Β-LACTAM & KHÁNG SINH TÁC ĐỘNG TRÊN THÀNH TẾ BÀO VI KHUẨN MỤC TIÊU CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC KHÁNG SINH, CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN PHỔ KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC NHÓM THUỐC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN, CHỐNG CHỈ ĐỊNH ĐẶC TRƯNG CỦA CÁC THUỐC CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ CHÍNH DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ADME: absorption, distribution, metabolism, excretion CNS: central nervous system CSF: cerebrospinal fluid ESBL: extended-spectrum β-lactamase GI: gastrointestinal GT: glycosyltransferase Ig: immunoglobulin IM: intramuscular IV: intravenous KPC: Klebsiella pneumoniae carbapenemase MDM: major determinant moiety MRSA: methicillin-resistant Staphylococcus aureus MRSE: methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis MSSA: methicillin-susceptible Staphylococcus aureus PBP: penicillin-binding protein PO: by mouth TP: transpeptidase B-LACTAM A Structure and composition of gram-positive and gramnegative cell walls B PBP activity and inhibition PBPs have two enzymatic activities that are crucial to synthesis of the peptidoglycan layers of bacterial cell walls: a TP that cross-links amino acid side chains and a GT that links subunits of the glycopeptide polymer (see Figure 57–1) The TP and GT domains are separated by a linker region The glycosyltransferase is thought to be partially embedded in the membrane (Part A reprinted with permission from Tortora G, et al Microbiology: An Introduction, 3rd ed Pearson, London, 1989, Figure 4–11, p 83 © Pearson Education, Inc., New York, New York.) CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG ➢ Đột biến làm giảm lực PBP với b-lactam (S pneumonia, MRSA) ➢ Giảm tính thấm vk với kháng sinh ▪ Thay đổi số lượng kích thước porin/ màng / vk Gr(-) ▪ Bơm đẩy ➢ Enzyme bất hoạt kháng sinh (b-lactamse A, B, C, D) (vk gr (+) Staphylococcus,…) ➢ Tạo biofilm/ dụng cụ cấy ghép (catheter, khớp nhân tạo, van tim)→ tạo màng biofilm bảo vệ →hạn chế xâm nhập ks đến đích tác động →Chuyển sang trạng thái chậm phát triển → bị ảnh hưởng b-lactam (tác động hiệu giai đoạn phân chia, phát triển theo cấp số nhân vk) ➢ Vk nội bào 11 ➢ Polymyxin gắn lên lipopolysaccharide (LPS) (màng ngoài) phospholipid (màng trong) tb vk gr (-) qua liên kết ion (polymyxin tích điện (+) màng tb tích điện (-) → thay vị trí cation 2+ (Ca2+ Mg2+) nhóm phosphate → gián đoạn màng tb, rò rỉ chất bào tương tb → tb vk bị chết ➢ Ngồi polymyxin gắn làm trung hòa LPS làm giảm tác động gây bệnh nội độc tố tuần hoàn 41 PHỔ KHÁNG KHUẨN ➢ Trực khuẩn gr (-), gồm: ❖CRE (E coli, K pneumoniae, Enterobacter spp.), P aeruginosa, Acinetobacter baumannii ❖H Influenzae, Bordetella pertussis, Legionella pneumoniae, Salmonella spp., Shigella spp., Đa số chủng Stenotrophomonas maltophilia ❖Thay đổi tính đề kháng với ks: Aeromonas, Vibrio, Prevotella, Fusobacterium spp ❖Trong đó, vk gr (-) đề kháng với polymyxin gồm: Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Moraxella catarrhalis, Proteus spp, Providencia spp, & Morganella morganii ❖Đề kháng tự nhiên: Gr(+), cầu khuẩn Gr (-) 42 POLYMYXIN ➢Cơ chế đề kháng ❖Ít đề kháng, xuất số báo cáo đề kháng chủng CRE ❖Các chế là: ▪ Biến đổi lipid A LPS (có khả nhất), thường lan truyền qua plasmid (gen mcr1) → nguy đề kháng lan rộng ▪ Ngưng sx LPS hay hoạt hóa bơm đẩy ➢Chỉ định ❖Điều trị nhiễm khuẩn Gr(-) nặng, đa đề kháng (thường kết hợp thuốc ks khác → tăng hiệu lực hạn chế đề kháng) ➢Đường dùng ▪ IV/IM ▪ Inhale (hít) ▪ Tiêm tủy sống (polymyxin B) ▪ Tại chỗ (uống, nhỏ mắt) 43 POLYMYXIN ➢SEs ❖Độc thần kinh ▪ chóng mặt, nhức đầu, dị cảm, cảm giác kiến bò; ▪ Có thể gây liệt hô hấp ức chế thần kinh ❖Độc thận (phụ thuộc liều) gồm: tiểu đạm, ↑ Crsr, ↓ Vurine ; ↑BUN (polymyxin sulfate B) ❖Ngứa, mày đay ❖Polymyxin B: sốt 44 GLYCOPEPTIDE & LIPOGLYCOPEPTIDE ➢ GLYCOPEPTIDE ❖Vancomycine ❖Teicoplanin ➢ LIPOGLYCOPEPTIDE ❖Telavancin ❖Oritavancin ❖Dalbavancin 45 CƠ CHẾ TÁC DỤNG ➢ gắn lên tận d-alanyl-d-alanine đơn vị tiền chất thành tế bào → ức chế phản ứng tranglycosylase - ức chế polymer hóa → ức chế tổng hợp thành tb ➢ cầu trúc phân tử lớn→ ko thể thấm qua màng vk gr (-) 46 ➢ gây gián đoạn trực tiếp màng tb vk → vk chết nhanh so với vancomycin (Telavacin oritavancin) PHỔ KHÁNG KHUẨN ➢Vi khuẩn gr (+), gồm: ❖MRSA, streptococci kháng penicillin, Enterococci kháng ampicillin ❖C difficile (yếm khí) ➢vk đề kháng tự nhiên với vancomycin: ▪ Lactobacillus, Leuconostoc, Pediococcus Erysipelothrix ▪ Vk gr (-) ▪ Mycobacter 48 GLYCOPEPTIDE & LIPOGLYCOPEPTIDE ➢Cơ chế đề kháng ❖VRE (E faecium, E feacalis) ▪ Thay đổi cấu trúc vị trí gắn glycopeptide (d-ala-d-ala → a-ala-d-lactate/ d-ala-d-serin)→ giảm lực với glycopeptide ➢Chỉ định ❖Vancomycin: nhiễm khuẩn da, mô mềm, xương, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng đương hô hấp, CNS, viêm ruột kết màng giả ❖Telavancin: NK da mô mềm (SSTI – skin and soft tissue infection), viêm phổi liên quan đến thơng khí (đặt nội khí quản) ❖Oritavancin & dalbavancin: SSTI ➢CCĐ: ❖Oritavancin & telavancin: Dùng kèm UFH (heparin ko phân đoạn) 49 GLYCOPEPTIDE & LIPOGLYCOPEPTIDE ➢ADME ❖Hấp thu kém/ đường uống → dùng chỗ → viêm ruột kết màng giả C difficile ❖Phân bố: ▪ Vancomycin: CSF (viêm màng não) (7-30%); mật, màng phổi, màng tim, xoang, dịch báng ▪ Dalbavancin: phân bố vào CSF ❖Thải trừ: ▪ Vancomycin: 90% qua thận → chỉnh liều/ suy thận; lọc qua thẩm phân máu ➢Đường dùng ▪ PIV ▪ IM (teicoplanin) ▪ PO → điều trị chỗ 50 GLYCOPEPTIDE & LIPOGLYCOPEPTIDE Thuốc Vancomycin SE Độc tính tai độc tính thận → TDM ▪Hội chứng người đỏ/ phản ứng tiêm truyền ▪Đau bụng, buồn nôn (PO), viêm mạch, ức chế tủy (↓ bạch cầu trung tính, tiểu cầu) sốt thuốc, p/ư da nghiêm trọng (SJS/TEN) Telavancin vị kim loại, N/V, ↑Scr, tiểu bọt, nguy kéo dài QT (tương tác thuốc) Tử vong/ thai nhi→ thử thai trước điều trị Độc thận Làm thay đổi kết PT/INR mà ko gây xuất huyết Oritavancin & N/V/D, đau đầu, ngứa, phản ứng truyền thuốc dalbavancin Viêm tủy xương (oritavancin) 52 LIPOPEPTIDE - DAPTOMYCIN 53 54 LIPOPEPTIDE - DAPTOMYCIN ➢ Cơ chế tác động ❖ Daptomycin gắn lên màng tb→ khử cực nhanh→ ức chế tất trình nhân lên bên tb gồm tổng hợp protein→ chết tb ➢ Cơ chế đề kháng ✓ Thay đổi điện tích bề mặt→ giảm gắn kết daptomycin → dùng kết hợp b-lactam đảo ngược chế đề kháng này→ kết hợp thuốc/ điều trị ➢ Phổ kháng khuẩn ❖ Hầu hết Gr (+), gồm MRSA, Enterococci VRE (E feacium & E faecalis) 55 LIPOPEPTIDE - DAPTOMYCIN ➢ Chỉ đinh ❖ SSTI ❖ Nhiễm trùng huyết với MRSA gồm viêm nội tâm mạc tim phải ❖ Không dùng điều trị viêm phổi thuốc bị bất hoat chất hoạt động bề mặt (surfactant)/ phổi ➢ SEs ❑ đau bụng, ngứa, đau ngực, phù, tăng HA, tổn thương thận cấp, ↑ PO4 , ↑LFT ❑ Độc tính xương (đau cơ, ly giải vân, ↑CPK) ❑ Viêm phổi bạch cầu toan (eosinophilic pneumoniae) – sốt, khó thở, ko đủ O2 hơ hấp, thâm nhiễm phổi lan tỏa hay viêm phổi → ngưng thuốc, điều trị với steroid đường tồn thân ❑ Có thể gây thay đổi PT/INR (tăng giả) không gây xuất huyết ❑ Shock phản vệ ❑ Bệnh thần kinh ngoại biên 56 57 ...MỤC TIÊU CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC KHÁNG SINH, CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN PHỔ KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC NHĨM THUỐC TÁC DỤNG KHƠNG MONG MUỐN, CHỐNG CHỈ ĐỊNH ĐẶC TRƯNG... B- tác dụng sinh học – diệt khuẩn, R – thay đổi độ nhạy với enzyme thủy giải thuốc (b-lactamase), thay đổi hoạt tính kháng khuản tnhs chất dược lý thuốc 14 PHỔ KHÁNG KHUẨN ➢ Peni G, V chủ yếu tác. .. Ceftazidime/avibactam Ceftaroline 1Không cần chỉnh liều/ suy thận 2Không dùng cho trẻ sơ sinh Nhiễm MRSA 28 30 CARBAPENEM 31 ĐẶC ĐIỂM CHUNG ➢Phổ kháng khuẩn ✓ Vi khuẩn gr (-) đa đề kháng, ESBL