CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG ? • • Thích · · Theo dõi viết · Chia sẻ · Tháng 11 lúc 15:16 gần Hanoi, Ha Noi MỤC TIÊU Sau tập huấn học viên trình bày được: Các trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ dược động học Bốn thơng số dược động học: diện tích đường cong, thể tích phân bố, nửa đời độ thải ứng dụng thông số dược động học thực hành lâm sàng (lựa chọn thuốc, liều dùng, hiệu chỉnh liều, khoảng cách lần đưa thuốc ) NỘI DUNG DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ TẦM QUAN TRỌNG 1.1 Khái niệm Lĩnh vực dược lý bao gồm dược lực học dược động học Dược lực học trình tác dụng thuốc lên thể Miêu tả hiệu tác dụng thuốc tác dụng phụ, cách tác động, hệ quan nào, mô nào, thụ thể nào, với nồng độ nào… Tác dụng thuốc bị thay đổi thuốc khác dùng đồng thời tình trạng bệnh lý gây Các tượng hiệp đồng, cộng lực, đối kháng tác dụng tượng khác liên quan đến tác dụng thuốc dược lực học miêu tả Dược động học môn học nghiên cứu tác động thể lên thuốc thơng qua bốn q trình: hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc thể 1.2 Tầm quan trọng dược động học thuốc Để đạt trì nồng độ thuốc huyết tương nhằm đạt tác dụng dược lý thuốc, kiến thức dược động học thuốc giúp tính tốn hợp lý: - Liều thuốc đưa vào sử dụng - Tần xuất đưa thuốc - Thời gian điều trị - Đường dùng Kiến thức dược động học hướng dẫn việc lựa chọn thuốc cho bệnh nhân dựa tình trạng bệnh lý bệnh nhân (ví dụ tuổi, chức thận…) hướng dẫn sử dụng thuốc cách tối ưu (ví dụ sử dụng thuốc dày rỗng…) NỘNG ĐỘ THUỐC TRONG HUYẾT TƯƠNG 2.1 Ý nghĩa nồng độ thuốc huyết tương Nồng độ thuốc huyết tương phản ánh lượng thuốc tồn huyết tương thời điểm định Nồng độ thuốc huyết tương đo phương pháp thích hợp Việc xác định nồng độ thuốc có tác dụng mơ khơng phải dễ dàng, (ví dụ nồng độ thuốc mô phổi điều trị viêm phổi), với thuốc yêu cầu phải đạt nồng độ cao quan đích dùng thuốc liều nồng độ thuốc huyết tương giúp điều trị Ví dụ dùng kháng sinh cần đủ liều để đạt nồng độ thuốc huyết tương đạt nồng độ ức chế tối thiểu (MIC nồng độ tối thiểu có hiệu lực điều trị) 2.2 Nồng độ thuốc huyết tương/ diện tích đường cong Nồng độ thuốc huyết tương/diện tích đường cong (Cp/ AUC) mơ tả nồng độ thuốc huyết tương bệnh nhân nhiều thời điểm sau sử dụng thuốc Nồng độ thuốc huyết tương/diện tích đường cong thuốc dùng đường uống liều mô tả đường cong lên (theo lượng thuốc hấp thu) đạt đến nồng độ đỉnh (nồng độ tối đa), sau đường cong xuống (biểu thuốc thải trừ) 2.3 Yếu tố định đến diễn biến đường cong nồng độ thuốc Các yếu tố ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination - hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ) định đến diễn biến đường cong nồng độ thuốc Các yếu tố ADME thay đổi ảnh hưởng tới nồng độ thuốc huyết tương Ví dụ đường cong nồng độ thuốc huyết tương tăng nếu: - Hấp thu mạnh - Phân bố thấp - Chuyển hố - Thải trừ chậm Tính trung bình, yếu tố ADME khác bệnh nhân có bệnh lý thận, khả thải trừ aminoglycosid (như amikacin, gentamicin ) thấp nồng độ thuốc huyết tương tăng cao dẫn đến nguy gây độc Cần hiệu chỉnh liều thuốc nhóm aminoglycosid cho người bệnh để ngăn ngừa nguy gây độc cho tai thận 2.4 Xác định nồng độ thuốc huyết tương bệnh nhân cụ thể Nồng độ thuốc huyết tương xác định phương pháp sinh hố, nhiên điều chưa thể thực nhiều sở Y tế Hơn nữa, lần đo nồng độ cho ta điểm đường cong khó suy đốn khơng có kinh nghiệm đào tạo chuyên sâu Trong thực tế, nên tìm hiểu biểu lâm sàng tác dụng có lợi hay tác dụng độc thuốc cách quan sát kỹ theo dõi bệnh nhân lâm sàng CỬA SỔ ĐIỀU TRỊ 3.1 Khái niệm Cửa sổ điều trị khoảng cách hai đường thẳng song song vẽ biểu thị cho ngưỡng điều trị (nồng độ tối thiểu có tác dụng, với kháng sinh tương ứng với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) nồng độ tối thiểu gây độc (nồng độ thuốc tối đa mà thể dung nạp trước xuất tác dụng phụ gây độc thuốc) Chú ý: Có số tài liệu dịch “therapeutic window” “therapeutic rate” sang tiếng Việt cửa sổ điều trị, phạm vi điều trị, khoảng cách điều trị, khoảng giới hạn sử dụng Từ nồng độ thuốc huyết tương Cp/ thời gian đường cong cửa sổ điều trị, suy thơng số khác, ví dụ thời điểm bắt đầu có tác dụng, thời gian đạt tác dụng tối đa thời gian kéo dài tác dụng thuốc 3.2 Ý nghĩa cửa sổ điều trị Trong điều trị thuốc, cần đưa thuốc cho nồng độ thuốc huyết tương nằm khoảng cửa sổ điều trị Có nghĩa dùng thuốc với liều đạt nồng độ có hiệu điều trị phải tránh gây tác dụng khơng mong muốn độc tính 3.3 Ý nghĩa lâm sàng vị trí chiều rộng cửa sổ điều trị Vị trí chiều rộng cửa sổ điều trị xác định yếu tố dược lực học Trong trường hợp bệnh nhân kháng trị hay có tương tác đối kháng với thuốc khác, vị trí cửa sổ điều trị có chiều hướng nâng lên Cần phải có nồng độ thuốc huyết tương cao để đạt hiệu điều trị Trong trường hợp nhạy cảm hay tác dụng hiệp đồng với thuốc khác, cửa sổ điều trị thấp xuống Chỉ cần nồng độ thuốc thấp có tác dụng Độ rộng cửa sổ điều trị khác Trong trường hợp thuốc có độ an tồn thấp, độ rộng cửa sổ hẹp lại Ví dụ cửa sổ điều trị theophylin trẻ em hẹp người lớn Các thuốc khác có cửa sổ điều trị khác Một số thuốc có cửa sổ điều trị hẹp có nghĩa liều có tác dụng liều gây độc gần Ví dụ thuốc có cửa sổ điều trị hẹp thuốc chống ung thư, amonoglycosid, theophylin Chúng ta phải thận trọng nên dùng liều điều trị hiệu theo dõi độc tính sử dụng loại thuốc kể Các thuốc khác (như penicilin G) có cửa sổ điều trị rộng CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC Các trình dược động học định đến thoái giáng thuốc thể bao gồm: Hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ Sự thoái giáng thuốc thể phụ thuộc vào yếu tố sau: - Các yếu tố thuốc: + Tính mỡ/ tính nước thuốc + Kích thước phân tử + Liên kết protein - Yếu tố bệnh nhân: + Tuổi, giới + Trọng lượng, diện tích da + Khối lượng mỡ + Lượng nước thể + Chức thận + Chức gan + Bệnh tật + Phụ nữ mang thai + Gene di truyền - Các yếu tố khác: + Thuốc khác + Các thức ăn, thuốc, sữa, nước, nước nho 4.1 Hấp thu Thuốc hấp thu trực tiếp vào máu dùng đường tiêm, hấp thu qua đường tiêu hoá dùng đường uống hay đường đặt trực tràng hấp thu qua đường khác Các đường dùng thuốc: - Đường tiêu hoá: Uống, đặt trực tràng - Ngồi đường tiêu hố: Tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm động mạch - Dùng ngồi: Bơi ngồi da - Đường hít, khí dung - Các đường khác: Mắt, tai, mũi, lưỡi, âm đạo, đường niệu, da, da, tim, màng bụng, khớp, tuỷ, màng cứng… Các ưu điểm dùng thuốc đường uống Dùng thuốc đường uống an tồn có tỷ lệ hiệu - chi phí cao Đường uống hạn chế nguy nhiễm khuẩn choáng phản vệ (phản ứng phản vệ) so với dùng đường tiêm Nên lựa chọn đường uống Trong trường hợp cấp cứu hay bệnh nhân mê khơng thể dùng đường uống dùng đường tiêm đường khác Không phải tất thuốc hấp thu qua đường tiêu hoá, ví dụ aminoglycosid khơng hấp thu qua đường tiêu hóa Biện pháp cải thiện hấp thu thuốc qua đường uống Một vài điểm cần nhớ để đảm bảo thuốc hấp thu tối ưu (đồng nghĩa với nồng độ thuốc máu đạt tối ưu): - Dùng số thuốc dày rỗng, trước bữa ăn Ví dụ: phenoxymethyl penicilin, flucloxacilin, erythromycin, azithromycin, roxithromycin, ciprofloxacin, norfloxacin, tetracyclin, rifampicin - Uống thuốc với cốc nước Không uống tetracyclin (gồm doxycyclin, tetracyclin) với sữa, kháng acid Nếu phải dùng hai loại nên dùng thuốc sữa/ kháng acid cách 4.2 Phân bố Thuốc muốn gây tác dụng dược lý phải phân bố tới quan đích Phân bố thuốc bị ảnh hưởng đặc tính thuốc (như kích thước phân tử, tính mỡ/ tính nước) phụ thuộc vào tính chất quan đích (như hàng rào máu não) Một số quan đích khó thâm nhập Các quan bao gồm dịch não tuỷ (CSF), xương, mắt Một số thuốc có khả phân bố vào quan đích tốt thuốc khác Chúng ta phải chọn lựa thuốc có khả phân bố tốt Ví dụ cephalosporin hệ (cefotaxim ceftriaxon ) phân bố tốt vào dịch não tuỷ Các thuốc có khả phân bố vào rau thai sữa mẹ Phải biết thuốc có phân bố vào thai sữa mẹ hay không với lượng bao nhiêu, cần quan tâm đến tác dụng có thuốc bào thai đứa trẻ 4.3 Chuyển hố Ý nghĩa q trình chuyển hố thuốc Gan quan cho chuyển hoá thuốc Rất nhiều thuốc chuyển hoá gan nhờ enzym chuyển hoá Chuyển hoá biến đổi thuốc thành chất dễ xuất Chuyển hoá thuốc dẫn tới chất chuyển hố hoạt tính hay hoạt tính Đơi chất chuyển hố có độc tính, ví dụ paracetamol Các thuốc chuyển hoá qua gan bao gồm: - Erythromycin, clarithromycin - Metronidazol, clindamycin, cloramphenicol - Cefotaxim, cephalothin Khi suy giảm chức gan, chuyển hoá thuốc bị suy giảm Điều dẫn đến gia tăng nồng độ thuốc máu Trong trường hợp suy giảm chức gan nên tránh dùng thuốc chuyển hoá qua gan hay phải hiệu chỉnh liều thuốc Các thuốc khác khơng chuyển hố qua gan, ví dụ aminoglycosid (amikacin, gentamicin, kanamycin) Các enzym chuyển hoá Enzym chuyển hoá chất làm biến đổi hay chuyển hoá thuốc Các chất tìm thấy gan, ruột mơ khác Các enzym đặc hiệu chuyển hố thuốc đặc hiệu Enzym chuyển hố ức chế hay cảm ứng hay không ảnh hưởng thuốc định Chú ý ức chế hay cảm ứng enzym chuyển hoá Erythromycin ức chế enzym chuyển hoá theophylin dẫn đến nồng độ theophylin cao máu Điều có nghĩa gây tăng độc tính theophylin Rifampicin cảm ứng enzym chuyển hoá thuốc tránh thai đường uống dẫn tới giảm nồng độ thuốc tránh thai, làm tác dụng tránh thai 4.4 Thải trừ Thận quan thải trừ thể Một vài thuốc thải trừ qua đường ruột, da phổi Những thuốc thải trừ qua thận: - Aminoglycosid: gentamicin, tobramicin… - Các penicilin: penicilin G, penicilin V, ampicilin, amoxicilin - Cephalosporin: cephalecin, cephalothin, cefotaxim - Fluoroquinolon: ciprofloxacin, norfloxacin Phải tránh dùng hay phải hiệu chỉnh liều thuốc dùng cho bệnh nhân suy chức thận Cần ý cefotaxim cephalothin tránh dùng cẩn thận dùng cho người bị suy gan thận Nếu không thật cần thiết nên tránh dùng phối hợp 02 thuốc có nguy độc tính tiềm tàng cho bệnh nhân suy chức thận (ví dụ gentamicin + cefotaxim) Chỉ sử dụng phối hợp số trường hợp nhiễm khuẩn nặng Các yếu tố ảnh hưởng đến thải trừ thuốc qua thận: - Chức thận: Giảm chức thận dẫn đến giảm thải thuốc đào thải qua thận - pH nước tiểu: Kiềm hoá nước tiểu dẫn đến tăng thải trừ thuốc có chất acid yếu barbiturat; acid hoá nước tiểu dẫn đến tăng thải trừ thuốc có chất kiềm yếu - Probenecid giảm thải trừ penicilin  ... hiệu theo dõi độc tính sử dụng loại thuốc kể Các thuốc khác (như penicilin G) có cửa sổ điều trị rộng CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC Các trình dược động học định đến thối giáng thuốc thể bao gồm:... đường khác Các đường dùng thuốc: - Đường tiêu hoá: Uống, đặt trực tràng - Ngồi đường tiêu hố: Tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm động mạch - Dùng ngồi: Bơi ngồi da - Đường hít, khí dung - Các đường... thuộc vào tính chất quan đích (như hàng rào máu não) Một số quan đích khó thâm nhập Các quan bao gồm dịch não tuỷ (CSF), xương, mắt Một số thuốc có khả phân bố vào quan đích tốt thuốc khác Chúng