Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh mạn tính, biểu hiện lâm sàng rất đa dạng, đặc trưng bởi sự sinh ra các tự kháng thể gây ra các rối loạn điều hòa của hệ thống miễn dịch [1]. Lupus ban đỏ hệ thống có thể gặp mọi lứa tuổi kể cả trẻ em và người lớn tuổi, nhưng tỉ lệ nữ mắc bệnh chiếm tới 90% các trường hợp, thường gặp ở phụ nữ trẻ tuổi nhất là lứa tuổi sau dậy thì và trong độ tuổi sinh sản [1], [2]. Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế chính xác của sự phát sinh và hình thành bệnh lupus ban đỏ hệ thống hiện vẫn chưa rõ ràng, vì có sự đóng góp của rất nhiều yếu tố. Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình và gen đóng vai trò quan trọng có liên quan đến bệnh. Tuy nhiên hầu hết các trường hợp mắc bệnh lupus ngoài yếu tố gen được xác định còn tìm thấy liên quan đến nhiều yếu tố môi trường khác [1], [3]. Trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thì sự rối loạn đáp ứng miễn dịch có liên quan đến các tế bào miễn dịch như lympho T, lympho B, các tự kháng thể, globulin miễn dịch, các cytokin đóng vai trò rất quan trọng [1], [4]. Nghiên cứu các yếu tố tham gia vào rối loạn đáp ứng miễn dịch trong lupus ban đỏ hệ thống (SLE) sẽ làm rõ hơn cơ chế bệnh sinh và tìm ra các giải pháp điều trị phù hợp. Diễn tiến lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống thường biểu hiện bằng những đợt tiến triển và những đợt lui bệnh. Biểu hiện lâm sàng các đợt tiến triển của bệnh thường ở da, khớp, huyết học, tổn thương các cơ quan nội tạng (thận, tim mạch, hô hấp…). Tổn thương nặng ở các cơ quan nội tạng thường là nguyên nhân trực tiếp hoặc gián tiếp đưa người bệnh đến tử vong [1]. Trên thế giới, việc dùng methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch (xung trị liệu – pulse therapy) đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch đã được dùng cho các trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt kịch phát nặng đe dọa tính mạng và nhiều nghiên cứu cho thấy có hiệu quả [5], [6], [7]. Tại Việt Nam, trong thực hành lâm sàng chúng tôi cũng đã sử dụng methylprednisolone (MP) liều cao truyền tĩnh mạch điều trị cho một số trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt tiến triển nặng. Một số nghiên cứu về hiệu quả của liệu pháp methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch (TM) bước đầu ghi nhận có hiệu quả [8], [9]. Tuy nhiên hiện chưa có nghiên cứu nào đánh giá đầy đủ về hiệu quả và an toàn của liệu pháp điều trị này, nhất là trong trường hợp lupus có đợt tiến triển nặng tổn thương đa cơ quan. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với các mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu một số đặc điểm biến đổi miễn dịch, phân tích mối liên quan với tổn thương cơ quan đích và với mức độ hoạt động của bệnh (chỉ số SLEDAI) ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng. 2. Đánh giá kết quả điều trị của liệu pháp methylprednisolone xung kết hợp với điều trị nền sau 12 tuần ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng.
1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y HUỲNH VĂN KHOA NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG LIỆU PHÁP METHYLPREDNISOLONE XUNG Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG MỨC ĐỘ NẶNG Chuyên ngành: Nội Khoa Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Anh Thư PGS.TS Lê Thu Hà HÀ NỘI – 2018 ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống bệnh mạn tính, biểu lâm sàng đa dạng, đặc trưng sinh tự kháng thể gây rối loạn điều hòa hệ thống miễn dịch [1] Lupus ban đỏ hệ thống gặp lứa tuổi kể trẻ em người lớn tuổi, tỉ lệ nữ mắc bệnh chiếm tới 90% trường hợp, thường gặp phụ nữ trẻ tuổi lứa tuổi sau dậy độ tuổi sinh sản [1], [2] Nguyên nhân gây bệnh chế xác phát sinh hình thành bệnh lupus ban đỏ hệ thống chưa rõ ràng, có đóng góp nhiều yếu tố Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình gen đóng vai trò quan trọng có liên quan đến bệnh Tuy nhiên hầu hết trường hợp mắc bệnh lupus yếu tố gen xác định tìm thấy liên quan đến nhiều yếu tố mơi trường khác [1], [3] Trong chế bệnh sinh bệnh rối loạn đáp ứng miễn dịch có liên quan đến tế bào miễn dịch lympho T, lympho B, tự kháng thể, globulin miễn dịch, cytokin đóng vai trò quan trọng [1], [4] Nghiên cứu yếu tố tham gia vào rối loạn đáp ứng miễn dịch lupus ban đỏ hệ thống (SLE) làm rõ chế bệnh sinh tìm giải pháp điều trị phù hợp Diễn tiến lâm sàng bệnh lupus ban đỏ hệ thống thường biểu đợt tiến triển đợt lui bệnh Biểu lâm sàng đợt tiến triển bệnh thường da, khớp, huyết học, tổn thương quan nội tạng (thận, tim mạch, hô hấp…) Tổn thương nặng quan nội tạng thường nguyên nhân trực tiếp gián tiếp đưa người bệnh đến tử vong [1] Trên giới, việc dùng methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch (xung trị liệu – pulse therapy) đơn độc phối hợp với thuốc ức chế miễn dịch dùng cho trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt kịch phát nặng đe dọa tính mạng nhiều nghiên cứu cho thấy có hiệu [5], [6], [7] Tại Việt Nam, thực hành lâm sàng sử dụng methylprednisolone (MP) liều cao truyền tĩnh mạch điều trị cho số trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt tiến triển nặng Một số nghiên cứu hiệu liệu pháp methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch (TM) bước đầu ghi nhận có hiệu [8], [9] Tuy nhiên chưa có nghiên cứu đánh giá đầy đủ hiệu an toàn liệu pháp điều trị này, trường hợp lupus có đợt tiến triển nặng tổn thương đa quan Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu sau: Nghiên cứu số đặc điểm biến đổi miễn dịch, phân tích mối liên quan với tổn thương quan đích với mức độ hoạt động bệnh (chỉ số SLEDAI) bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng Đánh giá kết điều trị liệu pháp methylprednisolone xung kết hợp với điều trị sau 12 tuần bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN CHUNG VỀ BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG 1.1.1 Dịch tễ học Tỉ lệ mắc bệnh lupus vào khoảng 40 ca 100.000 dân Bắc Âu khoảng 200 ca 100.000 dân người da đen người châu Á Ở Mỹ số người mắc bệnh lupus khoảng 250.000 ca, Pháp khoảng 20.000 đến 40.000 ca [1],[2] Tỉ lệ bệnh nhân sống sau năm vào khoảng 50% vào năm 1950, tăng lên đáng kể nhiều thập kỉ qua tỉ lệ sống sau 15 năm đạt tới khoảng 80% [10], [11] 1.1.2 Căn nguyên chế bệnh sinh Nguyên nhân gây bệnh chế xác SLE chưa rõ ràng Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình, tỉ lệ mắc bệnh tương ứng người sinh đôi trứng vào khoảng 25 - 30% người sinh đôi khác trứng 5% Khoảng 10% bệnh nhân lupus tìm thấy có người gia đình họ mắc bệnh Như yếu tố gen đóng vai trò quan trọng có liên quan đến bệnh Ngồi yếu tố gen xác định bệnh SLE tìm thấy liên quan đến nhiều yếu tố môi trường khác [1] Bệnh có liên quan đến nhiều yếu tố như: - Gen liên quan đến bệnh: Các nghiên cứu gen hệ Human leukocyte antigen (HLA) cho thấy người có HLA-DR2, HLA-DR3 tăng nguy mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống gấp lần Vấn đề gen tìm thấy có liên quan đến diện số kháng thể tự miễn anti-Sm, anti-Ro, anti –La, anti-nRNP, anti-DNA [12] - Giới tính, hormon: Khoảng 90% bệnh nhân lupus nữ nên vấn đề hormon sinh dục nữ cho có liên quan đến bệnh Phụ nữ mang thai làm trầm trọng thêm bệnh lupus ban đỏ hệ thống Tuy vai trò hormon bệnh lupus chưa rõ ràng [13] - Các yếu tố môi trường: Một vài loại thuốc gây bệnh lupus procainamide, hydralazine, quinidine [14] Vai trò virus Epstein –Bar (EBV): nghiên cứu đối chứng trẻ em người trẻ cho thấy diện kháng thể kháng EBV DNA tới 99% bệnh nhân SLE Vai trò tia cực tím: 70% bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống nhạy cảm với tia cực tím có ánh nắng mặt trời [1] - Vai trò kháng thể tự miễn: Các kháng thể tự miễn chứng liên quan đến bệnh học chúng bệnh nhân lupus nhiều nghiên cứu chứng minh [1], [15] - Tổn thương mô kháng thể tự miễn bệnh nhân lupus: Hầu hết nghiên cứu kháng thể tự miễn liên quan đến tổn thương mô bệnh nhân lupus tập trung chủ yếu vai trò anti-dsDNA bệnh thận lupus Sự tổn thương mô phức hợp miễn dịch kháng thể tự miễn – nucleosome lắng đọng màng đáy cầu thận Phức hợp miễn dịch kích hoạt hệ thống bổ thể, gây nên tình trạng viêm cầu thận Một giả thuyết khác cho kháng thể antidsDNA, anti-nucleosome, hai kháng thể phản ứng với protein thận, điều tác động trực tiếp gây bệnh lý tế bào thận [1], [14] - Vai trò tế bào T: Sự hình thành phức hợp miễn dịch đưa đến tổn thương mơ cần có kháng ngun vai trò điều hòa miễn dịch tế bào T Tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen presenting cell-APC) trình diện kháng nguyên cho tế bào T, trình tham gia chế kích thích ức chế (được gọi T giúp đỡ -T help) Tế bào T kích hoạt tế bào B tạo kháng thể tự miễn bệnh lupus [1], [16] - Vai trò tế bào B: Nồng độ tế bào B kích thích có liên quan đến nồng độ anti-dsDNA huyết tương [17] - Nguồn kháng nguyên bệnh lupus: Nguồn kháng nguyên từ mảnh vỡ tế bào kết trình chết chương trình tế bào (apoptosis) Trong trình chết chương trình, tế bào chết tạo mảnh vỡ ADN, protein histone loại protein khác, đặc biệt thành phần nhân tế bào Các kháng nguyên khởi động phản ứng miễn dịch Các kháng nguyên bao gồm nucleosom, Ro62, Ro50, phospholipid [1], [16] - Vai trò cytokine bệnh SLE: Vai trò cụ thể cytokine chế bệnh sinh SLE chứng minh qua nhiều nghiên cứu [1], [18], [19] - Tóm tắt chế bệnh sinh SLE Yếu tố địa: HLA DR3/2 Gen điều hòa miễn dịch Nồng độ bổ thể Nồng độ hormon Yếu tố mơi trường: Tia cực tím Vi khuẩn Thuốc Đáp ứng miễn dịch tự miễn: Tăng hoạt động tế bào B/tế bào T-hoạt hóa Tăng tỉ lệ CD4/CD8 tế bào T Khiếm khuyết giải phóng phức hợp miễn dịch Rối loạn dung nạp Sản xuất KT tự miễn: Tế bào chết chương trình tự tiếp xúc Tự nhận biết Phản ứng với kháng thể lạ Sơ đồ 1.1 Tóm tắt chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống Nguồn: theo Mok C.C cs (2003) [1] 1.1.3 Các biểu lâm sàng Bệnh lupus ban đỏ hệ thống gây tổn thương nhiều quan Biểu chung thường không đặc hiệu hay gặp như: sốt, mệt mỏi, khó chịu, chán ăn, sụt cân…Tuỳ vào mức độ tổn thương quan mà bệnh cảnh lâm sàng thể trội Các biểu lâm sàng gặp sau: 1.1.3.1 Biểu hệ – xương- khớp Chiếm 95% trường hợp, đau nhiều khớp viêm khớp biểu thường gặp Viêm khớp bệnh lupus thông thường khơng đưa đến hủy khớp, có biến dạng khớp [20] Viêm đau cơ, yếu đợt tiến triển bệnh lupus ban đỏ hệ thống gặp [21], [22] 1.1.3.2 Biểu da – niêm mạc Tổn thương da bệnh nhân lupus gặp 80% trường hợp [1] Các tổn thương loét niêm mạc miệng, vòm hầu mũi Da nhạy cảm ánh sáng Ngồi gặp tổn thương da dạng đĩa, rụng tóc [21], [23] 1.1.3.3 Tổn thương hệ hô hấp Tổn thương hệ hô hấp bệnh nhân SLE đa dạng từ tổn thương tràn dịch màng phổi (gặp 50%) tổn thương viêm phổi SLE với nhiều mức độ khác tùy theo tiến triển bệnh [24] Viêm phổi mơ kẽ lâu dài đưa đến xơ hố phổi, tăng áp động mạch phổi [21] Biểu tổn thương nặng tổn thương phổi xuất huyết phế nang Biểu lâm sàng xuất huyết phế nang bệnh nhân ho khạc máu nhanh chóng đưa đến suy hô hấp cấp Xuất huyết phế nang biểu nặng SLE cần phải điều trị kịp thời biện pháp ức chế miễn dịch mạnh, tiên lượng tử vong cao [24] 1.1.3.4 Tổn thương mạch máu Có thể gặp biểu tượng Raynaud, loét hoại tử đầu chi, tăng huyết áp, tắc mạch bệnh kèm với hội chứng kháng phospholipid, viêm mạch hệ thống [21], [25] Biểu hội chứng kháng phospholipid có tiêu chuẩn lâm sàng tiêu chuẩn sinh học sau: Tiêu chuẩn lâm sàng Huyết khối: có nhiều đợt bị huyết khối động mạch, tĩnh mạch mạch máu nhỏ mô quan Biểu sản khoa: - Một nhiều lần thai chết lưu tuần thứ trở - Một nhiều lần sinh non trước 34 tuần bong suy thai nặng - Một nhiều lần sẩy thai liên tiếp trước 10 tuần khơng có ngun nhân giải phẫu hormon mẹ khơng có bất thường nhiễm sắc thể mẹ cha Tiêu chuẩn sinh học Hiện diện kháng thể chống đông lưu hành kháng prothrombinase hai lần định lượng 10 tuần Kháng thể kháng anti-cardiolipin type IgG và/hoặc IgM hai lần định lượng cách 12 tuần nồng độ trung bình cao phương pháp Elisa chuẩn Kháng thể kháng anti-β2glycoprotein I- type IgG và/hoặc IgM hai lần định lượng nồng độ trung bình cao phương pháp Elisa chuẩn Nguồn: theo Wilson W.A cs (1999) [26] 1.1.3.5 Tổn thương tim Viêm màng tim (khoảng 30%), tổn thương van tim, viêm tim, rối loạn nhịp, suy tim, viêm nội tâm mạc Libman Sack gặp SLE có hội chứng kháng phospholipid [27] Biểu nặng lupus đợt tiến triển nặng viêm tim cấp đưa đến suy tim cấp phù phổi cấp Cần phải chẩn đoán sớm biểu viêm tim cấp để áp dụng liệu pháp ức chế miễn dịch mạnh nhằm hạn chế tử vong [28] 1.1.3.6 Tổn thương thận Gặp 30 đến 50% trường hợp, tổn thương thận thường xuất sau tổn thương khớp, da, phổi tim Thường gặp hội chứng viêm cầu thận cấp, hội chứng thận hư suy thận [21] Các biểu bất thường xét nghiệm tổn thương thận lupus như: giảm độ thải creatinin < 60 ml/phút và/hoặc protein niệu > 0,5g/24 và/hoặc HC niệu (+) BC niệu (+) Sinh thiết thận thường thực trường hợp có suy thận giúp chẩn đốn phân loại tổn cầu thận [21], [29], [30] Phân loại tổn thương thận theo Tổ chức Y tế Thế giới sau: Phân loại Độ I Tổn thương theo mô bệnh học Viêm cầu thận màng với tổn thương tối thiểu: Cầu thận bình thường với quan sát kính hiển vi thơng thường, Độ II có lắng đọng phức hợp miễn dịch nhuộm miễn dịch huỳnh quang Viêm cầu thận màng tăng sinh: tăng sinh tế bào màng lắng đọng Độ III phức hợp miễn dịch nhuộm miễn dịch huỳnh quang Viêm cầu thận khu trú: Tổn thương hoạt động không hoạt động, tổn thương phần tồn bộ, có khơng tổn thương màng, tổn thương chiếm 50% cầu thận: a Tổn thương tăng sinh khu trú hoạt động b Tổn thương hoạt động mạn tính: viêm cầu thận tăng sinh khu trú xơ hóa c Độ IV Tổn thương mạn tính khơng hoạt động: viêm cầu thận khu trú xơ hóa Viêm cầu thận lan tỏa: Tổn thương > 50% cầu thận Tổn thương hoạt động: viêm cầu thận lan tỏa, phần toàn bộ, kèm theo tăng sinh Tổn thương hoạt động mạn tính: viêm cầu thận lan tỏa, phần toàn bộ, tăng sinh xơ hóa 10 Phân loại Độ V Tổn thương theo mô bệnh học Tổn thương không hoạt động mạn tính: viêm cầu thận lan tỏa, phần ổ, xơ hóa Viêm cầu thận ngồi màng: Tổn thương > 50% bờ mặt cầu thận > 50% cầu thận Độ VI Tổn thương phối hợp với độ III IV Xơ hóa cầu thận tiến triển: > 90% cầu thận bị xơ hóa tồn Nguồn: theo Cameron J.S (1999) [29] Thơng thường biểu nặng tổn thương thận hay gặp SLE hội chứng thận hư Một biểu khác gặp viêm cầu thận cấp tiến triển nhanh Đối với biểu nặng tổn thương thận cần phải điều trị tích cực biện pháp ức chế miễn dịch mạnh [29], [31] 1.1.3.7 Tổn thương huyết học Thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu Có thể gặp giảm dòng tế bào máu ngoại vi giảm dòng Thiếu máu tan máu hay gặp bệnh nhân có phản ứng Coombs trực tiếp (hoặc Screening test) dương tính Biểu tán huyết tự miễn nặng xuất huyết giảm tiểu cầu nặng biểu nặng đợt tiến triển Chỉ định điều trị trường hợp cần phải đùng biện pháp MP xung ức chế miễn dịch mạnh [32] 1.1.3.8 Tổn thương thần kinh – tâm thần Biểu đa dạng gồm: nhức đầu, chóng mặt, rối loạn tâm thần, động kinh, vận động bất thường, liệt tổn thương thần kinh trung ương ngoại biên Một số biểu khác gặp mê sảng, hội chứng GuillainBarré, viêm màng não vô khuẩn, bệnh thần kinh tự miễn, hội chứng thối hóa myelin, bệnh dây thần kinh, múa giật, nhược cơ, bệnh tủy sống, bệnh dây thần kinh sọ tổn thương đám rối thần kinh [33] Năm 1999 hội khớp học Hoa Kì đưa bảng dang mục tổn thương thần kinh-tâm thần lupus: Tại hệ thống thần kinh trung ương □ Viêm mạch Loét, hoại thư, nốt mật độ ngón tay, quanh móng, nhồi máu, xuất huyết dạng đám, chứng sinh thiết hay chụp mạch máu có viêm mạch □ Viêm khớp Hơn khớp đau có triệu chứng viêm (vd Sưng, căng, tràn dịch) □ Viêm Đau cơ/ yếu gốc chi, kèm theo tăng creatin phosphokinase/adolase thay đổi điện sinh thiết viêm □ Trụ nước tiểu Trụ heme-granular trụ hồng cầu □ Tiếu máu >5 hồng cầu/ quang trường 40 Loại trừ sỏi, nhiễm trùng nguyên nhân tiểu máu khác □ Proteinuria >0,5 gm/24 Mới khởi phát gần tiểu đạm 0,5 gm/24 □ Tiểu mủ >5 bạch cầu/quang trường 40 Loại trừ nhiễm trùng tiểu □ Ban xuất Ban dạng viêm khởi phát tái phát □ Rụng tóc Rụng tóc lan tỏa thành mảng khởi phát tái phát □ Loét miệng Loét miệng mủi khởi phát tái phát □ □ □ □ Viêm màng phổi Đau ngực kiểu màng phổi có kèm cọ màng phổi tràn dịch màng phổi, dày màng phổi Viêm màng tim Đau ngực kiểu màng ngồi tim với triệu chứng: cọ màng tim, tràn dịch màng tim xác định siêu âm tim Giảm bổ thể Giảm CH50, C3, C4 ngưỡng bình thường phòng xét nghiệm >25% xét nghiệm Farr ngưỡng bình thường phòng xét nghiệm □ Tăng DNA binding Sốt □ Giảm tiểu cầu 5 hồng cầu/ quang trường 40 Loại trừ sỏi, nhiễm trùng nguyên nhân tiểu máu khác □ Proteinuria >0,5 gm/24 Mới khởi phát gần tiểu đạm 0,5 gm/24 □ Tiểu mủ >5 bạch cầu/quang trường 40 Loại trừ nhiễm trùng tiểu □ Ban xuất Ban dạng viêm khởi phát tái phát □ Rụng tóc Rụng tóc lan tỏa thành mảng khởi phát tái phát □ Loét miệng Loét miệng mủi khởi phát tái phát □ □ □ □ Viêm màng phổi Đau ngực kiểu màng phổi có kèm cọ màng phổi tràn dịch màng phổi, dày màng phổi Viêm màng tim Đau ngực kiểu màng tim với triệu chứng: cọ màng tim, tràn dịch màng tim xác định siêu âm tim Giảm bổ thể Giảm CH50, C3, C4 ngưỡng bình thường phòng xét nghiệm >25% xét nghiệm Farr ngưỡng bình thường phòng xét nghiệm □ Tăng DNA binding Sốt □ Giảm tiểu cầu