2 29 3.2.3 Kết khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ NaD Alg 30 3.2.4 Kết khảo sát ảnh hưởng phối hợp chitosan vào dung dịch CaCl2 31 3.2.5 Kết khảo sát ảnh hưởng phối hợp pectin vào gel Alg 33 3.3 Kết khảo sát công thức vi nang NaD kháng acid dịch vị giải phóng kéo dài dược chất ruột non 35 3.3.1 Kết khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ TDD 35 3.3.2 Kết ảnh hưởng loại TDD 36 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng việc phối hợp chitosan TDD 38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC BẢNG DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Tên viết tắt Tên đầy đủ NaD Natri diclofenac Alg Natri alginat GMS Glycerol monostearat AS Acid stearic AC Alcol cetylic ACS Alcol cetostearylic N/D Nước dầu TDD Tá dược thân dầu DC/TDD Tỷ lệ dược chất tá dược thân dầu HSVNH Hiệu suất vi nang hoá DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV USP Dược điển Mỹ TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức phân tử NaD Hình 1.2 Cấu tạo vi nang Hình 1.3 Cơng thức cấu tạo phân tử Alg 12 Hình 1.4 Cấu trúc "vỉ trứng" mô tả liên kết chéo Alg Ca2+ 13 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ dung dịch NaD mật độ quang môi trường đệm phosphat pH 6,8 27 Hình 3.4 Đồ thị thử hoà tan khảo sát ảnh hưởng nồng độ CaCl2 30 Hình 3.5 Đồ thị thử hoà tan khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ NaD/Alg 31 Hình 3.6 Đồ thị thử hoà tan khảo sát ảnh hưởng phối hợp chitosan 32 Hình 3.7 Đồ thị thử hoà tan khảo sát ảnh hưởng việc phối hợp pectin 34 Hình 3.8 Đồ thị thử hồ tan khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ TDD 36 Hình 3.9 Đồ thị thử hồ tan khảo sát ảnh hưởng loại TDD 37 Hình 3.10 Đồ thị thử hồ tan khảo sát ảnh hưởng việc phối hợp TDD chitosan 39 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Độ tan NaD theo pH Bảng 2.1 Nguyên liệu trình làm thực nghiệm 16 Bảng 2.2 Công thức ban đầu bào chế vi nang NaD kháng acid dịch vị giải phóng nhanh dược chất ruột non 17 Bảng 2.3 Công thức gốc ban đầu bào chế vi nang NaD kháng acid dịch vị giải phóng kéo dài dược chất ruột non 20 Bảng 3.1 Mật độ quang NaD môi trường đệm phosphat pH 6,8 27 Bảng 3.3 Kết khảo sát ảnh hưởng nồng độ Alg 28 Bảng 3.4 Kết khảo sát ảnh hưởng nồng độ CaCl2 29 Bảng 3.5 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ NaD/Alg 30 Bảng 3.6 Kết khảo sát ảnh hưởng phối hợp chitosan 31 Bảng 3.7 Kết khảo sát ảnh hưởng phối hợp pectin 33 Bảng 3.8 Kết khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ DC/TDD 35 Bảng 3.9 Kết khảo sát ảnh hưởng loại TDD 37 Bảng 3.10 Kết khảo sát ảnh hưởng phối hợp TDD chitosan 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Natri diclofenac thuốc chống viêm không steroid (NSAID) sử dụng phổ biến lâm sàng để điều trị các đau cấp, đau bụng kinh, đau dây thần kinh đặc biệt để điều trị bệnh đau xương khớp Tuy nhiên, nhược điểm natri diclofenac có tác dụng phụ gây lên dày Để khắc phục nhược điểm đó, chế phẩm natri diclofenac thị trường thường dạng viên nén bao tan ruột bao số tá dược giúp kiểm sốt giải phóng dược chất Các nghiên cứu gần theo xu hướng bào chế viên nén natri diclofenac bao tan ruột nghiên cứu dạng bào chế nhằm hạn chế giải phóng dược chất dày kiểm sốt giải phóng dược chất ruột non vi nang, vi cầu Alginat tá dược có nguồn gốc thiên nhiên, có tính tương thích sinh học cao đặc biệt có khả đơng tụ với ion kim loại hố trị II tạo phức hợp khơng tan mơi trường acid dịch vị Ứng dụng tính chất này, alginat sử dụng để bào chế vi nang mang dược chất nhằm bảo vệ dược chất khỏi ảnh hưởng acid dịch vị để tránh tác động bất lợi dược chất lên dày Mặt khác, số nghiên cứu phối hợp alginat với số tá dược khác chiosan, pectin vào q trình đơng tụ kiểm sốt giải phóng dược chất vi nang Từ thơng tin trên, sử dụng alginat để vi nang hoá dược chất diclofenac hướng tiếp cận hứa hẹn nhiều tiềm Vì vậy, nhóm nghiên cứu định thực đề tài "Nghiên cứu bào chế vi nang diclofenac phương pháp đông tụ sử dụng alginat" với mục tiêu: Nghiên cứu xây dựng công thức vi nang natri diclofenac kháng acid dịch vị kiểm sốt giải phóng dược chất ruột non - Sử dụng Alg để bào chế vi nang NaD phương pháp đông tụ, công thức cho kết vi nang giải phóng dược chất môi trường acid HCl 0,1N (nhỏ 1,5%) giải phóng khoảng 90% dược chất mơi trường đệm phosphat pH 6,8 Trong công thức khảo sát, Công thức C1 công thức đơn giản nhất, hàm lượng DC/VN cao (47,18%), hiệu suất bao gói cao (89,64%) nên chọn cơng thức bào chế tốt kháng acid dịch vị giải phóng nhanh dược chất ruột non - Sự phối hợp chitosan làm giảm tốc độ giải phóng dược chất mơi trường đệm phosphat pH 6,8 Vì vậy, chitosan tiếp tục khảo sát thí nghiệm để xây dựng cơng thức vi nang NaD kiểm sốt giải phóng phần 3.3 Kết khảo sát công thức vi nang NaD kháng acid dịch vị giải phóng kéo dài dược chất ruột non 3.3.1 Kết khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ TDD Tiến hành thực nghiệm mục 2.3.2.2, kết thực nghiệm trình bày Bảng 3.8 Hình 3.8 sau: Bảng 3.8 Kết khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ DC/TDD CT Tỉ lệ DC/TDD HSVNH (%) Hàm lượng DC/VN (%) Hàm ẩm (%) C15 1:1 96,81 30,93 2,59 C16 1:3 94,77 22,09 2,17 C17 1:5 96,63 15,79 0,83 35 Hình thức Hình cầu, màu xám trắng Hình cầu, màu xám trắng Hình cầu, màu xám trắng Phần trăm NaD giải phóng (%) 100 80 60 C15 40 C16 20 C17 0 Thời gian (giờ) Hình 3.8 Đồ thị thử hoà tan khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ TDD Ø Nhận xét: - Từ kết Bảng 3.8 cho thấy ba công thức hiệu suất vi nang hố cao khơng có khác biệt đáng kể hiệu suất bao gói dược chất thay đổi tỉ lệ DC/TDD Nguyên nhân có mặt TDD làm cho gel trở nên sơ nước có độ nhớt cao dẫn đến cản trở thất dược chất mơi trường đơng tụ - Từ kết thử hồ tan Hình 3.8 cho thấy tất công thức không giải phóng dược chất mơi trường acid HCl 0,1N Tuy nhiên môi trường đệm phosphat pH 6,8, kết cho thấy tăng lượng TDD (giảm tỉ lệ DC/TDD) tốc độ giải phóng dược chất từ vi nang giảm Trong đó, phần trăm NaD giải phóng thời điểm giờ, công thức C17 thấp rõ rệt so với hai công thức lại Vì vậy, cơng thức C17 với ti lệ DC/TDD 1:5 có khả kiểm sốt dược chất vi nang tốt công thức khảo sát Từ kết cho thấy, tỉ lệ DC/TDD giảm không ảnh hưởng đến HSVNH vi nang có khả năngnăng làm chậm tốc độ hồ tan dược chất vi nang Vì vậy, cơng thức C17 (tỉ lệ DC/TDD 1:5) chọn để khảo sát yếu tố 3.3.2 Kết ảnh hưởng loại TDD Tiến hành thực nghiệm mục 2.3.2.3 , kết thực nghiệm trình bày Bảng 3.9 Hình 3.9 sau: 36 Bảng 3.9 Kết khảo sát ảnh hưởng loại TDD TDD HSVNH (%) Hàm lượng DC/VN (%) Hàm ẩm (%) C17 GMS 96,63 15,79 0,83 C18 AC 95,19 15,11 2,31 C19 AS 93,33 16,46 2,99 C20 ACS 96,64 15,34 1,84 Phần trăm NaD giải phóng (%) CT Hình thức Hình cầu, màu xám trắng Hình cầu, màu trắng Hình cầu, màu trắng đục Hình cầu, màu trắng đục 100 80 C17 60 C18 40 C19 20 C20 0 Thời gian (giờ) Hình 3.9 Đồ thị thử hoà tan khảo sát ảnh hưởng loại TDD Ø Nhận xét: - Từ kết Bảng 3.9 cho thấy tất công thức có HSVNH (trên 93%) Kết giải thích phối hợp với gel Alg dẫn đến độ nhớt gel tăng lên dẫn đến hạn chế thất thoát dược chất tạo vi nang, HSVNH cao cơng thức - Từ đồ thị thử hồ tan Hình 3.9 cho thấy cơng thức hầu khơng giải phóng dược chất môi trường acid HCl 0,1N Tuy nhiên, mơi trường đệm phosphat pH 6,8 có khác biệt tốc độ hồ tan cơng thức Trong đó, cơng thức C20 (TDD ACS) có tốc độ giải phóng dược chất thời 37 điểm thấp cơng thức lại đạt 87,07 ± 1,45% sau môi trường đệm phosphat Do đó, cơng thức C20 sử dụng ACS cơng thức kiểm sốt giải phóng chất kéo dài tốt công thức Từ kết cho thấy, thay đổi TDD so với C17 không làm thay đổi HSVNH Tuy nhiên, thay đổi dẫn đến tốc độ giải phóng dược chất khác mơi trường đệm phosphat pH 6,8 Trong đóm cơng thức C20 có khả kiểm sốt giải phóng tốt chọn để tiếp tục khảo sát yếu tố 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng việc phối hợp chitosan TDD Tiến hành thực nghiệm mục 2.3.2.4 , kết thực nghiệm trình bày Bảng 3.10 Hình 3.10 sau: Bảng 3.10 Kết khảo sát ảnh hưởng phối hợp TDD chitosan CT Nồng độ chitosan (%) Hiệu suất vi nang hoá (%) Hàm lượng DC/VN (%) Hàm ẩm (%) C20 0,00 96,64 15,34 1,84 C21 0,25 94,63 14,23 1,85 C22 0,50 92,45 14,05 2,05 C23 0,75 94,17 13,89 1,46 C24 1,00 94,94 13,80 2,16 38 Hình thức Hình cầu, màu trắng đục Hình cầu, màu vàng nhạt Hình cầu, màu vàng Hình cầu, màu vàng Hình cầu, màu vàng đậm Phần trăm giải phóng (%) 100 80 C21 60 C22 C23 40 C24 20 C20 0 Thời gian (giờ) Hình 3.10 Đồ thị thử hồ tan khảo sát ảnh hưởng việc phối hợp TDD chitosan Ø Nhận xét: - Từ kết Bảng 3.10 cho thấy HSVNH công thức cao (trên 92%), kết giải thích tương tự phần nhận xét - Từ đồ thị thử hồ tan Hình 3.10 cho thấy, cơng thức khơng giải phóng dược chất môi trường acid HCl 0,1N Tuy nhiên, môi trường đệm phosphat pH 6,8 có thay đổi Cơng thức C24, C21, C22 có tốc độ giải phóng dược chất thấp hai công thức C20, C23 thời điểm giờ, Trong ba công thức C21, C22, C24 thời điểm sau đó, cơng thức C24 có tốc độ giải phóng dược chất chậm đạt 71,61 ± 0,96% sau giờ; hai cơng thức C21, C22 có tốc độ giải phóng dược chất cao C24 đạt 86,89 ± 0,35% 87,95 ± 1,01% sau Từ kết trên, cơng thức C21, C22 có khả kiểm sốt giải phóng dược chất tốt cơng thức lại thời điểm giờ, giải phóng 80% dược chất sau Từ kết trên, thay đổi nồng độ chitosan làm thay đổi tốc độ giải phóng dược chất vi nang Cơng thức C21, C22 kiểm sốt giải phóng kéo dài dược chất vi nang tốt cơng thức lại Tuy nhiên cơng thức C21 có nồng độ chitosan thấp nên cơng thức tốt để kiểm sốt giải phóng NaD vi nang v Nhận xét chung: 39 Sự phối hợp thêm TDD giúp kiểm soát giải phóng NaD vi nang chậm so với cơng thức khơng có TDD Hơn nữa, kết hợp TDD chitosan giúp vi nang kiểm soát giải phóng dược chất thời điểm giờ, tốt so với công thức sử dụng TDD Trong TDD khảo sát ACS có khả kiểm sốt giải phóng NaD từ vi nang tốt Từ nhận xét trên, công thức C21 sử dụng TDD alcol cetostearylic (ACS) với tỉ lệ DC/VN 1:5 phối hợp chitosan với nồng độ 0,25%, chọn công thức kiểm sốt giải phóng tốt NaD vi nang 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau trình nghiên cứu, đề tài đạt số kết sau: v Bào chế vi nang NaD kháng acid dịch vị giải phóng nhanh dược chất ruột non Cụ thể công thức sau: STT Thành phần Khối lượng (g) NaD 1,00 Alg 1,00 CaCl2.2H2O 2,65 v Bào chế vi nang NaD kháng acid dịch vị giải phóng dược chất kéo dài ruột non Cụ thể công thức sau: STT Thành phần Khối lượng (g) NaD 1,00 Alg 1,00 CaCl2.2H2O Alcol cetostearylic Chitosan 2,65 5,00 0,25 KIẾN NGHỊ Từ kết đạt để khắc phục số khó khăn, nhược điểm phương pháp Nhóm nghiên cứu xin có kiến nghị sau: - Thử độ ổn định vi nang bào chế được: Kiến nghị thử độ ổn định lão hố cấp tốc cơng thức đạt hai mục tiêu C1 C21 - Về quy mơ thí nghiệm: Nghiên cứu, cải tiến thiết bị để nâng cấp quy mơ thí nghiệm - Về quy trình: Khảo sát yếu tố quy trình mà nghiên cứu chưa thực 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Nguyễn Lê Anh (2004), Nghiên cứu bào chế vi nang nifedipin tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 222224 Bộ Y tế (2009), Dược thư Quốc gia, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 10841093 Bộ Y tế (2007), Dược lý học - Tập 2, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 266-277 Nguyễn Văn Long (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 114-130 Nguyễn Thị Phương Thúy (2016), Nghiên cứu bào chế vi nang Lactobacillus acidophilus với alginat chitosan phương pháp đông tụ từ nhũ tương, Luận văn thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Thị Thùy Trang (2013), Nghiên cứu bào chế vi nang glipizid phương pháp đơng tụ, Khố luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Đàm Thanh Xuân , Nguyễn Thị Thanh Duyên (2017), "Đánh giá ảnh hưởng tinh bột glycerin đến đặc tính vi nang alginat tạo theo phương pháp tách pha đông tụ", Tạp chí Nghiên cứu dược Thơng tin thuốc, Số 4, tr 2-6 Tiếng Anh Agnihotri Nitika, Mishra Ravinesh, et al (2012), "Microencapsulation–a novel approach in drug delivery: a review", Indo Global Journal of Pharmaceutical Sciences, 2(1), pp 1-20 10 Ahmed Mahmoud M, El-Rasoul Saleh Abd, et al (2013), "Emulsification/internal gelation as a method for preparation of diclofenac sodium–sodium alginate microparticles", Saudi Pharmaceutical Journal, 21(1), pp 61-69 11 Arnaud J-P, Lacroix C, et al (1992), "Effect of agitation rate on cell release rate and metabolism during continuous fermentation with entrapped growing", Biotechnology Techniques, 6(3), pp 265-270 12 Arora Saahil, Budhiraja RD (2012), "Chitosan-alginate microcapsules of amoxicillin for gastric stability and mucoadhesion", Journal of advanced pharmaceutical technology & research, 3(1), pp 68 13 Astuty Rizka Margi et al (2017), "Prelimenary Studies of Chitosan Alginate Microparticle Loaded Extract from Red Ginger (Zingiber officinale var Rubrum) for Raw Milk Preservatives", UI Proceedings on Science and Technology, 1, pp 5-10 14 Dalmoro Annalisa, Lamberti Gaetano, et al (2010), "Enteric micro-particles for targeted oral drug delivery", Aaps Pharmscitech, 11(4), pp 1500-1507 15 Doumeche B, Küppers M, et al (2004), "New approaches to the visualization, quantification and explanation of acid-induced water loss from Ca-alginate hydrogel beads", Journal of microencapsulation, 21(5), pp 565-573 16 Dreu Rok, Ilić Ilija, et al (2011), "Development of a multiple-unit tablet containing enteric-coated pellets", Pharmaceutical development and technology, 16(2), pp 118-126 17 Dubey Rama (2009), "Microencapsulation technology and applications", Defence Science Journal, 59(1), pp 82 18 Garud Akanksha, Garud Navneet (2010), "Preparation and evaluation of chitosan microcapsules of metronidazole using tripolyphosphate cross-linking method", Dhaka University Journal of Pharmaceutical Sciences, 9(2), pp 125130 19 Gong Y., Han, G., Zhang, Y., Pan, Y., Li, X., Xia, Y., & Wu, Y (2012), "Antifungal activity and cytotoxicity of zinc, calcium, or copper alginate fibers", Biological trace element research, 148(3), 415-419., pp 20 González-Rodrıguez ML, Holgado MA, et al (2002), "Alginate/chitosan particulate systems for sodium diclofenac release", International Journal of Pharmaceutics, 232(1-2), pp 225-234 21 Gouin S (2004), "Gouin, S (2004) Microencapsulation: industrial appraisal of existing technologies and trends", Trends in food science & technology, 15(78), 330-347, pp 22 Homayouni Aziz, Ehsani Mohammad Reza, et al (2007), "Effect of lecithin and calcium chloride solution on the microencapsulation process yield of calcium alginate beads", pp 23 Ishak Rania AH (2015), "Buoyancy-generating agents for stomach-specific drug delivery: an overview with special emphasis on floating behavior", Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 18(1), pp 77-100 24 Ishak Rania AH, Awad Gehanne AS, et al (2007), "Preparation, in vitro and in vivo evaluation of stomach-specific metronidazole-loaded alginate beads as local anti-Helicobacter pylori therapy", Journal of controlled release, 119(2), pp 207-214 25 Jadupati Malkar, Tanmay D, et al (2012), "Microencapsulation: An indispensable technology for drug delivery system", Int Res J Pharm, 3(4), pp 8-13 26 Madziva H, Kailasapathy Kasipathy, et al (2005), "Alginate–pectin microcapsules as a potential for folic acid delivery in foods", Journal of Microencapsulation, 22(4), pp 343-351 27 Ming-zhi et al (2003), "On gelatin/sodium alginate used as pH-sensitive drug delivery system [J]", Journal of Beijing University of Chemical Technology, 5, pp 020 28 Murtaza et al (2011), "Alginate microparticles for biodelivery: A review", African Journal of Pharmacy and Pharmacology, 5(25), pp 2726-2737 29 Nakagawa Kei, et al (2004), "Microchannel emulsification using gelatin and surfactant-free coacervate microencapsulation", Journal of colloid and interface science, 278(1), pp 198-205 30 Polk A, Amsden B, et al (1994), "Controlled release of albumin from chitosan—alginate microcapsules", Journal of Pharmaceutical Sciences, 83(2), pp 178-185 31 Rokka Susanna, Rantamäki Pirjo (2010), "Protecting probiotic bacteria by microencapsulation: challenges for industrial applications", European Food Research and Technology, 231(1), pp 1-12 32 Rowe RC, Sheskey PJ, et al (2009), "Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th edition Pharmaceutical Press", London, England, pp 637 33 Sai‘aan Md, Hamizah Nurul (2017), Development of a micro-extruder with vibration mode for microencapsulation of human keratinocytes in calcium alginate, Universiti Tun Hussein Onn Malaysia 34 Saravanan M, Rao K Panduranga (2010), "Pectin–gelatin and alginate–gelatin complex coacervation for controlled drug delivery: Influence of anionic polysaccharides and drugs being encapsulated on physicochemical properties of microcapsules", Carbohydrate Polymers, 80(3), pp 808-816 35 Silva Catarina M, Ribeiro António J, et al (2005), "Microencapsulation of hemoglobin in chitosan-coated alginate microspheres prepared by emulsification/internal gelation", The AAPS Journal, 7(4), pp 903-913 36 Sinha VR, Singla AK, et al (2004), "Chitosan microspheres as a potential carrier for drugs", International journal of pharmaceutics, 274(1-2), pp 1-33 37 Sun J., & Tan, H (2013), "Alginate-based biomaterials for regenerative medicine applications", Materials, 6(4), 1285-1309., pp 38 Swarbrick J (2007), "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology Informa Healthcare USA", Inc., New York, 3641, pp 3657-59 39 Umer Hammad, Nigam Hemlata, et al (2011), "Microencapsulation: Process, techniques and applications", International journal of research in pharmaceutical and biomedical sciences, 2(2), pp 474-481 40 Yu Cui-Yun, Yin Bo-Cheng, et al (2009), "Composite microparticle drug delivery systems based on chitosan, alginate and pectin with improved pHsensitive drug release property", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 68(2), pp 245-249 PHỤ LỤC Phụ lục 1.1 Bảng kết thử hoà tan cơng thức kháng acid dịch vị giải phóng nhanh dược chất ruột non (GP ± SD%) Công thức 120 phút 135 phút 150 phút 165 phút 180 phút C1 0,66 ± 0,06% 38,33 ± 3,45% 70,68 ± 2,37% 97,44 ± 0,15% 99,26 ± 0,38% C2 0,60 ± 0,01% 37,66 ± 4,32% 67,72 ± 2,75% 94,12 ± 1,13% 98,14 ± 0,75% C3 0,50 ± 0,04% 27,15 ± 5,24% 70,00 ± 3,76% 92,76 ± 2,45% 97,59 ± 1,23% C4 1,12 ± 0,05% 35,54 ± 4,53% 67,79 ± 5,64% 90,37 ± 1,32% 95,43 ± 0,45% C5 1,15 ± 0,03% 34,65 ± 3,36% 68,86 ± 2,54% 89,47 ± 1,65% 94,04 ± 0,76% C6 1,02 ± 0,06% 32,49 ± 4,32% 63,65 ± 3,23% 88,65 ± 1,35% 92,06 ± 2,00% C7 0,98 ± 0,09% 34,07 ± 3,87% 67,32 ± 2,12% 90,35 ±1,23% 95,03 ± 1,56% C8 0,95 ± 0,05% 20,16 ± 4,76% 60,83 ± 6,50% 90,61 ± 2,54% 89,36 ± 1,49% C9 0,91 ± 0,02% 16,67 ± 4,79% 53,05 ± 5,47% 90,66 ± 0,78% 96,76 ± 2,10% C10 1,03 ± 0,03% 6,93 ± 4,50% 33,97 ± 6,23% 77,41 ± 3,45% 99,14 ± 2,11% C11 1,18 ± 0,05% 4,17 ± 6,50% 29,82 ± 3,89% 66,55 ± 3,30% 80,57 ± 1,45% C12 0,59 ± 0,03% 47,36 ± 3,33% 85,42 ± 4,75% 98,31± 2,22% 97,11 ± 3,17% C13 0,86 ± 0,02% 35,89 ± 4,98% 69,52 ± 2,75% 87,30 ± 3,65% 91,18 ± 1,78% C14 0,49 ± 0,06% 48,78 ± 3,77% 83,16 ± 3,54% 97,92 ± 2,28% 99,00 ± 3,205 Phụ lục 1.2 Bảng kết thử hoà tan công thức kháng acid dịch vị giải phóng kéo dài dược chất ruột non (GP ± SD%) Công thức giờ giờ giờ C15 0,78 ± 0,03% 52,83 ± 4,53% 96,20 ± 2,33% 96,31 ± 3,24% 97,31 ± 2,67% 93,77 ± 3,65% 93,01 ± 3,21% C16 0,85 ± 0,05% 52,99 ± 4,76% 84,34 ± 4,44% 87,32 ± 2,46% 89,31 ± 2,22% 92,05 ± 2,77% 90,06 ± 2,59% C17 0,97 ± 0,05% 30,37 ± 5,78% 68,51 ± 3,44% 87,58 ± 2,70% 88,75 ± 3,34% 96,28 ± 2,11% 89,46 ± 2,54% C18 0,84 ± 0,06% 31,70 ± 3,92% 76,68 ± 6,11% 90,44 ± 2,61% 95,05 ± 1,73% 95,66 ± 0,68% 96,00 ± 0,67% C19 0,88 ± 0,11% 78,40 ± 0,28% 85,36 ± 1,33% 86,41 ± 1,00% 87,47 ± 2,50% 88,81 ± 1,85% 89,72 ± 0,57% C20 0,79 ± 0,05% 30,51 ± 0,50% 58,20 ± 0,89% 78,39 ± 3,90% 79,70 ± 2,60% 86,07 ± 2,42% 87,07 ± 1,45% C21 0,88 ± 0,10% 19,06 ± 0,16% 51,01 ± 1,34% 77,72 ± 1,59% 85,57 ± 1,01% 85,27 ± 1,57% 86,89 ± 0,35% C22 1,09 ± 0,13% 16,57 ± 1,28% 48,77 ± 1,43% 75,93 ± 1,33% 81,47 ± 1,38% 84,64 ± 1,16% 87,95 ± 1,01% C23 1,05 ± 0,25% 27,25 ± 1,73% 59,02 ± 0,46% 76,44 ± 0,89% 83,29 ± 1,37% 84,58 ± 1,97% 90,81 ± 1,05% C24 0,92 ± 0,18% 19,15 ± 1,47% 50,71 ± 1,23% 58,44 ± 1,25% 63,62 ± 1,15% 66,75 ± 0,71% 71,61 ± 0,96% Phụ lục 1.4 Hình thức cảm quan vi nang Vi nang sử dụng Alg có dạng hình đĩa dẹt Khơng phối hợp chitosan Phối hợp thêm chitosan Vi nang phối hợp TDD có dạng hình cầu Khơng phối hợp chitosan Phối hợp thêm chitosan Vi nang bị kéo đuôi Phụ lục 1.5 Mơ hình thí nghiệm bào chế vi nang ... Các nghiên cứu bào chế vi nang phương pháp đơng tụ sử dụng cho đường uống Có nhiều nghiên cứu bào chế vi nang phương pháp đông tụ sử dụng cho đường uống nhìn chung chia thành hai mục đích bào chế. .. Tổng quan vi nang bào chế vi nang phương pháp đông tụ 1.2.1 Khái niệm, cấu tạo ứng dụng vi nang 1.2.2 Các phương pháp bào chế vi nang 1.2.2.1 Phương pháp tách pha hay đông tụ ... nang phương pháp đông tụ sử dụng Alg [7] hạn chế Vì vậy, khố luận theo hướng sử dụng Alg để bào chế vi nang phương pháp đông tụ nhằm giải mục tiêu đặt với dược chất NaD 1.4 Một số nghiên cứu vi nang