BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐINH THỊ THẢO TỔNG QUAN VỀ THUỐC SINH HỌC TƯƠNG TỰ VÀ ỨNG DỤNG TRONG Y- DƯỢC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐINH THỊ THẢO Mã sinh viên: 1301376 TỔNG QUAN VỀ THUỐC SINH HỌC TƯƠNG TỰ VÀ ỨNG DỤNG TRONG Y- DƯỢC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Lập Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa Sinh HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Trong suốt thời gian thực khóa luận tốt nghiệp nhận nhiều bảo, lời khuyên động viên từ thầy cơ, gia đình bạn bè Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thị Lập, giảng viên Bộ mơn Hóa sinh – Trường Đại học Dược Hà Nội Cô nhận vào môn tạo điều kiện tốt để giúp tơi tiến hành khóa luận tốt nghiệp Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu tồn thể thầy giáo trường Đại học Dược Hà Nội dạy dỗ tạo điều kiện thuận lợi cho thời gian học tập trường Cuối cùng, xin bày tỏ yêu thương biết ơn sâu sắc tới gia đình, chị Đinh Thị Hoa, em Lê Thị Ngọc Diễm, chị em nhà 64 bạn bè đặc biệt bạn Dương Thị Hồng Nhung, Phạm Đăng Lượng bên tôi, ủng hộ động viên tôi, chỗ dựa tinh thần vững gặp khó khăn học tập sống Do thời gian kiến thức thân có hạn, khóa luận có nhiều thiếu sót Tơi mong nhận góp ý thầy cơ, bạn bè để khóa luận hồn thiện Hà Nội, ngày 18 tháng năm 2018 Sinh viên Đinh Thị Thảo MỤC LỤC Trang DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TÌM HIỂU CÁC CƠNG NGHỆ SINH HỌC TRONG VIỆC CHẾ TẠO THUỐC SINH HỌC TƯƠNG TỰ Các định nghĩa 1.1 Các định nghĩa thuốc sinh học tương tự 1.2 Các định nghĩa liên quan Một số đặc điểm thuốc sinh học tương tự 2.1 Tổng quan thay đổi sau dịch mã……………………….10 2.2 Đặc tính lý hóa…………………………………………………… 12 Công nghệ sinh học chế tạo thuốc sinh học tương tự………….14 3.1 Công nghệ tái tổ hợp ADN ………………………………………….15 3.1.1 Nguyên tắc………………………………………………… 15 3.1.2 Ứng dụng công nghệ tái tổ hợp chế tạo số thuốc sinh học tương tự……………………………………………………… 17 3.1.2.1 Chế tạo kháng thể đơn dòng tái tổ hợp………………………17 3.1.2.2 Chế tạo protein dung hợp Fc (Fc-fusion protein)………….21 3.2 Các hệ thống biểu gen –tế bào chủ…………………………….25 3.2.1 Hệ thống biểu gen tế bào vi khuẩn, nấm men……… 28 3.2.1.1 Một số dòng tế bào vi khuẩn, nấm men (gồm tế bào côn trùng) sử dụng nay.……………………………… 28 3.2.1.2 Ưu, nhược điểm…………………………………… 29 3.2.2 Hệ thống biểu gen tế bào động vật………………… 30 3.2.2.1 Một số dòng tế bào động vật sử dụng nay…….30 3.2.2.2 Ưu, nhược điểm…………………………………… 31 3.2.3 Hệ thống biểu gen tế bào thực vật……………… .32 3.2.3.1 Một số dòng tế bào thực vật sử dụng nay…… 32 3.2.3.2 Ưu, nhược điểm…………………………………… 33 CHƯƠNG II: QUÁ TRÌNH ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG THUỐC SINH HỌC TƯƠNG TỰ………………………………………… 35 Vấn đề chất lượng, an toàn hiệu quả………………………………35 Quy trình đánh giá…………………………………………………… 35 2.1 Hướng dẫn quan quản lý……………………………… 35 2.2 Các kỹ thuật phương pháp phân tích đặc tính………………… 38 CHƯƠNG III: ỨNG DỤNG CỦA CÁC THUỐC SINH HỌC TƯƠNG TỰ TRONG Y – DƯỢC………………………………………………………… 41 Sự phát triển thuốc sinh học tương tự điều trị……………41 Vấn đề ngoại suy định vấn đề khả hoán đổi với sản phẩm nhà phát minh điều trị……………………………………… 44 CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN………………………………………………… 47 Về định nghĩa công nghệ chế tạo………………………………47 Về quy trình đánh giá chất lượng…………………………………… 49 Về ứng dụng thuốc sinh học tương tự……………………………49 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT………………………………………………… 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Tiếng Anh Tiếng Việt ADN Deoxyribonucleic acid Acid deoxyribonucleic ARN Ribonucleic acid CHO (cell) ChineseHamster Ovary (cell) Acid ribonucleic Tế bào buồng trứng chuột hamster Trung Quốc thay đổi hóa học CM Chemical modification CMC chemistry, manufacturing, and control Hóa học, sản xuất kiểm soát E.coli Escherichia coli vi khuẩn Escherichia coli EMA EU Fc European Medicines Agency European Union Fragment crystallizable Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu Châu Âu Mảnh kết tinh FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm G-CSF Granulocyte-colony stimulating factor Human Embryonic Kidney Cells Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt Tế bào thận người chưa phát triển IgG Immunoglobulin G Kháng thể immunoglobulin G mAb (mAbs) Monoclonal antibody Kháng thể đơn dòng P/GP Protein / Glycoprotein Protein / Glycoprotein HEK PD Pharmacodynamics PK Pharmacokinetics PTM/CTM Post-translational modification/ Co-translational modification TNF Tumor necrosis factor Dược lực học Dược động học Biến đổi sau dịch mã/ biến đổi dịch mã WHO Tổ chức Y tế giới World Health Organization Yếu tố hoại tử khối u DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên Trang 1.1 So sánh thuốc sinh học thuốc hóa dược 1.2 Phân biệt số kiểu thuốc sinh học 1.3 So sánh hệ thống biểu protein tái tổ hợp 27 1.4 Một số thuốc sinh học tương tự EMA phê duyệt sử 28 dụng hệ biểu vi khuẩn E.coli 1.5 Một số thuốc sinh học tương tự sử dụng CHO làm hệ biểu 30 2.1 Các vấn đề đưa hướng đẫn đánh giá chất 38 lượng ban hành EMA FDA 2.2 Các phương pháp phân tích kiểm tra để tương tự 39 3.1 Các nhóm thuốc sinh học tượng tự phê duyệt 41 Châu Âu DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Tên Trang 1.1 Cấu trúc chung kháng thể 18 1.2 Đa dạng chức protein dung hợp chứa Fc 22 1.3 Cấu trúc phân tử etanercept 25 1.4 Biểu đồ hệ thống biểu gen sử dụng sản 25 xuất thuốc phê duyệt (2006) ĐẶT VẤN ĐỀ Các thuốc sinh học phát triển mạnh mẽ năm gần đây, sản xuất từ tế bào sống công nghệ sinh học đại, ứng dụng từ công nghệ tái tổ hợp ADN Ngày nay, thuốc sinh học đóng vai trò quan trọng liệu pháp điều trị bệnh nguy hiểm đe dọa tính mạng gặp ung thư, đái tháo đường, thiếu máu, viêm khớp dạng thấp, đa xơ cứng bì,… kể từ lần đầu phê duyệt bời FDA năm 1980, số lượng thuốc sinh học phát minh ngày tăng hàng chục thuốc đối mặt với hết hạn độc quyền Theo đó, thuốc sinh học tương tự mở đường để đưa vào thị trường đầy tiềm EU tiên phong việc thiết lập hàng rào tiêu chuẩn pháp lí cho thuốc sinh học tương tự vào thị trường đánh dấu phê duyệt biệt dược Omnitrope (chứa hoạt chất Somatropin) vào 12/04/2006 Không thể phủ nhận phát triển ngành công nghiệp sản xuất thuốc sinh học tương tự có sức hút mạnh mẽ nhà nghiên cứu phát triển nhà sản xuất dược phẩm giới Gắn liền với phát triển thuốc sinh học tương tự việc ứng dụng công nghệ sinh học đại từ giai đoạn sản xuất đến bước đánh giá tương tự so với sản phẩm phát minh Để có nhìn tổng quan cập nhật đường phát triển thuốc sinh học tương tự, đề tài “Tổng quan sản phẩm tương tự sinh học ứng dụng Y-Dược” thực với mục tiêu sau: Giới thiệu công nghệ chế tạo thuốc sinh học tương tự Giới thiệu quy trình đánh giá chất lượng thuốc sinh học tương tự Giới thiệu ứng dụng thuốc sinh học tương tự Y-Dược CHƯƠNG I: ĐỊNH NGHĨA VÀ CÔNG NGHỆ SINH HỌC TRONG VIỆC CHẾ TẠO THUỐC SINH HỌC TƯƠNG TỰ Các định nghĩa 1.1 Các định nghĩa thuốc sinh học tương tự Từ năm 2001, thảo luận khuôn khổ pháp lý thuốc sinh học tương tự lên, đời thuốc sinh học tương tự tất yếu theo nhu cầu thị trường thuốc sinh học phát minh đà hết hạn bảo hộ quyền Thuốc sinh học tương tự đời mang lại lợi ích lớn cho bệnh nhân làm giảm đáng kể chi phí điều trị mà đảm bảo đạt an toàn hiệu điều trị Thuốc sinh học tương tự xuất giới với nhiều tên gọi khác nhau: Châu Âu xuất với tên gọi sản phẩm thuốc sinh học tương tự (similar biological medicinal product); Mỹ gọi thuốc sinh học theo sau (follow-on biologics) Thuốc sinh học tương tự (biosimilars); WHO gọi sản phẩm thuốc sinh học tương tự (2 tên gọi similar biotherapeutic product-SBP hay Biosimilar); Brazil gọi thuốc sinh học (Biologic product); Ấn Độ thuốc sinh học tương tự (similar biologic); Mexico sản phẩm sánh ngang thuốc sinh học (biocomparable); Canada thuốc sinh học hạng mục nhập sau (subsequent-entry biological); Australia Biosimilars; Việt Nam sinh phẩm tương tự hay thuốc sinh học tương tự [30] Trong định nghĩa thuốc sinh học tương tự đưa FDA website thức, thuốc sinh học tương tự thuốc sinh học có độ giống cao khơng có khác biệt có ý nghĩa lâm sàng với thuốc tham chiếu lưu hành cấp phép FDA FDA giải thích hai tiêu chí, thứ “độ giống cao” kết so sánh đặc tính độ tinh khiết, xác định hóa học hoạt tính sinh học cơng nghệ đại thuốc sinh học tương tự thuốc tham chiếu, khác biệt thời gian bị giảm bạch cầu nặng, giảm nhiễm trùng Hormones Follitropin Kích thích phát Bemfola, alfa triển noãn rụng Ovaleap trứng phụ nữ suy giảm chức tuyến yên- đồi Insulin Điều trị tiểu đường glargine Lusduna, Abasaglar, (previously Abasria) insulin lispro Điều trị tiểu đường Insulin lispro Sanofi Somatropin dùng cho người lớn Omnitrope trẻ em bị thiếu hụt Hormone tăng trưởng Teriparatide Protein dung Etanercept hợp gắn Fc Điều trị loãng Movymia, xương Terrosa Viêm khớp dạng Erelzi, thấp, viêm cứng Benepali khớp đốt sống cổ, vảy nến Kháng thể đơn Adalimumab Viêm khớp dạng Cyltezo, dòng (mAbs) thấp, viêm cứng Imraldi, khớp đốt sống cổ, Amgevita, vảy nến Solymbic 42 Infl iximab Viêm khớp dạng Flixabi, thấp, viêm cứng Inflectra, khớp đốt sống cổ, Remsima vảy nến Rituximab Điều trị u lympho Blitzima, non-Hodgkin, kết Ritemvia, hợp voứi Rituzena Methotrexate điều (previously trị viêm khớp dạng Tuxella), thấp, kết hợp với Rixathon, glucocorticoid điều Riximyo, trị bệnh u hạt Truxima Wegener Polyangiitis vi thể Bevacizumab Điều trị ung thư Trastuzumab Điều trị ung thư vú Mvasi Ontruzant Ở Mỹ, tính đến 4/2018 FDA cấp phép cho thuốc sinh học tương tự có sản phẩm protein dung hợp (etanercept), sản phẩm có hoạt chất yếu tố tăng trưởng (Filgrastim), sản phẩm có hoạt chất kháng thể đơn dòng [22] Lợi ích kinh tế thu từ thuốc sinh học tương tự Vì tốn nhiều tiền cho phát triển sản xuất nên giá thuốc sinh học tương tự không giảm 80-90% thuốc generic hóa dược lên thuốc sinh học tương tự giúp tiết kiệm nhiều tiền việc chăm sóc sức khỏe Thuốc sinh học tương tự EU có giá thấp giá thuốc tham chiếu trung bình 30% Một nghiên cứu ước lượng thuốc sinh học tương tự giúp nước Châu Âu tiết kiệm khoảng từ 11.8 tỷ đến 33.4 tỷ 43 euro từ năm 2007 đến 2020 Một nghiên cứu khác ước tính năm Châu Âu tiết kiệm 1.6 tỷ euros, từ việc giảm 20% giá thuốc sinh học phát minh phổ biến [17] Vấn đề ngoại suy định vấn đề khả hoán đổi với sản phẩm nhà phát minh điều trị Vấn đề ngoại suy định Sự tương tự thuốc sinh học tương tự với thuốc sinh học tham chiếu đặc tính, hoạt tính sinh học, độc tính tính an tồn hiệu lâm sàng thơng qua thực nghiệm so sánh bao quát Đặc tính liên quan cấu trúc chức thuốc sinh học tương tự thuốc sinh học tham chiếu tính tương tự tảng phát triển thuốc sinh học tương tự Mở rộng định quy trình mang tính khoa học quản lý dựa liệu lâm sàng hai định (Tổ chức sức khỏa Canada, 2010; EMA, 2015; FDA, 2015) Trước ngoại suy, nhà phát triển thuốc sinh học tương tự cần đưa liệu thuyết phục quan quản lý Nhà phát triển không cần phải cung cấp liệu lâm sàng đầy đủ cho định yêu cầu miễn liệu lâm sàng đưa đủ để xác định ngoại suy có phù hợp hay không Dựa tổng thể chứng thu từ so sánh chi tiết đến toàn diện đặc tính cấu trúc, chức năng, thử nghiệm phi lâm sàng, nghiên cứu PK/PD người, thử nghiệm lâm sàng then chốt, ngoại suy định dựa trên: chế bệnh sinh, yếu tố định việc đánh giá ngoại suy số kháng thể đơn dòng có định điều trị bệnh giống nhau; hồ sơ tính an toàn; kinh nghiệm lâm sàng với thuốc tham chiếu Trong trường hợp cần đưa lý khoa học chi tiết giải thích lợi ích rủi ro để hỗ trợ ngoại suy Lưu ý chế tác dụng dược chất thụ thể đích liên quan thử nghiệm định ngoại suy giống việc ngoại suy khơng cần phải bàn thêm Tuy nhiên, chế hoạt động phức tạp liên quan đến nhiều thụ thể vị trí gắn định chúng khác 44 Do cần phải cung cấp thêm chứng để chắn thuốc sinh học tương tự hoạt động giống với thuốc sinh học tham chiếu Yếu tố định đến việc ngoại suy coi việc phân tích đặc tính thuốc sinh học tương tự Các biến thể q trình sản xuất thay đổi tính hiệu an tồn thuốc Ví dụ xem xét định cho thuốc sinh học tương tự với infliximab phát minh Canada Dữ liệu cần cung cấp bao gồm hồ sơ đánh giá hóa học, quy trình sản xuất, kiểm sốt (CMC), liệu phi lâm sàng, lâm sàng Sau xem xét, Tổ chức sức khỏe Canada phê duyệt định: (1) viêm khớp dạng thấp (2) viêm cột sống dính khớp bệnh nghiên cứu, (3) bệnh viêm khớp vảy nến, (4) bệnh vảy nến; nhiên ngoại suy điều trị bệnh Crohn cho người lớn trẻ nhỏ viêm loét đại tràng khơng cho phép, thử nghiệm so sánh tương tự hai sản phẩm liên quan đến q trình afucosyl hóa, việc liên kết với thụ thể FcγRIIIa thử nghiệm kháng độc tế bào phụ thuộc kháng thể ống nghiệm Do đó, thuốc sinh học tương tự coi tương tự với thuốc sinh học tham chiếu trường hợp chế hoạt động phụ thuộc vào việc gắn với TNFα Nhưng EMA lại phê duyệt tất định EMA cho số lượng afucosyl hóa thấp hơn, lực gắn với thụ thể FcγRIIIa thấp khơng coi có liên quan mặt lâm sàng khơng ảnh hưởng đến mơ hình thử nghiệm gần với điều kiện sinh lý bệnh Hơn nữa, can thiệp yếu tố kháng độc tế bào phụ thuộc kháng thể vào hoạt động infliximab hay chất đối kháng TNF chưa thiết lập bệnh nhân Để ngoại suy định nhà phát triển phải quan tâm đến số yếu tố ảnh hưởng khác giới tính, tuổi, …Liều dùng, đường dùng, khoảng thời gian điều trị khơng ngoại suy khơng có chứng PK/PD Không ngoại suy định có hồ sơ sinh miễn dịch khác Sử dụng thuốc đơn độc để điều trị cung cấp hồ sơ so sánh an toàn, hiệu sinh miễn dịch tốt [25] 45 Vấn đề hoán đổi với thuốc sinh học tham chiếu Việc hoán đổi thuốc sinh học tương tự với thuốc tham chiếu khó thực định thuốc sinh học tương tự khơng bao gồm tất định thuốc tham chiếu vùng quốc gia lại phê duyệt với định khác EMA tuyên bố rằng: “EMA đánh giá thuốc sinh học tương tự với mục đích cấp phép lưu hành Đánh giá tổ chức không bao gồm đề xuất hoán đổi với thuốc tham chiếu Đối với câu hỏi liên quan đến việc chuyển từ loại thuốc sinh học sang loại thuốc sinh học khác bệnh nhân cần phải hỏi ý kiến bác sỹ dược sỹ.” Năm 2014 EMA hướng dẫn chung phê duyệt số lượng thuốc sinh học tương tự, có số trường hợp thuốc sinh học tương tự phát triển độc lập dựa thuốc tham chiếu Nhưng đáng tiếc sau EMA ủy quyền phê duyệt hoán đổi cho nước thành viên số sản phẩm chuyển thành cấm thay Đó thiếu chứng vững an toàn Thế việc tổng quát hóa EMA làm thuốc sinh học khơng khuyến khích FDA thận trọng hơn, đến năm 2016 phê duyệt sản phẩm khơng cấp phép cho hốn đổi [17] 46 CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN Về định nghĩa công nghệ chế tạo Về định nghĩa Mỗi quan quản lý có định nghĩa thuốc sinh học tương tự hướng dẫn chung, nhìn chung nêu ba điểm quan trọng định nghĩa, thuốc sinh học tượng tự (1) thuốc sinh học, (2) có độ tương tự cao so với thuốc sinh học tham chiếu, khơng có khác biệt có ý nghĩa lâm sàng (3) thuốc sinh học tham chiếu thuốc sinh học cấp phép lưu hành Một vấn đề quan trọng khác cần phải rạch ròi khái niệm: khái niệm thuốc generic hóa dược thuốc sinh học tương tự dòng thuốc sinh học với Khơng giống thuốc hóa dược có khối lượng phân tử thấp từ 100-1000 Da, thuốc sinh học sản phẩm có hoạt chất có cấu trúc phức tạp, khối lượng phân tử lớn từ 10.000 300.000 Da, không dễ dàng xác định cấu trúc phân tử [5, 6] Hơn nữa, thuốc sinh học lại dễ bị biến đổi suốt trình sản xuất bảo quản làm thay đổi chất lượng sản phẩm Một chất lượng bị thay đổi độ an tồn hiệu khơng đảm bảo Chính thuốc sinh học tương tự không y nguyên thuốc sinh học tham chiếu [7] Do gọi thuốc sinh học tương tự generic hay bio-generic Cùng với việc phân biệt thuốc sinh học tương tự với generic việc phân biệt với sản phẩm nhà phát minh sản phẩm sản phẩm phát minh khác cần thiết để xác định rõ mục tiêu đánh giá mang lại mạnh việc cấp phép cho sản phẩm thị trường Về công nghệ chế tạo Công nghệ gen thường dùng để chế tạo thuốc sinh học Chế tạo thuốc sinh học phát minh tồn từ lâu ứng dụng cơng nghệ cơng nghệ tái tổ hợp AND, kiểm soát biểu gen công nghệ tạo tế bào lai sản xuất kháng thể Nhưng nay, thuốc sinh học tương tự đời 47 sau ứng dụng công nghệ tái tổ hợp AND [36] Công nghệ tái tổ hợp ADN cho phép đưa gen mã hóa cho protein mong muốn vào tế bào chủ có khả mang gen đó, ni cấy mơi trường thích hợp để với phát triển tế bào, gen biểu dạng protein mong muốn Đối với phân tử không lớn hormon insulin, somatropin hay yếu tố tăng trưởng việc ứng dụng công nghệ tái tổ hợp ADN tiến hành theo nguyên tắc thường biểu qua hệ biểu E.coli để tối ưu hóa q trình sản xuất Ứng dụng cơng nghệ tái tổ hợp ADN chế tạo protein dung hợp kháng thể đơn dòng phức tạp cấu trúc cồng kềnh sản phẩm mã hóa nhiều đoạn gen Đối với việc sản xuất kháng thể đơn dòng khó khăn lớn với nhà phát triển xây dựng thư viện gen Các phần dung hợp có đặc tính quan trọng điều trị gắn với chuỗi Fc phân tử kháng thể để mang lại đặc tính dược lý có thêm đặc tính sinh học tốt hơn, chuỗi Fc gắn thêm vào có ưu điểm đáng quan tâm làm tăng thời gian bán thải tăng kích thước [8] Tuy nhiên điểm chung việc sản xuất thuốc sinh học phương pháp tái tổ hợp ADN phải sử dụng tế bào, thể sống làm vật chủ để biểu gen quan tâm Hiện có nhiều hệ tế bào phát triển đưa vào ứng dụng gồm: vi khuẩn (điển hình E.coli, S.cerevisiae), trùng (ví dụ Drosophila), tế bào động vật (ví dụ CHO, NS0), tế bào có nguồn gốc từ người, tế bào thực vật Đối với phân tử protein đơn giản không yêu cầu trình sửa sau dịch mã số hormone (insulin, somatropin) yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu hạt cần hệ biểu tế bào E.coli Đối với phân tử phức tạp kháng thể đơn dòng yêu cầu trình sửa sau dịch mã phức tạp ưu tiên lựa chọn tế bào động vật thường tế bào CHO để đảm bảo chất lượng sản phẩm Với công nghệ phức tạp nguồn tế bào chủ đa dạng vừa mang lại thuận lợi lựa chọn mang lại thách thức công nghệ nguồn 48 nguyên liệu ban đầu nhà phát minh ln giữ kín Như vậy, để phát triển thuốc sinh học cách thuận lợi, tiết kiệm thời gian chi phí phát triển nhà phát triển cần trao đổi ngân hàng tế bào với với phòng thí nghiệm chun nghiên cứu khác Về quy trình đánh giá chất lượng Quy trình đánh giá chất lượng thuốc sinh học tương tự trình song song với quy trình sản xuất, thuốc sinh học có cấu trúc phức tạp, kích thước lớn dễ bị biến đổi quy trình tạo sản phẩm Ngoài biến đổi ảnh hưởng trình phiên mã, dịch mã, biến đổi sau dịch mã thể sống trình tách chiết, tinh chế, bảo quản làm biến đổi thuốc sinh học [17] Ngay nhà phát minh phải lưu ý đến quản lý chất lượng biến đổi đa dạng sản phẩm trình sản xuất tránh khỏi Để cấp phép nhà phát triển không cần phải cung cấp đầy đủ hồ sơ nghiên cứu phát triển thuốc mới, mà dựa hồ sơ so sánh phân tích đánh giá đặc tính sản phẩm với thuốc sinh học tham chiếu để định đến số lượng nghiên cứu lâm sàng phi lâm sàng cần thiết Với quan quản lý đưa hướng dẫn để thực so sánh tương tự chất lượng thuốc sinh học tương tự khác nhìn chung tập trung vào so sánh quy trình sản xuất, phân tích đặc tính lý hóa, hoạt tính sinh học, độ tinh khiết, tính sinh miễn dịch tiêu chí có hồ sơ chất lượng thuốc tham chiếu dựa kỹ thuật đại Như vậy, qua việc tìm hiểu trình sản xuất đánh giá chất lượng thuốc sinh học tương tự cho thấy phương pháp, kỹ thuật nghiên cứu đánh giá đại, phức tạp, trang thiết bị tiên tiến, đắt tiền… để áp dụng Việt Nam gặp nhiều khó khăn thách thức, đòi hỏi đội ngũ cán cần cập nhật kiến thức có trình độ hiểu biết sâu lĩnh vực Về ứng dụng thuốc sinh học tương tự 49 Thuốc sinh học tương tự việc cung cấp thêm lựa chọn khác vừa đảm bảo tính an tồn hiệu mà lại giảm chi phí điều trị với định dùng để nghiên cứu so sánh với thuốc sinh học tham chiếu, phép ngoại suy định với định khác thuốc tham chiếu khơng có nghiên cứu so sánh mà không cần tiến hành nghiên cứu lâm sàng đầy đủ với định [17] Tuy nhiên tính khơng chắn độ an tồn nên việc phê duyệt ngoại suy định phải thận trọng, tùy thuộc vào thuốc dựa chế tác dụng chế bệnh sinh bệnh mà định Với phát triển ngày mạnh thuốc sinh học tương tự việc thiết lập quản lý thuốc sinh học sản phẩm hốn đổi với thuốc sinh học tham chiếu sở đảm bảo hiệu quả, an toàn vấn đề nhà phát triển quan tâm lại vấn đề phức tạp quan quản lý thận trọng việc phê duyệt EMA ủy quyền cấp phép thuốc hốn đổi cho nước thành viên FDA chưa phê duyệt thuốc sinh học tương tự thuốc hoán đổi với thuốc tham chiếu Tuy vấn đề ngoại suy định tính hốn đổi thuốc sinh học tương tự gặp nhiều khó khăn xong với định sử dụng nghiên cứu so sánh thuốc sinh học tương tự mang lại lợi ích kinh tế đáng kể cho bệnh nhân điều trị bệnh nguy hiểm khó chữa đòi hỏi thời gian điều trị lâu dài tốn ung thư, vảy nến, viêm khớp dạng thấp 50 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Qua thời gian nghiên cứu đề tài đạt kết theo mục tiêu nghiên cứu đề tài đề sau: Đã giới thiệu định nghĩa thuốc sinh học tương tự, phân biệt với thuốc generic thuố c sinh ho ̣c liên quan Đã giới thiệu công nghệ sinh học ứng dụng chế tạo số thuốc sinh học tương tự ứng dụng công nghệ ADN tái tổ hợp chế tạo protein dung hợp, cơng nghệ chế tạo kháng thể đơn dòng hệ biểu gen sử dụng ưu nhược điểm chúng Đã giới thiệu trình đánh giá chất lượng quan quản lý thuốc sinh học tương tự cùng với các kỹ thuâ ̣t phân tích hiê ̣n đa ̣i để phân tić h các đă ̣c tính chấ t lươ ̣ng đươ ̣c yêu cầ u hướng dẫn của quan quản lý Đã giới thiệu tình hình phát triển ứng dụng thuốc sinh học tương tự, mở rộng vấn đề ngoại suy định vấn đề khả hoán đổi thuốc sinh học tương tự với thuốc sinh học tham chiếu ứng dụng điều trị ĐỀ XUẤT Sau nghiên cứu tổng quan công nghệ chế tạo thuốc sinh học tương tự đánh giá chất lượng thuốc sinh học tương tự, đưa mố t sớ đề x́ t sau: Các phòng thí nghiệm nghiên cứu công ty sản xuấ t thuố c phòng thí nghiệm chun nghiên cứu cần hợp tác với để phát triển ngân hàng tế bào rút ngắn thời gian kinh phí nghiên cứu thuốc Đô ̣i ngũ cán bô ̣ ngành dươ ̣c nước cầ n đươ ̣c đào ta ̣o sâu về chuyên môn liên quan, câ ̣p nhâ ̣t các kỹ thuâ ̣t phân tích hiêṇ đa ̣i và quá trình đánh giá chấ t lươ ̣ng cũng quá trình thử nghiê ̣m tiề n lâm sàng, lâm sàng và chú tro ̣ng vấ n đề báo cáo cảnh giác dươ ̣c đố i với các sản phẩ m thuố c sinh ho ̣c tương tự 51 Đẩ y ma ̣nh ứng du ̣ng của thuố c sinh ho ̣c tương tự để người dân Viê ̣t Nam có thể hưởng lơ ̣i ích từ viêc̣ giảm giá thành điề u tri,̣ nhiên cầ n khuyế n cáo các bác sy,̃ dươ ̣c sỹ tìm hiể u về chỉ đinh, ̣ ngoa ̣i suy chỉ đinh ̣ và cân nhắ c hoán đổ i thuố c sinh ho ̣c tương tự (nế u có thể ) với thuố c tham chiế u điề u tri ̣ ta ̣i Viêṭ Nam 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn nghiên cứu phi lâm sàng lâm sàng thuốc sinh học tương tự Việt Nam PGS.TS Nguyễn Hoàng Lộc, TS Lê Việt Dũng-TS Trần Quốc Dung (2007), "Giáo trình công nghệ ADN tái tổ hợp", NXB Đại học quốc gia TPHCM, tr 1, 176-202 Quốc Hội Nước Cộng hòa Xã hội Chủ nghĩa Việt Nam (2016), Luật Dược, Hà Nội, chương I Tiếng Anh Valderilio F Azevedo, Nathalia Galli, Alais Kleinfelder, Julia D’Ippolito, Paulo C M Urbano (2014), "Etanercept biosimilars", Rheumatol International, 35(2):197-209 Tomas Gabriel Bas, Carolina Oliu Castillo (2016), "Biosimilars in Developed and Developing East and Southeast Asian Countries: Japan, South Korea, and Malaysia—Overview, Evolution, and Regulations Assessment", BioMed Research International Bhairav Bhushan A, Saudagar Ravindra B, Gondhkar Sheetal B, Magar Dipak D, Vij Neha N (2014), "Biosimilars: global scenario and challenges", International Journal of Biopharmaceutics 5(1):19-28 Shein-Chung Chow (2014), Biosimilars : design and analysis of follow-on biologics, CRC Press Daniel M Czajkowsky, Jun Hu, Zhifeng Shao, and Richard J Pleass (2012), "Fc-fusion proteins: new developments and future perspectives", EMBO Mol Med, 4(10) Hussain Dahodwala, Susan T Sharfstein (2017), "Biosimilars: Imitation Games ", American Chemical Society 10 Zayrho DesanvicenteCelis, Arley Gomez-Lopez, Juan-Manuel Anaya (2012), "Similar biotherapeutic products- overview and reflections", Immunother, 4:1841-1857 11.Duvall M, Bradley N, Fiorini RN (2011), "A novel platform to produce human monoclonal antibodies: The next generation of therapeutic human monoclonal antibodies discovery", pubmed, mAbs, 3(2):203-8 12 EMA (2017), Biosimilars in the EU, Information guide for healthcare professionals, EU 13 EMA (2018), European public assessment reports, EMA, EU 14 EMA (2016), Assessment report: LUSDUNA International nonproprietary name: insulin glargine, UK 15 EMA (2014), Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1), EU 16.EMA, Scientific disscussion 17 Laszlo Endrenyi, Paul Declerck, and Shein-Chung Chow (2017), Biosimilar drug product development, CRC Press, page 8-9, 26-27, 110-114, 155, 440-444, chapter 9, chapter 10, chapter 16 18 Michael S Epstein, Eli D Ehrenpreis, Prasad M Kulkarni, and the FDARelated Matters Committee of the American College of Gastroenterology (2014), "Biosimilars: The Need, The Challenge, The Future: The FDA Perspective", the American Journal of Gastroenterology 19 Michelle M Echko and Samantha K Dozier (2010), “recombinant antibody techonology for the production of antibodies without the use of animals”, AltTox.org 20.FDA (2017), Biosimilar Development, Review, and Approval, US 21 FDA (2017), Biological Product Definitions, US 22.FDA (2018), Purple Book: Lists of Licensed Biological Products with Reference Product Exclusivity and Biosimilarity or Interchangeability Evaluations, US 23.FDA (2015), Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity of a Therapeutic Protein Product to a Reference Product Guidance for Industry, US 24.Tom Fritz, Christine Lightcap, Kundini Shah (2012), "Manufacturing Strategies for Biosimilars", Pharmaceutical manufacturing 25 Boulos Haraoui, Vivian Bykerk (2007), "Etanercept in the treatment of rheumatoid arthritis", Ther Clin Risk Manag, 3(1):99-105 26.Jared S.Bee, Threodore W Randolph, John F Carpenter, Steven M Bishop, Mariana N Dimitrova (2011), ""Effects of Surfaces and Leachables on the Stability of Biopharmaceuticals"", Journal of pharmaceutical sciences, Vol.100, No.10: 4158-4170 27 Kishwar Hayat Khan (2013), "Gene Expression in Mammalian Cells and its Applications”, Adv Pharm Bull, 3(2),pp 257–263 28.Majed Khraishi, David Stead, MRPharmS, Milan Lukas, Florian Scotte, Holger Schmid (2016), "Biosimilars: A Multidisciplinary Perspective", Elsevier HS Journals, Inc 29.Carol F Kirchhoff, Xiao‐Zhuo Michelle Wang, Hugh D Conlon, Scott Anderson, Anne M Ryan, Arindam Bose (2017), "Biosimilars: Key regulatory considerations and similarity assessment tools", Biotechnology and Bioengineering Volume 114, Issue 12 30.Anita Krishnan, Rustom Mody, Hemant Malhotra (2015), "Global regulatory landscape of biosimilars: emerging and established market perspectives", Dove Press, page 21 31.Angela L Linderholm, Steven M Chamow (2014), "Immunoglobulin FcFusion Preteins", BioProcess International 12(9) 32.Kin-Ming Lo, Yukio Sudo, Jie Chen, Yue Li, Yan Lan, Su-Ming Kong, Lily Chen, Qi An and Stephen D.Gillies (1998), "High level expression and secretion of Fc-X fusion proteins in mammalian cells", Protein Engineering vol.11 no.6 pp.495–500 33.Argelia Lorence (2012), Recombinant gene expression Reviews and Protocols, Springer, pp 312-313 34.National Academy of Sciences (1999), "Monoclonal antibody production", National Academies Press, US, issue 35.Sarfaraz K Niazi (2016), Biosimilar and interchangeable biologics strategic elements, CRC Press, page 16-17 36.Dietger Niederwieser, Stephan Schmitz (2010), "Biosimilar agents in oncology⁄haematology: from approval to practice ", European Journal of Haematology 86 pp 277–288 37.Payal S, "7 Main Stages of Recombinant DNA Technology", biologydiscussion 38.Jean-Louis Prugnaud, Jean-Hugues Trouvin (2013), "Biosimilars.A New Generation of Biologics”, Springer-Verlag France 39.Lauri Reuter (2016), Plant cell factories Production of hydrophobin fusion proteins in plant cell cultures, VTT, page 17 40.Bhupinder Singh Sekhon Vikrant Saluja (2011), "Biosimilars: an overview", Dove Medical Press Ltd 41.Craig Shimasaki (2014), "Biotechnology entrepreneurship starting managing and leading biotech companies", Academic Press, 351-385 42.WHO (2012), WHO definitions of biosimilars, GaBionline ... tạo thuốc sinh học tương tự Giới thiệu quy trình đánh giá chất lượng thuốc sinh học tương tự Giới thiệu ứng dụng thuốc sinh học tương tự Y- Dược CHƯƠNG I: ĐỊNH NGHĨA VÀ CÔNG NGHỆ SINH HỌC TRONG. .. Biosimilars; Việt Nam sinh phẩm tương tự hay thuốc sinh học tương tự [30] Trong định nghĩa thuốc sinh học tương tự đưa FDA website thức, thuốc sinh học tương tự thuốc sinh học có độ giống cao khơng... TẠO THUỐC SINH HỌC TƯƠNG TỰ Các định nghĩa 1.1 Các định nghĩa thuốc sinh học tương tự Từ năm 2001, thảo luận khuôn khổ pháp lý thuốc sinh học tương tự lên, đời thuốc sinh học tương tự tất y u