BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y HUỲNH VĂN KHOA NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG LIỆU PHÁP METHYLPREDNISOLONE XUNG Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG MỨC ĐỘ NẶNG Chuyên ngành: Nội Khoa Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Anh Thư PGS.TS Lê Thu Hà HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân y; Đảng ủy, Ban Giám Đốc bệnh viện Chợ Rẫy tạo điều kiện thuận lợi cho học tập thực luận án Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến cô PGS.TS Lê Anh Thư cô PGS.TS Lê Thu Hà tận tình dành nhiều thời gian quý báu hướng dẫn, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập, thực hồn chỉnh luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn cô PGS.TS Nguyễn Thị Phi Nga Chủ nhiệm môn Khớp –Nội Tiết, cô PGS.TS Nguyễn Oanh Oanh thầy PGS.TS Đoàn Văn Đệ, Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết, Học viện Quân y; Thầy Cô Bộ môn Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết, Học viện Quân y Thầy Cô Hội đồng chấm luận án tận tình đóng góp nhiều ý kiến quý báu tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi hồn thành tốt q trình học tập thực luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn quý thầy cô, cán nhân viên phòng Sau đại học, Học viện Quân y tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập thực hiện luận án Tôi xin cảm ơn khoa xét nghiệm Huyết Học, Trung Tâm Truyền Máu Huyết Học, Khoa Sinh Hóa, Khoa Siêu Âm, Khoa Thăm Dò Chức Năng, Khoa Chẩn Đốn Hình Ảnh; tập thể cán nhân viên khoa Nội Cơ Xương Khớp giúp đỡ tơi q trình thu thập số liệu thực nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp ủng hộ, động viên tơi q trình học tập thực luận án Cuối cùng, Tơi xin giành tình cảm lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, ba mẹ vợ động viên, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận án Hà Nội, tháng năm 2018 Huỳnh Văn Khoa LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án cơng trình nghiên cứu riêng tôi, tất số liệu luận án trung thực chưa công bố cơng trình Tác giả Huỳnh Văn Khoa MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cám ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ, sơ đồ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN CHUNG VỀ BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG 1.1.1 Dịch tễ học .3 1.1.2 Căn nguyên chế bệnh sinh 1.1.3 Các biểu lâm sàng .5 1.1.4 Biểu sinh học (xét nghiệm cận lâm sàng) .11 1.1.5 Chẩn đoán bệnh lupus 12 1.2 ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN SLE 12 1.2.1 Các tự kháng thể tự miễn 12 1.2.2 Bổ thể C3, C4 globulin miễn dịch SLE 12 1.2.3 Rối loạn cytokine SLE 20 1.3 ĐÁNH GIÁ ĐỢT TIẾN TRIỂN VÀ CÁC BIỂU HIỆN SLE NẶNG .23 1.3.1 Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh SLE 23 1.3.2 Đánh giá tổn thương nội tạng nặng 23 1.4 ĐIỀU TRỊ 26 1.4.1 Nguyên tắc điều trị chung 26 1.4.2 Điều trị SLE nặng 27 1.4.3 Các trị liệu khác 35 1.5 CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CORTICOSTEROID TRONG SLE 35 1.6 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ LIỆU PHÁP MP XUNG 36 1.6.1 Tình hình nghiên cứu liệu pháp MP xung giới .38 1.6.2 Tình hình nghiên cứu liệu pháp MP xung nước 41 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .43 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 47 2.2.2 Bệnh án nghiên cứu 47 2.2.3 Xét nghiệm cận lâm sàng đánh giá kết .47 2.2.4 Phác đồ điều trị .47 2.2.5 Đánh giá kết .58 2.2.6 Các bước tiến hành 59 2.2.7 Tóm tắt sơ đồ nghiên cứu .60 2.2.8 Sai số cách khắc phục sai số 61 2.2.9 Đạo đức nghiên cứu .61 2.2.10 Xử lý số liệu 62 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 63 3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi giới 63 3.1.2 Liều dùng thời gian dùng thuốc trước nhập viện 64 3.1.3 Thời gian mắc bệnh 64 3.1.4 Một số đặc điểm lâm sàng 65 3.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng 66 3.1.6 Đặc điểm tổn thương quan đích 69 3.1.7 Phân bố theo số lượng quan tổn thương 70 3.1.8 Đặc điểm mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm SLEDAI 70 3.2 ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN SLE NẶNG MỐI TƯƠNG QUAN MỘT SỐ CHỈ SỐ MIỄN DỊCH VỚI TỔN THƯƠNG CƠ QUAN VÀ VỚI CHỈ SỐ SLEDAI .71 3.2.1 Đặc điểm rối loạn miễn dịch SLE nặng 71 3.2.2 Liên quan số số miễn dịch tổn thương quan 73 3.3 LIÊN QUAN NỒNG ĐỘ KHÁNG THỂ TỰ MIỄN, BỔ THỂ, IG, CYTOKINE VÀ HOẠT TÍNH CỦA BỆNH (SLEDAI) 81 3.3.1 Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn SLEDAI 81 3.3.2 Nồng độ trung bình bổ thể, globulin MD với SLEDAI 83 3.3.3 Liên quan nồng độ cytokine SLEDAI .85 3.3.3 Tương quan nồng độ cytokine với nồng độ số kháng thể tự miễn 86 3.4 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ MP XUNG Ở BỆNH NHÂN SLE NẶNG 87 3.4.1 Đặc điểm chung nhóm điều trị MP xung .87 3.4.3 Biến đổi cận lâm sàng sau điều trị MP xung 89 3.4.4 Biến đổi nồng độ kháng thể tự miễn 93 3.4.5 Đặc điểm thay đổi nồng độ C3, C4 Ig .93 3.4.6 Biến đổi nồng độ số cytokine 94 3.4.7 Đánh giá đáp ứng điều trị chung qua thang điểm SLEDAI 95 3.4.8 Đánh giá đáp ứng điều trị cho nhóm tổn thương thận có HCTH 96 3.4.9 Đánh giá tác dụng không mong muốn liệu pháp .97 Chương BÀN LUẬN .99 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 99 4.1.1 Đặc điểm chung tuổi giới 99 4.1.2 Liều dùng thời gian dùng corticosteroid trước nhập viện .100 4.1.3 Thời gian mắc bệnh 100 4.1.4 Đặc điểm số biểu lâm sàng nhập viện .101 4.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng 102 4.1.6 Đặc điểm tổn thương quan 106 4.1.7 Số lượng quan đích bị tổn thương 106 4.1.8 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh qua thang điểm SLEDAI 107 4.2 ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH SLE NẶNG MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỘT SỐ CHỈ SỐ MIỄN DỊCH VỚI ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG CƠ QUAN VÀ VỚI SLEDAI 107 4.2.1 Đặc điểm rối loạn miễn dịch bệnh SLE nặng 107 4.2.2 Phân tích liên quan nồng kháng thể tự miễn, nồng độ bổ thể, nồng độ cytokine với tổn thương quan đích 111 4.2.3 Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn, bổ thể, Ig, cytokine mức độ hoạt động bệnh (SLEDAI) 115 4.2.4 Tương quan nồng độ cytokine với nồng độ số kháng thể tự miễn 117 4.3 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA LIỆU PHÁP MP XUNG Ở SLE NẶNG 118 4.3.1 Đặc điểm tổn thương nội tạng nhóm bệnh nhân điều trị MP xung 118 4.3.2 Biến đổi lâm sàng trước sau điều trị MP xung 118 4.3.3 Biến đổi cận lâm sàng sau điều trị MP xung 119 4.3.4 Biến đổi nồng độ kháng thể anti-dsDNA .122 4.3.5 Biến đổi nồng độ số bổ thể, globulin miễn dịch 122 4.3.6 Biến đổi nồng độ số cytokine 1244 4.3.7 Đánh giá đáp ứng điều trị chung qua thang điểm SLEDAI 125 4.3.8 Đáp ứng điều trị cho nhóm bệnh nhân tổn thương thận có HCTH 126 4.3.9 Đánh giá tác dụng không mong muốn liệu pháp MP xung 127 KẾT LUẬN 130 KIẾN NGHỊ .132 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 Chữ viết tắt ACR ANA Anti-dsDNA Anti-Sm ASP AZP BC, TC BN C3, C4 CD eGFR HA HCQ HCTH Ig IVIG IL10 IL6 KT LA MD MMF MP MTX NSAID PBMCs sIL sILR SLE SLEDAI Chữ viết đầy đủ American College of Rheumatology Antinuclear Antibody Anti double stranded DNA antibodies Anti Smith antibody Antiphospholipid Syndrome Azathioprine Bạch Cầu, Tiểu Cầu Bệnh Nhân Complement 3, Complement Cluster of Differentiation Estimated Glomerular Filtration Rate Huyết Áp Hydroxychloroquine Hội Chứng Thận Hư Immunoglobulin Immune Globulin Intravenous Interleukin 10 Interleulin Kháng Thể Lupus Anticoalulant Miễn Dịch Mycophenolat Mofetil Methylprednisolone Methotrexate Non-Steroidal Anti-inflammatory Drug Peripheral Blood Mononuclear Cells Serum Interleukin Serum Interleukin Receptor Systemic Lupus Erythematosus Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity TBMMN TB THA TGFB TKTƯ TM TNFA VS MP xung Index Tai Biến Mạch Máu Não Trung Bình Tăng Huyết Áp Transforming Growth Factor Beta Thần kinh trung ương Tĩnh Mạch Tumor Necrosis Factor Alpha Tốc độ lắng máu Liệu pháp truyền methylprednisolone TM liều TT Chữ viết tắt Chữ viết đầy đủ cao (Pulse Methylprednisolone) Loét miệng □ □ Viêm màng phổi □ □ Viêm màng tim Giảm bổ thể □ Loét miệng mủi khởi phát tái phát □ Tăng DNA binding Sốt Đau ngực kiểu màng phổi có kèm cọ màng phổi tràn dịch màng phổi, dày màng phổi Đau ngực kiểu màng tim với triệu chứng: cọ màng tim, tràn dịch màng tim xác định siêu âm tim Giảm CH50, C3, C4 ngưỡng bình thường phòng xét nghiệm >25% xét nghiệm Farr ngưỡng bình thường phòng xét nghiệm >38˚C Loại trừ nhiễm trùng □ Giảm tiểu cầu 0,5 gm/24 Mới khởi phát gần tiểu đạm 0,5 gm/24 □ Tiểu mủ >5 bạch cầu/quang trường 40 Loại trừ nhiễm trùng tiểu □ Ban xuất Ban dạng viêm khởi phát tái phát □ Rụng tóc Rụng tóc lan tỏa thành mảng khởi phát tái phát □ Loét miệng Loét miệng mủi khởi phát tái phát □ □ □ □ Viêm màng phổi Đau ngực kiểu màng phổi có kèm cọ màng phổi tràn dịch màng phổi, dày màng phổi Viêm màng tim Đau ngực kiểu màng ngồi tim với triệu chứng: cọ màng tim, tràn dịch màng tim xác định siêu âm tim Giảm bổ thể Giảm CH50, C3, C4 ngưỡng bình thường phòng xét nghiệm >25% xét nghiệm Farr ngưỡng bình thường phòng xét nghiệm □ Tăng DNA binding Sốt □ Giảm tiểu cầu 5 hồng cầu/ quang trường 40 Loại trừ sỏi, nhiễm trùng nguyên nhân tiểu máu khác □ Proteinuria >0,5 gm/24 Mới khởi phát gần tiểu đạm 0,5 gm/24 □ Tiểu mủ >5 bạch cầu/quang trường 40 Loại trừ nhiễm trùng tiểu □ Ban xuất Ban dạng viêm khởi phát tái phát □ Rụng tóc Rụng tóc lan tỏa thành mảng khởi phát tái phát □ Loét miệng Loét miệng mủi khởi phát tái phát □ □ □ □ Viêm màng phổi Đau ngực kiểu màng phổi có kèm cọ màng phổi tràn dịch màng phổi, dày màng phổi Viêm màng tim Đau ngực kiểu màng tim với triệu chứng: cọ màng tim, tràn dịch màng tim xác định siêu âm tim Giảm bổ thể Giảm CH50, C3, C4 ngưỡng bình thường phòng xét nghiệm >25% xét nghiệm Farr ngưỡng bình thường phòng xét nghiệm □ Tăng DNA binding Sốt □ Giảm tiểu cầu 5 hồng cầu/ quang trường 40 Loại trừ sỏi, nhiễm trùng nguyên nhân tiểu máu khác □ Proteinuria >0,5 gm/24 Mới khởi phát gần tiểu đạm 0,5 gm/24 □ Tiểu mủ >5 bạch cầu/quang trường 40 Loại trừ nhiễm trùng tiểu □ Ban xuất Ban dạng viêm khởi phát tái phát □ Rụng tóc Rụng tóc lan tỏa thành mảng khởi phát tái phát □ Loét miệng Loét miệng mủi khởi phát tái phát □ □ □ □ Viêm màng phổi Đau ngực kiểu màng phổi có kèm cọ màng phổi tràn dịch màng phổi, dày màng phổi Viêm màng tim Đau ngực kiểu màng ngồi tim với triệu chứng: cọ màng tim, tràn dịch màng tim xác định siêu âm tim Giảm bổ thể Giảm CH50, C3, C4 ngưỡng bình thường phòng xét nghiệm >25% xét nghiệm Farr ngưỡng bình thường phòng xét nghiệm □ Tăng DNA binding Sốt □ Giảm tiểu cầu