BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO HỌC VIỆN QUÂN Y BỘ QUỐC PHÒNG HUỲNH VĂN KHOA NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG LIỆU PHÁP METHYLPREDNISOLONE XUNG Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG MỨC ĐỘ NẶNG Chuyên ngành: Nội Khoa Mã số: 9720107 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2018 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI: HỌC VIỆN QUÂN Y Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Anh Thư PGS.TS Lê Thu Hà Phản biện 1: PGS.TS Nguyễn Đặng Dũng Phản biện 2: PGS.TS Phan Quang Đoàn Phản biện 3: PGS.TS Đặng Hồng Hoa Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường Học Viện Quân Y vào lúc ngày Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Học Viện Quân Y tháng năm ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống bệnh mạn tính, biểu lâm sàng đa dạng, đặc trưng sinh tự kháng thể gây rối loạn điều hòa hệ thống miễn dịch Lupus ban đỏ hệ thống gặp lứa tuổi kể trẻ em người lớn tuổi, tỉ lệ nữ mắc bệnh chiếm tới 90% trường hợp Biểu lâm sàng đợt tiến triển bệnh thường da, khớp, huyết học, tổn thương quan nội tạng (thận, tim mạch, hô hấp…) Tổn thương nặng quan nội tạng thường nguyên nhân trực tiếp gián tiếp đưa người bệnh đến tử vong Việc dùng methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch (xung trị liệu – pulse therapy) cho trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt kịch phát nặng đe dọa tính mạng nhiều nghiên cứu cho thấy có hiệu Tại Việt nam chưa có nghiên cứu đánh giá đầy đủ hiệu an toàn liệu pháp điều trị trường hợp lupus có đợt tiến triển nặng tổn thương đa quan Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu sau: Nghiên cứu số đặc điểm biến đổi miễn dịch, phân tích mối liên quan với tổn thương quan đích với mức độ hoạt động bệnh (chỉ số SLEDAI) bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng Đánh giá kết điều trị liệu pháp methylprednisolone xung kết hợp với điều trị sau 12 tuần bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng Bố cục luận án Luận án gồm: Đặt vấn đề (3 trang), chương 1: Tổng quan (40 trang), chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu (19 trang), chương 3: Kết nghiên cứu (36 trang), chương 4: Bàn Luận (30 trang), kết luận (2 trang), kiến nghị (1 trang) Trong luận án có: 48 bảng, biểu đồ, sơ đồ Luận án có 167 tài liệu tham khảo, có 16 tiếng Việt, 150 tiếng Anh, tiếng Pháp CHƯƠNG 1- TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Các tự kháng thể tự miễn Các kháng thể tự miễn chứng liên quan đến bệnh học chúng bệnh nhân lupus mô tả bảng đây: KT đặc hiệu Tần suất % Biểu lâm sàng Anti-dsDNA 70 -80 Thận, da Anti –Nucleosome 60- 90 Thận, da Anti- Ro 30- 40 Da, thận, vấn đề TM thai nhi Anti – La 15 -20 Vấn đề tim mạch thai nhi Anti – Sm 10-30 Bệnh thận Anti-NMDA receptor Anti–Phospholipid 33- 50 20- 30 Bệnh não Tắc mạch, sẩy thai Anti -α Actinin Anti - C1q 20 Bệnh thận 40- 50 Bệnh thận 1.2 Đặc điểm loạn miễn dịch bệnh nhân SLE Giảm bổ thể C3, C4 biểu rối loạn miễn dịch thường gặp bệnh lupus Rối loạn globulin miễn dịch bệnh nhân SLE đa dạng tùy thuộc vào mức độ hoạt động bệnh 1.3 Đánh giá đợt tiến triển biểu SLE nặng 1.3.1 Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động SLE (SLEDAI: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) Đánh giá SLEDAI bao gồm 24 thành phần Thang điểm SLEDAI từ đến 105 điểm Thành phần RL tri giác, RL tâm thần, hội chứng tổn thương não, rối loạn thị lực, RL thần kinh sọ não, đau đầu lupus, nhồi máu não, viêm mạch Viêm khớp, viêm cơ, hồng cầu niệu, proteine niệu, BC niệu Ban da, rụng tóc, loét niêm mạc, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng tim, giảm bổ thể, nồng độ cao anti-dsDNA Sốt, giảm TC, giảm BC Điểm 4 Đánh giá mức độ tiến triển theo SLEDAI Thang điểm SLEDAI Mức độ hoạt động SLEDAI = Không hoạt động SLEDAI – Hoạt động nhẹ SLEDAI 6-10 Hoạt động trung bình SLEDAI 11-19 Hoạt động mạnh SLEDAI  20 Hoạt động mạnh 1.3.2 Đánh giá tổn thương nội tạng nặng  Lupus tổn thương thận có HC thận hư, giảm độ thải creatinin >25% tháng theo dõi Protein niệu > 2g/ngày tháng theo dõi, viêm cầu thận tiến triển nhanh  Tán huyết tự miễn nặng (Hb < 7g/dL có Coombs test Screening test (+)), giảm tiểu cầu nặng < 50 G/L không đáp ứng với điều trị corticoid liều cao  Có biểu rối loạn thần kinh – tâm thần động kinh có chứng tổn thương não MRI  Tổn thương bệnh phổi mô kẽ, xuất huyết phế nang  Viêm tim  Viêm thần kinh thị giác, xuất huyết võng mạc, tổn thương đồng thời nhiều quan nội tạng 1.4 Điều trị SLE mức độ nặng Trong nhiều trường SLE đợt tiến triển nặng, liều corticoid thông thường không đáp ứng với điều trị Liệu pháp dùng Methylprednisolone xung thường định có/hoặc khơng kèm thuốc ức chế miễn dịch khác 1.5 Cơ chế tác dụng corticosteroid SLE  Cơ chế tác dụng corticosteroid bệnh tự miễn thông qua trình chống viêm ức chế miễn dịch Corticosteroid ức chế yếu tố sau: số lượng tế bào lymphocyte, neutrophil, monocyte, tế bào T kích thích IL-1, biến đổi tế bào B, sản xuất IgG, monocyte có hoạt tính sinh học, sản xuất cytokine  Liệu pháp corticosteroid liều cao truyền TM (MP xung): Thường dùng với liều cao methylprednisolone (250-1000mg) truyền TM ngày liên tiếp Liệu pháp thường định cho đợt kịch phát nặng SLE 1.6 Tình hình nghiên cứu liệu pháp MP xung  De Glas-Vos JW cộng nghiên cứu MP xung cho SLE viêm thận lupus nặng  Kovacs, Trevisani nghiên cứu MP xung lupus có tổn thương thần kinh trung ương  Isenberg cộng nghiên cứu MP xung lupus hoạt động  Đoàn Văn Đệ nghiên cứu MP xung cho lupus nặng  Phạm Huy Thơng nghiên cứu MP xung cho SLE có tổn thương thận nặng CHƯƠNG 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu: 112 bệnh nhân chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống dựa vào tiêu chuẩn ACR Hoa Kỳ năm 1997 có biểu đợt tiến triển nặng điều trị theo dõi bệnh viện Chợ Rẫy TP HCM từ tháng 5/2011 đến tháng 12/2015 80 bệnh nhân số 112 bệnh nhân điều trị MP xung 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân  Chẩn đoán SLE theo tiêu chuẩn Hội Thấp Khớp Học Hoa Kỳ (ACR 1997)  Chẩn đoán SLE mức độ nặng (đợt tiến triển nặng) theo Petri M  Có thang điểm SLEDAI ≥ 12 điểm  Và có tổn thương quan nội tạng sau:  Viêm thận lupus có hội chứng thận hư: Phù, protein niệu ≥ 3,5g/24 giờ, giảm albumin máu, tăng lipid máu  Lupus có tổn thương thần kinh trung ương: Biểu lâm sàng tổn thương thần kinh trung ương MRI não có tổn thương não bệnh lupus tiến triển điển hình Loại trừ biểu thần kinh nguyên nhân khác  Thiếu máu nặng tan máu tự miễn: Hb 50% so với trước điều trị, khơng có hồng cầu niệu, trụ niệu Đáp ứng phần: Giảm protéin niệu > 50% so với trước điều trị, Albumin máu < g/dL cải thiện eGFR > 50% so với trước điều trị Không đáp ứng: Protein niệu >3g/24h, giảm Protein niệu < 50% so với trước điều trị, giảm eGFR < 20% so với trước điều trị 2.2.7 Tóm tắt sơ đồ nghiên cứu Khám lâm sàng, xét nghiệm lựa chọn bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu 112 bệnh nhân SLE nặng Đặc điểm rối loạn miễn dịch – Phân tích liên quan 80 BN điều trị MP xung Đánh giá hiệu liệu pháp MP xung sau tuần Đánh giá hiệu liệu pháp MP xung sau tuần Đánh giá hiệu liệu pháp MP xung sau 12 tuần Báo cáo kết nghiên cứu 11 Anti-SSA (Ro) UI/mL (n=100) 8,5 (2,1-100) 40,6 (2,8-100) 0,160 Anti-SSB (La) UI/mL (n=100) 3,5 (1,1-5,85) 2,5 (1,3-6,2) Nồng độ anti-dsDNA cao nhóm có tổn thương thận khơng có ý nghĩa thống kê 3.2.2.1.2 Kháng thể tự miễn rối loạn huyết học Bảng 3.5 So sánh nồng độ kháng thể tự miễn nhóm có khơng có rối loạn huyết học Rối loạn huyết học [Trung vị (tứ phân vị)] Chỉ số KTTM Có (n=90) Anti-dsDNA UI/mL 240,0 (115,13240,0) Không (n=22) Giá trị p 59,05(24,95-239,90)