CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG ? Thích · · Theo dõi viết · Chia sẻ · Tháng 11 lúc 15:21 gần Hanoi, Ha Noi  - Diện tích đường cong (AUC) - Thể tích phân bố (Vd) - Nửa đời (T1/2 ) - Độ thải (Cl) Ý nghĩa thông số dược động học Các thông số dược động học giúp có dẫn về: - Lựa chọn thuốc hợp lý - Chỉ định thuốc thích hợp (liều dùng, đường dùng, tần xuất dùng thuốc, thời gian điều trị) - Sử dụng thuốc tối ưu (ví dụ trường hợp dùng thuốc với thức ăn thuốc khác) Lựa chọn thuốc phải dựa đặc tính thuốc (ví dụ thuốc có hấp thu tốt qua đường tiêu hố khơng…) phải dựa bệnh nhân cụ thể (ví dụ chức thận…) 5.1 Diện tích đường cong Diện tích đường cong (AUC) diện tích đường cong đồ thị biểu diễn biến thiên nồng độ thuốc máu theo thời gian, biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào đại tuần hồn dạng hoạt tính sau thời gian t Từ giá trị AUC, tính trị số sinh khả dụng thuốc Sinh khả dụng hay khả dụng sinh học (F) (Bioavailability) biểu thị mức độ tốc độ (tính theo %) hoạt chất vào đại tuần hoàn so với liều dùng Sinh khả dụng tuyệt đối tỷ lệ so sánh giá trị sinh khả dụng thuốc đưa qua đường uống so với đưa qua đường tĩnh mạch F tuyệt đối= AUC/ AUC tĩnh mạch Sinh khả dụng tương đối tỷ lệ so sánh giá trị sinh khả dụng thuốc khác dạng bào chế đưa qua đường uống : F tương đối= F dạng bào chế A/ F dạng bào chế B Ampicilin dùng đường tiêm tĩnh mạch có sinh khả dụng 100% ampicilin dạng uống lại có sinh khả dụng thấp, khoảng 45% Do ampicilin dạng uống khơng đưa vào danh mục thuốc thiết yếu Tổ chức Y tế giới nhiều quốc gia Amoxicilin đường uống có sinh khả dụng cao vào khoảng 90%, thích hợp định đường uống ampicilin Các yếu tố định sinh khả dụng thuốc: - Bản chất bên thuốc Ví dụ ampicilin hấp thu đường tiêu hố amoxicilin nên có sinh khả dụng thấp - Đường dùng: ampicilin uống có sinh khả dụng thấp 45%, ampicilin dạng tiêm có sinh khả dụng cao tiêm tĩnh mạch sinh khả dụng 100% - Dạng bào chế kém: Một vài loại thuốc có phẩm chất khơng hồ tan hay độ phân rã khơng tốt nên có sinh khả dụng thấp Rifampicin nên kiểm tra kỹ chất lượng công thức bào chế để đảm bảo sinh khả dụng thuốc - Uống thuốc bữa ăn: Sinh khả dụng erythromycin dạng base giảm dịch vị dày phá hủy, khơng dùng no, sinh khả dụng ketoconazol lại tăng dùng với bữa ăn nhiều mỡ Do erythromycin nên uống lúc dày rỗng, khoảng 1h trước bữa ăn - Tương tác với thuốc khác: Dùng tetracyclin với thuốc kháng acid hay sữa làm giảm sinh khả dụng tetracyclin - Tăng cường hấp thu: Uống thuốc với cốc nước (100 – 150ml) để cải thiện sinh khả dụng amoxicilin thuốc khác - Chuyển hoá thuốc gan ruột làm giảm sinh khả dụng thuốc - Bệnh nhân khơng tn thủ điều trị 5.2 Thể tích phân bố Thể tích phân bố Vd biểu thị mối liên quan lượng thuốc thể nồng độ thuốc huyết tương trạng thái cân Vd= lượng thuốc thể/Nồng độ thuốc huyết tương g Thuốc chứa huyết (gắn với protein huyết tương) tích phân bố Vd nhỏ Khả khuếch tán thuốc vào tổ chức thể phụ thuộc vào yếu tố: - Hệ số phân bố lipid/ nước thuốc - Bản chất tổ chức mà thuốc thâm nhập Mối liên hệ thể tích phân bố với nồng độ thuốc huyết tương trình bày phương trình Vd=Dx(F/Cp) Trong đó: Vd: Thể tích phân bố (lít lít/kg) D: Liều thuốc cần đưa (g mg) Cp: Nồng độ thuốc huyết tương (g/l mg/l) F: Sinh khả dụng (%) Do vậy, nồng độ thuốc (Cp) cao thể tích phân bố (Vd) nhỏ Những thuốc có khuynh hướng bị giữ máu nhiều Vd nhỏ (ví dụ gắn kết protein huyết tương) Một số yếu tố ảnh hưởng đến Vd gồm: - Cấu tạo thể bệnh nhân, lượng nước thể Vd gentamicin amikacin giảm người béo phì - Chức gan Vd ceftriaxon, cefotaxim clarithromycin giảm người xơ gan - Tuổi: Vd doxycyclin giảm người già Vd ceftriaxone, amikacin gentamicin giảm trẻ đẻ thiếu tháng - Tình trạng bệnh lý Vd ceftazidim giảm người bị bỏng giai đoạn bị nước tăng lên giai đoạn phồng rộp nước Ứng dụng thể tích phân bố thuốc thực hành lâm sàng: Cần phải hiệu chỉnh liều có thay đổi có ý nghĩa Vd nhằm đạt nồng độ thuốc mong muốn huyết tương Ví dụ 1: Vd ceftazidim tăng bệnh nhân bỏng giai đoạn có phồng nước Từ cơng thức: Vd = D x ta thấy Vd tăng Cp giảm Vì vậy, để trì nồng độ thuốc (Cp) đảm bảo hiệu điều trị phải tăng liều thuốc (D) Ví dụ Vd gentamicin giảm trẻ béo phì Dựa vào cơng thức Cp = D x ta thấy để không tăng nồng độ thuốc huyết tương Vd giảm cần phải giảm liều dựa thể trọng Ví dụ Trẻ em có tỷ lệ % nước cao so với người lớn, liều thuốc tính theo mg/kg thể trọng cao người lớn Điều giải thích phải tính liều cho trẻ em theo mg/kg thể trọng (hay theo diện tích bề mặt) Tuy nhiên, tổng liều không vượt liều khuyến cáo dùng cho người lớn Ví dụ Trẻ nước có nguy ngộ độc cao cần giảm liều dùng số thuốc 5.3 Nửa đời huyết tương (nửa đời) Nửa đời huyết tương (T1/2) thời gian cần thiết để nồng độ thuốc huyết tương giảm xuống nửa (50%) Khi thuốc thải trừ với tốc độ tỷ lệ với nồng độ thuốc Thời gian (h) % thuốc đào thải lần T1/2 50 [0 + 50] lần T1/2 75 [50 + 25] lần T1/2 87,5 [75 + 12,5] lần T1/2 93,75 [87,5 + 6,25] lần T1/2 96,87 [93,75 + 3,12] lần T1/2 98,43 [96,87 + 1,56] lần T1/2 99,21 [98,43 + 0,78] Như trình bày trên, sau lần T1/2 gần toàn lượng thuốc đào thải khỏi huyết tương (96,87%) Ung dụng nửa đời lâm sàng:Khi biết T1/2 thuốc cho phép ta tính tốn khoảng cách đưa thuốcVí dụ 5:Kháng sinh T1/2 Khoảng cách đưa thuốcỨng dụng nửa đời lâm sàng: Khi biết T1/2 thuốc cho phép ta tính tốn khoảng cách đưa thuốc Ví dụ 5: Kháng sinh T1/2 Khoảng cách đưa thuốc Cefotaxim 1,1 Cứ - Ceftazidim 1,8 Cứ Ceftriaxon 7,3 Cứ 12 - 24 Mối quan hệ nửa đời, độ thải thể tích phân bố thể phương trình sau: T1/2=0,693x(Vss/CL) Trong đó: T1/2: nửa đời huyết tương Vss : thể tích phân bố tình trạng ổn định Cl : độ thải Qua phương trình ta thấy Cl tăng T1/2 giảm, thể tích tình trạng ổn định (Vss) tăng T1/2 kéo dài Các yếu tố định đến nửa đời huyết tương (T1/2) thuốc bao gồm yếu tố thuộc thuốc yếu tố thuộc người bệnh: - Bản chất hoá học thuốc Benzathin penicilin hồ tan 0,02% nước có T1/2 dài procain penicilin, thuốc hoà tan 4% nước - Chức thận Ví dụ: T1/2 amikacin, amoxicilin, ceftriaxon, cefotaxim,… tăng lên chức thận suy giảm - Chức gan Ví dụ: T1/2 erythromycin, rifampicin, metronidazol, cefotaxim … tăng lên bệnh nhân bị xơ gan - Tuổi Ví dụ: T1/2 paracetamol, amoxicilin, amikacin, ceftazidim, ceftriaxon, tăng lên trẻ sơ sinh người cao tuổi, T1/2 ceftazidim, clarithromycin tăng 5.4 Độ thải, hệ số thải (Clearance viết tắt Cl) Độ thải biểu thị khả quan (thường gan, thận) lọc thuốc khỏi huyết tương máu tuần hoàn qua quan Cl tính ml/phút, biểu thị số ml huyết tương gan thận lọc thuốc thời gian phút Độ thải tác động đến thuốc đào thải qua thận Thực chất độ thải phản ánh khả thải thuốc từ dịch nội bào thuốc dạng không kết hợp Nếu thuốc gắn kết, độ thải thuốc lớn 5.4.1 Quan hệ độ thải nửa đời, thể tích phân bố: Cl=0,693x( Vss/T1/2 ) Trong đó: Cl độ thải Vss¬ thể tích phân bố tình trạng ổn định T1/2 nửa đời huyết tương Từ công thức cho thấy: - Nếu độ thải tăng nửa đời giảm - Nếu thể tích trạng thái ổn định (Vss) tăng độ thải tăng Độ thải tác động đến thuốc đào thải qua thận Nửa đời gentamicin tetracyclin tăng tương ứng với giảm độ thải (ví dụ độ thải creatinin) Rifampicin doxycyclin không bị ảnh hưởng thải trừ qua gan khơng thải trừ qua thận 5.4.2 Ý nghĩa độ thải lâm sàng Độ thải cho phép tính tốn hiệu chỉnh liều bệnh nhân suy chức thận Thận quan quan trọng trình xuất thuốc khỏi thể Khi chức thận bị suy giảm, thuốc xuất qua thận dạng hoạt tính bị ứ lại gây độc cho thể Trong trường hợp này, liều thông thường khơng thích hợp mà phải hiệu chỉnh lại để tránh tích luỹ thuốc gây liều dẫn đến ngộ độc Một vài kháng sinh trực tiếp gây độc cho thận liều dùng phối hợp thuốc trường hợp cần vận dụng cẩn thận (aminoglycosid, amphotericin, vancomycin) Chỉ cần hiệu chỉnh với kháng sinh thải trừ qua thận dạng hoạt tính Trong kháng sinh thơng dụng, có nhóm kháng sinh thải trừ qua thận dạng hoạt tính, nhóm bêta- lactam nhóm aminoglycosid Chỉ số để đánh giá chức thận độ thải creatinin (còn gọi clearance creatinin, viết tắt Clcr) người bình thường, Clcr ~ 100 ml/ phút (80 – 120 ml/phút) Khi chức thận bị suy giảm, hệ số giảm Hiệu chỉnh liều dùng thuốc nhóm aminoglycosid cho người suy giảm chức thận Độ thải creatinin sử dụng để tính liều hiệu chỉnh Độ thải creatinin tính nhờ cơng thức sau: Cl=((140-tuổi)x Thể trọng)/(72xCr/s) Trong đó: Cl: Độ thải creatinin (ml/phút.) Tuổi: Tính theo năm Thể trọng: Tính theo kg Cr/s: Mức creatinin máu (mg/dL) Nếu dùng đơn vị mol/ L thay số 72 mẫu số = 0,8 Chú ý: - Cl thu theo công thức trị số dành cho nam giới Khi bệnh nhân nữ, kết (Cl x 0,85) - Mức liều quy định thông thường cho số kháng sinh thông dụng nhóm sau: gentamicin, netilmicin tobramycin có liều - mg/kg thể trọng/24h Amikacin 15 mg/kg thể trọng/24h (Dược thư quốc gia trang 132) - Những người béo phì nghĩa số cân nặng thể vượt quy định cho phép tính theo chiều cao thể tính liều tính theo cân nặng lý tưởng Cân nặng lý tưởng=(( Chiều cao (cm)-100)/10)x9 - Người nước nặng phải hiệu chỉnh liều - Người cao tuổi 65 tuổi dù có suy thận hay khơng phải giảm 1/2 liều Hiệu chỉnh liều thuốc nhóm bêta - lactam cho người bệnh suy giảm chức thận: Tra dược thư để tìm thơng tin việc chỉnh liều thuốc nhóm bêta-lactam Ví dụ: Hiệu chỉnh liều ceftazidim bệnh nhân suy thận tính bảng đây: STT Độ thải creatinin (Cl: ml/phút) Liều Khoảng cách đưa thuốc 120 ml/phút g x / 24 30 - 50 g x / 24 - 15 g 1x / 36 < 0,5 g x / 48 5.4.3 Các yếu yếu tố ảnh hưởng tới độ thải bao gồm - Chức thận Suy giảm chức thận dẫn tới giảm độ thải thuốc xuất qua thận - Tuổi: người cao tuổi, trẻ em khác người lớn - Tình trạng thể phụ nữ mang thai, suy tim xung huyết, béo phì Tháng 11 lúc 15:36 · Đã chỉnh sửa · Thích · ... tương (96,87%) Ung dụng nửa đời lâm sàng: Khi biết T1/2 thuốc cho phép ta tính tốn khoảng cách đưa thuốcVí dụ 5:Kháng sinh T1/2 Khoảng cách đưa thuốcỨng dụng nửa đời lâm sàng: Khi biết T1/2... mol/ L thay số 72 mẫu số = 0,8 Chú ý: - Cl thu theo công thức trị số dành cho nam giới Khi bệnh nhân nữ, kết (Cl x 0,85) - Mức liều quy định thông thường cho số kháng sinh thông dụng nhóm sau:... ceftazidim giảm người bị bỏng giai đoạn bị nước tăng lên giai đoạn phồng rộp nước Ứng dụng thể tích phân bố thuốc thực hành lâm sàng: Cần phải hiệu chỉnh liều có thay đổi có ý nghĩa Vd nhằm đạt nồng độ