Đang tải... (xem toàn văn)
Ung thư tế bào gan nguyên phát (Hepatocellular carcinoma: HCC) là một trong 5 loại ung thư hay gặp nhất. Nguyên nhân gây bệnh thực sự đến nay vẫn chưa được sáng tỏ. Tuy nhiên qua quan sát thực tế và nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới cho biết có nhiều yếu tố liên quan tới HCC như xơ gan, viêm gan virus B, viêm gan virus C, sán lá gan, rượu, thuốc lá, chất Aflatoxin bài tiết từ nấm Aspergillus flavus (có trong lạc, ngô, mì bị mốc), chất phóng xạ (Dioxyde de thorium), Dioxine… Tiêu chuẩn vàng để chấn đoán HCC vẫn là sinh thiết và giải phẫu bệnh vi thể. Những đặc điểm của HCC được xác định bằng siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ…và nồng độ chất chỉ điểm khối u αFP trong máu tăng cao (trên 300 ngml) cũng có thể khẳng định là HCC.
CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TẾ BÀO GAN NGUYÊN PHÁT Trịnh Hồng Sơn, Nguyễn Thành Khiêm, Bùi Trung Nghĩa, Phạm Gia Anh, Cao Mạnh Thấu, Nguyễn Tuấn Anh ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tế bào gan nguyên phát (Hepatocellular carcinoma: HCC) loại ung thư hay gặp Nguyên nhân gây bệnh thực đến chưa sáng tỏ Tuy nhiên qua quan sát thực tế nhiều cơng trình nghiên cứu giới cho biết có nhiều yếu tố liên quan tới HCC xơ gan, viêm gan virus B, viêm gan virus C, sán gan, rượu, thuốc lá, chất Aflatoxin tiết từ nấm Aspergillus flavus (có lạc, ngơ, mì bị mốc), chất phóng xạ (Dioxyde de thorium), Dioxine… Tiêu chuẩn vàng để chấn đoán HCC sinh thiết giải phẫu bệnh vi thể Những đặc điểm HCC xác định siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ…và nồng độ chất điểm khối u αFP máu tăng cao (trên 300 ng/ml) khẳng định HCC Có nhiều phương pháp điều trị HCC, phương pháp có định cụ thể phụ thuộc vào nhiều yếu tố: mức độ xơ gan, thể trạng bệnh nhân, giai đoạn bệnh, vị trí kích thước khối u, điều kiện phương tiện có… Chỉ định, lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp, khoa học yếu tố định kéo dài sống cho bệnh nhân HCC Cho đến nay, phẫu thuật phương pháp điều trị tốt cho HCC Rất tiếc khoảng 20% bệnh nhân HCC định phẫu thuật thời điểm chẩn đoán Với tiến khoa học kỹ thuật ngày nay, thày thuốc cần cập nhật nhanh kiến thức để điều trị phối hợp biện pháp nhằm kéo dài thời gian sống cho người bệnh ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT Hiện có nhiều phương pháp điều trị HCC: phẫu thuật cắt phần gan có u; ghép gan (trên gan xơ: có khối u đường kính cm khối u đường kính cm); diệt u sóng cao tần (RF); diệt u làm lạnh; diệt u tiêm cồn; chiếu xạ từ vào (liều tia giới hạn khoảng 30 Gray); đồng vị phóng xạ gan (dùng Lipiodol chuyên chở chất đồng vị phóng xạ Iode 131 Ytrium 90 tới khối u) qua đường động mạch gan; cấy hạt phóng xạ qua da vào khối u gan; hóa chất tồn thân; hóa chất chỗ (thường qua dây chằng tròn); truyền hóa chất qua động mạch gan (đặt ống thông động mạch tạm thời qua da đặt phẫu thuật); tắc động mạch gan chọn lọc qua da (vật liệu Spongel, Lipiodol siêu lỏng); nút hóa chất động mạch gan (hỗn hợp Lipiodol siêu lỏng; hóa chất Cisplatin, Doxorubicin, Mitomycin C Spongel hạt cồn Polyvinyl); liệu pháp điều trị đích Nexavar Lựa chọn điều trị thực theo hướng dẫn Hội nghiên cứu gan Châu Á Thái Bình Dương (APSLD 2010- hình 1) Trong phạm vi sâu vào số phương pháp thường xuyên áp dụng phẫu thuật cắt gan nút động mạch gan hóa chất, đốt sóng cao tần, ghép gan… Hình1: Phác đồ hướng dẫn điều trị HCC theoAPSLD Phẫu thuật cắt gan 1.1 Chỉ định điều trị phẫu thuật Phẫu thuật cắt gan điều trị ung thư gan nguyên phát định trường hợp sau: - U gan đơn độc nhiều u khu trú - Kích thước: khơng hạn chế - Chưa xâm lấn mạch máu lớn tĩnh mạch chủ dưới, thân tĩnh mạch cửa - Chưa có biểu di xa: hồnh, phổi, não - Nhu mơ gan lại lành xơ nhẹ Đối với trường hợp cắt gan lớn cần thêm số tiêu chuẩn: - Chức gan tốt: Child A, ICG test 15’ < 15% - Thể tích gan lại đủ: ≥ 1% trọng lượng thể - Không mắc bệnh lý: tim mạch, hô hấp, đái đường không ổn định, rối loạn đông máu… 1.2 Bilan trước mổ cắt gan Việc thực Bilan trước mổ cắt gan lớn nhằm mục đích tính tốn chức dự kiến phần gan lại sau phẫu thuật để tránh biến chứng suy gan sau mổ Hệ thống phân loại Child: Phân loại Child ban đầu dựa vào yếu tố: bệnh não gan, dịch ổ bụng, nồng độ bilirubin albumin máu Về sau Pugh có thêm vào tỷ lệ prothrombin (hay INR) để thống thành bảng phân loại Child-Pugh gồm yếu tố Bảng : Phân loại Child-Pugh Thông số điểm điểm điểm Dịch ổ bụng khơng ít/kiểm sốt nhiều Bệnh não gan không độ I – II độ III – IV Bilirubin (µ mol/L) < 34 34 – 51 > 51 Albumin (g/L) > 3.5 2.8 – 3.5 < 2.8 PT/ INR >55%/ 15% cho phép thực cắt gan nhỏ ICG15> 40% chống định cắt gan Đa số nghiên cứu định cắt gan ung thư gan phối hợp độ Child-Pugh nồng độ ICG 15 để lựa chọn phương pháp cắt gan thích hợp Tuy nhiên Việt Nam chưa thực xét nghiệm Đo thể tích gan lại: chụp CLVT đo V gan dự kiến lại sau cắt bỏ Khi tỷ lệ V gan lại/P ≥ 1% tỷ lệ V gan lại/ V gan chuẩn ≥ 40% đủ điều kiện để thực cắt gan lớn Tóm lại để định cắt gan cần phải thực đầy đủ xét nghiệm trước mổ: đánh giá theo phân loại Child-Pugh; test Indocyanine (ICG test) đo V gan lại chụp cắt lớp vi tính 1.3 Các kỹ thuật cắt gan điều trị ung thư gan Có điểm quan trọng cắt gan chống chảy máu bảo vệ nhu mô gan lành phẫu thuật Các phương pháp phẫu thuật sau thường áp dụng cắt gan lớn điều trị HCC: Kỹ thuật cắt gan Tôn Thất Tùng: nguyên lý ký thuật cắt gan có kế hoạch, kiểm sốt cuống mạch nhu mơ Có động tác cầm máu cặp toàn cuống gan (nghiệm pháp Pringle) vào trực tiếp cuống mạch gan thắt trước đặc biệt trường hợp cắt gan phải vào ngách Gant để cặp cắt cuống phải, kỹ thuật đơn giản, dễ thực đặc biệt trường hợp mổ cấp cứu, điều quan trọng tránh tai biến biến đổi giải phẫu thành phần cuống gan Kỹ thuật cắt gan theo Lortat-Jacob (điển hình cắt gan phải) khác với kỹ thuật Tơn Thất Tùng kiểm sốt, cặp cắt thành phần cuống gan ngồi gan sau cắt gan, sau cắt thành phần gan diện gan cắt đổi màu cho phép giải phóng gan khơng bị máu nhiều khơng giới hạn thời gian cắt gan Kỹ thuật cắt gan theo Henri-Bismuth: kết hợp phương pháp cắt gan Tơn Thất Tùng Lortat-Jacob, kiểm sốt thành phần cuống gan bên cắt nhu mô gan, tức cặp nửa cuống gan (hemi-Pringle) Kỹ thuật sau Makuuchi cải tiến dùng clamp mạch máu cặp ½ cuống gan mà khơng phải phẫu tích, động tác hiệu đơn giản cắt ½ gan Hình 3: Kỹ thuật cắt gan phải theoTơn Thất Tùng Hình 4: Kỹ thuật cắt gan phải theo Lortat Jacob Kỹ thuật loại bỏ hoàn toàn mạch máu gan trước cắt gan (Hepatic Vascular Eclusion - HVE): áp dụng số trường hợp u lớn, thâm nhiễm tĩnh mạch chủ Nguyên tắc kỹ thuật khống chế hoàn toàn cấp máu cho gan cách kiểm soát nơi: cuống gan, tĩnh mạch chủ đoạn gan gan Trong kỹ thuật HVE tác giả giới áp dụng, có kỹ thuật sau đơn giản, có hiệu an tồn kỹ thuật Huget (clamp toàn cuống gan, clamp phần tĩnh mạch chủ đoạn sau gan) kỹ thuật Otsubo: cặp toàn cuống gan tĩnh mạch chủ đoạn gan trường hợp CPV cao > 5cmH20 Lý tưởng theo kỹ thuật Elias: clamp cuống gan, tĩnh mạch gan tĩnh mạch gan phải phụ đảm bảo lưu lượng tuần hồn tim Kỹ thuật cắt gan động tác treo gan Belghiti: sở kỹ thuật có khoảng vô mạch nằm mặt trước tĩnh mạch chủ phía sau gan dài khoảng 46cm cho phép luồn lắc từ bờ cuống gan phải dọc theo mặt trước tĩnh mạch chủ thẳng lên thoát điểm tĩnh mạch gan phải tĩnh mạch gan Kỹ thuật ưu điểm: di động gan phải trường hợp u gan xâm lấn vòm hồnh tránh nguy lan tràn tế bào u; tránh biến chứng huyết động học q trình giải phóng di động tồn gan phải trước cắt gan phải Kỹ thuật an toàn, đơn giản hiệu nghiều nghiên cứu với số lượng lớn Hình5: Minh họa kỹ thuật cắt gan có dây treo gan Belghiti Nút động mạch gan (ĐMG) hóa chất Do chất HCC cấp máu chủ yếu từ động mạch gan nên thủ thuật nút động mạch gan hóa chất thủ thuật điện quan can thiệp theo đường động mạch gan để bơm trực tiếp hóa chất có trộn với Lipiodol vào khối u gan Chỉ định - Khối u gan khơng có định phẫu thuật: nhiều u, thuỳ - Có bệnh lý nội khoa nặng khơng cho phép thực phẫu thuật - Chống định nút ĐMG: chức gan (Child-Pugh C), có xân lấm mạch máu, tắc tĩnh mạch cửa u, rối loạn đơng máu nặng Hóa chất sử dụng Các hóa chất chống ung thư phổ biến áp dụng như: doxorubicin (36%), cisplatin (31%), epirubicin (12%), mixtoxantrone (8%), mytomycin (8%) Hóa chất ln trộn với Lipoidol (một ester iod hóa chiết suất từ dầu hạt anh túc) giữ chọn lọc tổ chức u vài tuần tới vài tháng đưa vào động mạch gan nên hay áp dụng vận chuyển hóa chất vào bên khối u Liều lipiodol hóa chất phụ thuộc kích thước tình trạng giàu mạch u, liều thuốc đạt tiêu chuẩn khối u ngấm hết thuốc Hình 6: Minh họa hình ảnh nút ĐMG hóa chất điều trị HCC Hiệu sau nút ĐMG Được đánh giá mức độ hoại tử khối u, tỷ lệ V khối u ngấm thuốc, kích thước khối u, nồng độ ∝FP Đối với bệnh nhân HCC khơng có định phẫu thuật, nút ĐMG biện pháp điều trị có hiệu với thời gian sống tương ứng 19-20 tháng Theo khuyến cáo hội nghiên cứu bệnh lý gan Mỹ Châu Á Thái Bình Dương nút ĐMG lựa chọn đầu tay biện pháp không triệt cho bệnh nhân HCC với u lớn nhiều ổ, khơng có xâm lấn mạch máu di ngồi gan, khơng có định phẫu thuật Điều trị ung thư biểu mô gan nhiệt sóng cao tần (RFA): Nguyên lý phương pháp: Sử dụng dòng điện xoay chiều với tần số cao 200-1200 kHz để tạo nhiệt phá hủy khối u Một mạch điện khép kín tạo nguồn phát, điện cực kim, điện cực phân tán, bệnh nhân đóng vai trò điện trở Trở kháng điện tích cao mô điện cực kim tạo nên va đập mạnh ion mô u xung quanh điện cực kim Sự va đập mạnh tạo động thể sinh nhiệt Tổn thương mô gây nhiệt phụ thuộc vào nhiệt độ thời gian tác động Hình7: chuyển động ion tác dụng dòng điện xoay chiều Tác động nhiệt độ tế bào thể: 41 0C - 450C : tế bào dễ bị tổn thương tia xạ hố chất 450C - 500C : vòng 1-2 h tế bào bị phá huỷ không hồi phục 500C - 550C : vòng 4-6 phút tế bào không hồi phục 600C - 1000C : ty lạp thể hệ men không hồi phục 1000C - 1100C : tế bào bị than hóa bốc Nhiệt độ cần trì từ 50 0C - 1000C tồn thể tích u và10 mm chiều dày tổ chức gan lành xung quanh để hoại tử hoàn toàn khối u tránh tái phát Thời gian cho lần đốt thường phút lặp lại tuỳ thuộc kích thước khối, 10-30 phút Diện đốt nhiệt phải có đường kính lớn đường kính khối u cm RFA tiến hành qua da, phẫu thuật bụng nội soi ổ bụng, phương pháp tiến hành qua da hướng dẫn siêu âm sử dụng phổ biến Có thể phối hợp RFA với phương pháp khác nút mạch hóa chất, tiêm cồn, phẫu thuật Chúng tơi có thơng báo Việt nam phối hợp phẫu thuật đốt sóng cao tần mổ [39] Những phương pháp làm tăng kích thước vùng hoại tử: Bơm dung dịch NaCl vào khối u trình đốt nhiệt: dung dịch NaCl dẫn qua đầu kim điện cực hệ thống bơm tự động vào rãnh dọc thân kim Kim đơn cực với hệ thống bơm NaCl tạo vùng hoại tử 4cm Dung dịch NaCl bơm vào khối u có hai tác dụng: với dòng điện xoay chiều, nhiệt lượng tạo phụ thuộc vào tính dẫn điện mơ Dung dịch NaCl làm thay đổi tính dẫn điện mô, cho phép làm tăng nhiêt lượng tạo Một tác dụng dịch làm mát vùng mô xung quanh đầu điện cực hạn chế tượng cacbon hóa bay Nhờ hai tác dụng mà phương pháp bơm NaCl trước đốt nhiệt làm tăng kích thước vùng hoại tử Đầu điện cực tự làm lạnh (cooled tip) cải tiến làm tăng kích thước vùng hoại tử cm Điện cực chùm, kim đa cực tạo vùng hoại tử đơng 47,6±7,8mm Hình 8: Kim điện cực chùm Hình 9: Kim đa cực Các phương pháp làm giảm dòng máu đến u nút mạch hóa chất trước tiến hành RF, gây tắc động mạch gan tạm thời bóng làm tăng hiệu điều trị Chỉ định, chống định: - Chỉ định: Ung thư gan nguyên phát khối ung thư di gan khơng định phẫu thuật Ung thư gan nguyên phát thứ phát khối tối đa ba khối gan lành gan xơ Chỉ định tối ưu cho khối u ≤ cm Đến nay, định mở rộng cho khối u lớn đến cm - Chống định Ung thư gan có di tĩnh mạch cửa di xa Ung thư gan nhiều ổ lan toả Xơ gan giai đoạn Child Pugh C Biến chứng sau đốt nhiệt cao tần - Đau tác dụng phụ hay gặp làm thủ thuật Đau có nhiều mức độ: đau nhiều, đau vừa, đau Triệu chứng kéo dài vài ngày sau - Sốt ngày sau thủ thuật triệu chứng hay gặp - Các tai biến khác như: áp xe gan, tổn thương mạch máu, đường mật, hoành, quan lân cận ổ bụng (thủng ruột, thủng túi mật), bỏng da vị trí đặt điện cực trung tính, di ung thư theo đường kim gặp Ghép gan Ghép gan biện pháp điều trị lý tưởng trường hợp lựa chọn tốt vừa lấy khối u lại điều trị bệnh gan mạn tính Tuy nhiên định ghép gan tranh cãi, đặc biệt đối khối u phát sớm Vào năm 1980, với kết sau ghép gan HCC: tỷ lệ tái phát 32-54%, tỷ lệ sống năm sau mổ 20-40%, HCC chống định ghép gan Đến 1996, Mazzaferro công bố kết tỷ lệ sống sau năm 75% khối u gan < 5cm có < u mà kích thước u < 3cm Kết giới cơng nhận lấy làm tiêu chuẩn để lựa chọn bệnh nhân HCC cho ghép gan Sau giai đoạn phát triển ghép gan, theo thống kê UNOS từ 1987 đến 2001 có 48887 trường hợp ghép gan, tỷ lệ sống sau năm 25,3% (giai đoạn 1987-1991) tăng lên đến 61,1% (giai đoạn 1996 - 2001) Hiện có nhiều tiêu chuẩn lựa chọn HCC để định ghép gan, cụ thể: Tiêu chuẩn Milan: u < 5cm < u kích thước < 3cm Tiêu chuẩn USCF: u < 6,5cm 2-3 u kích thước < 4,5cm tổng đường kính khối khơng q 8cm Kết xa sau ghép gan: tùy thuộc theo tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân, nhìn chung 50 - 80% sau năm Một số phương pháp khác can thiệp vào khối u Xạ trị vào khối u: tế bào gan nói chung chịu đựng tối đa 30 Gy Nếu dùng nhiều trường chiếu nâng liều u lên 70Gy Có thể tia trải liều tia liều tập trung Hiện hệ thống máy xạ trị Cyberknife Novalis có khả điều trị khối u gan tốt với khả điều biến liều, xác định trường chiếu phương tiện chẩn đốn hình ảnh đại (IGRT) khả cố định khối u không khung Tiêm cồn 90 độ vào khối u: chủ yếu để chữa triệu chứng, kết lẻ tẻ, chưa rõ ràng Đốt u vi sóng (microwave ablation): phương pháp có nhiều điểm đốt u sóng cao tần Trong trường hợp khối u khơng có khả cắt bỏ khơng đủ thể tích gan lại gan lại xơ phương pháp định cho khối u có kích thước từ 5-7 cm Nhiều nghiên cứu khẳng định coi phương pháp điều trị triệt Với định phương pháp áp dụng cho khối u đơn độc có đường kính cm khối u với đường kính khối u nhỏ 4cm Nút mạch phóng xạ ( TARE: Transarterial Y90 radioembolization) Hay gọi SIRT: Selective Internal Radiation Therapy).TARE biện pháp can thiệp đưa Yttrium -90 (Y90) tới u gan qua đường động mạch tới gan Chất phóng xạ gắn vào vi cầu, có loại nhựa kính (glass resin microspheres) Liều xạ trị lên tới 170Gy Chỉ định: Bệnh nhân HCC cắt bỏ HCC giai đoạn B theo phân loại BCLC Những trường hợp thất bại với TACE Điều trị bổ trợ đợi ghép gan mà thời gian đợi vượt tháng Chống định: khơng có chống định tuyệt đối Chống định tương đối bệnh nhân có xét nghiệm nồng độ bilirubin huyết >3mg/dl có nguy suy gan sau nút mạch Trong trương hợp thực TARE mức độ hạ phân thùy Nên thận trọng với bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch cửa ( phải- trái thân chung) Child-Pugh C [41] Các liệu pháp tồn thân Hóa chất đơn chủ yếu áp dụng giai đoạn muộn nhiên tỷ lệ đáp ứng không cao thường 10% Điều trị đích ( Targeted therapeutic agent): Sorafenib ( Nexavar): tác dụng qua chế: ức chế hình thành hoạt động men tyrosine kinase, làm tế bào ung thư khơng tăng sinh được, hai ngăn chặn tăng sinh mạch máu cho tổ chức ung thư Hiện theo khuyến cáo BCLC HCC giai đoạn C, định điều trị sorafenib Điều trị đích HCC đề cập [40] Phương pháp áp dụng rộng rãi cho trường hợp ung thư gan giai đoạn muộn, hiệu điều trị bổ trợ nghiên cứu Một số phác đồ đa hóa trị liệu áp dụng ung thư gan: - Phác đồ Gemox: Gemcitabin 1000 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1; Oxaliplatin 100mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 2, chu kỳ tuần - Phác đồ Bevacizumab 10mg/kg truyền tĩnh mạch ngày 14, Erlotinib 150mg uống hàng ngày Các phác đồ đơn chất: - Sorafenib, 400mg uống lần/ngày tới bệnh tiến triển, liều giảm xuống 400mg hàng ngày 400mg cách ngày - Doxorubicin 20-30mg/m2 da, truyền tĩnh mạch hàng tuần - Cisplatin 80mg/m2 da, truyền tĩnh mạch hàng tuần - Capecitabin 1000mg/m2 da, uống ngày lần, từ ngày 1-14 chu kỳ 21 ngày liều giảm 825-900mg/m2 da - Bevacizumab 10mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 14 ngày Một số phương pháp đông y Các thuốc đông y chủ yếu dùng điều trị triệu chứng bệnh giai đoạn cuối Các thuốc phụ thuộc vào triệu chứng mà bệnh biểu hiện, ví dụ: 7.1 Chứng hoàng đản (vàng da) - Do thấp nhiệt: kèm triệu chứng sốt không cao không sốt, khơng khát, đầu nặng, ngực nặng, tiểu ít, phân nát dùng “Nhân trần ngũ linh tán” Nếu có sốt, khát nước, tiểu ít, vàng đậm, táo bón, lưỡi đỏ dùng “Nhân trần cao thang” - Nếu bệnh đột ngột, toàn thân vàng tươi, sốt cao, khát nước, bụng ngực đầy tức, mê nói sảng, máu, chảy máu mũi ban chẩn đỏ dùng “Tê giác tán” (Hiện sừng tê giác hiếm, thay sừng trâu tác dụng nhiều) - Sắc da vàng tối, ăn kém, bụng trướng, sợ lạnh mệt mỏi, yếu, hoa mắt chóng mặt, ngủ dùng “Bát trân thang” “Nhân trần phụ truật thang” 7.2 Chứng cổ trướng - Nếu bụng đầy cứng, đau, sắc mặt vàng xậm da mặt vàng, đầu cổ lưng ngực bụng có vết máu vạch, mơi tím, bứt rứt, miệng khơ, tiểu ít, nước tiểu vàng, táo bón dùng “Nhân Trần Cao Thang” Còn bụng dịch nhiều dùng “Bị Cấp Hồn” để trục thủy - Nếu bụng đầy trướng, chiều tối nặng hơn, mệt mỏi, sợ lạnh, chân tay lạnh chân phù lõm, tiểu ít, sắc mặt vàng nhợt tái dùng “Chân Vũ Thang” Có thể cho uống thêm “Thận Khí Hồn” - Nếu bụng đầy trướng, gân xanh, người gầy, da khơ nóng, sắc da sạm đen, mơi tím, miệng khơ, bứt rứt, chân chảy máu chảy máu cam, tiểu ít, vàng đậm dùng “Nhất Quán Tiễn” hợp với “Cách Hạ Trục Ứ Thang” 7.3 Sờ thấy khối u - Nếu bệnh nhân đau kim châm, đau cố định, sờ thấy khối cứng hạ sườn dùng “Cách hạ trục ứ thang” - Nếu tích khối cứng, đau tăng dần sắc mặt úa vàng đen sạm, gầy ốm, ăn kém, nơn máu, đại tiện máu, chảy máu cam…dùng “Bát trân thang” hợp với “Hóa tích hồn” CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÁI PHÁT VÀ THỜI GIAN SỐNG SAU PHẪU THUẬT UNG THƯ GAN NGUN PHÁT Một số cơng trình nghiên cứu giới [8], [9], [12], [13] cho biết yếu tố ảnh hưởng đến tái phát sau cắt gan bệnh nhân HCC : - Tuổi cao, - Nam giới, - Nghiện rượu, - Nồng độ aFP máu cao, - Số lượng tiểu cầu thấp, - Albumin máu thấp, - Transamin, - Kích thước khối u lớn, - U gan nhiều khối, - Gan xơ, - Viêm gan thể hoạt động - HCC thể biệt hoá, - U xâm lấn mạch máu, - Diện cắt gan tế bào K, - Di gan (Intrahepatic metastasis), - Hạch vệ tinh - Điểm Child-Pugh cao - Lượng máu truyền mổ - Cắt gan theo tổn thương Các yếu tố liên quan đến tái phát ung thư gan sau phẫu thuật cắt gan HCC nghiên cứu rộng rãi Tuy nhiên, nhiều thày thuốc chưa nắm bắt chi tiết cụ thể yếu tố liên quan Nghiên cứu Kubo cộng [11] đánh giá yếu tố nguy tái phát sau mổ HCC dựa vào số nghiên cứu trước kinh nghiệm lâm sàng tác giả, gồm: tuổi (< 50 ≥ 50), giới, HbeAg, anti-Hbe, HBV thể tự nhiên, HBV đột biến trước lõi, nồng độ virus (cao hay thấp), tiền sử nghiện rượu (uống 86 g ethanol ngày 10 năm, theo tiêu chuẩn Hội nghiên cứu ung thư gan Nhật Bản [15]), Child Pugh (A B) [16], kết xét nghiệm, kích thước khối u ( 12 : hoạt động mạnh Mức độ xơ gan chia thành giai đoạn - Giai đoạn 1: xơ hóa quanh khoảng cửa - Giai đoạn 2: xơ hóa tạo vách khoảng cửa chưa biến đổi cấu trúc giải phẫu - Giai đoạn 3: xơ hóa tạo vách khoảng cửa kèm theo biến đổi cấu trúc giải phẫu - Giai đoạn 4: xơ gan Nghiên cứu Kubo cộng cho biết: Child B yếu tố nguy tái phát sau mổ Trên thực tế, tái phát phát năm sau mổ tất bệnh nhân Child C [11] Diện cắt tế bào ung thư yếu tố nguy tái phát với phương pháp phẫu thuật cắt gan theo thương tổn Ở bệnh nhân có diện cắt khơng tế bào ung thư, tiên lượng nhóm cắt gan theo giải phẫu tốt hẳn so với cắt gan theo thương tổn Do đó, phẫu thuật cắt gan rộng rãi (diện cắt cách >5mm), cắt gan theo giải phẫu khuyến cáo bệnh nhân có chức gan tốt Vai trò nút động mạch gan trước mổ gây nhiều tranh cãi hiệu kéo dài sống ngăn ngừa tái phát Nagasue cộng [23] cho phương pháp điều trị tốt người già với tổn thương HCC nhỏ Child B tiêm cồn nút động mạch gan siêu chọn lọc áp dụng bệnh nhân có khối HCC lớn xơ gan Child B Nồng độ αFP cao [14] kích thước u lớn [25], [26] coi yếu tố nguy nhiều tranh cãi Điều nghiên cứu trước thường tiến hành bệnh nhân viêm gan B / viêm gan C Nồng độ virus khác ảnh hưởng đến kết nghiên cứu Ngoài yếu tố trên, số nghiên cứu gần đề cập đến yếu tố Virus ví dụ độ tập trung HBV cao máu HBeAg máu dương tính liên quan đến tái phát ung thư sau cắt gan [11], [14] Một điều đáng lưu ý yếu tố ảnh hưởng đến tái phát thời gian sống sau phẫu thuật HCC nêu có liên quan nhiều tới có mặt virut viêm gan B nghiên cứu Tái phát sau phẫu thuật bao gồm di gan từ khối u nguyên phát khối phát triển (multicentric carcinogenesis) [30] Tỷ lệ di gan có xu hướng tăng bệnh nhân nồng độ virus cao so với nhóm nồng độ thấp mức độ biệt hóa khơng khác biệt nhóm[11] Giải thích tượng này, Volpes cho HCC bệnh nhân có nồng độ virus cao xâm lấn mạnh tổ chức lân cận mức độ biệt hóa giống Một nguyên nhân khác việc điều hóa tăng phần tử kết dính nằm bề mặt tế bào tạo thành sóng hình sin kích thích di bệnh nhân viêm gan thể hoạt động [31],[32] Một yếu tố nguy tái phát nhóm nồng độ virus cao chế hình thành tổn thương đa khối sau mổ [33], [34] Các trường hợp tái phát mổ lại nghiên cứu Kubo [11] nghĩ nhiều đến tổn thương đa khối nguyên phát chưa có xét nghiệm sinh học phân tử Các bệnh nhân có nồng độ virus cao, HBV thể tự nhiên, viêm gan thể hoạt động / tiểu cầu thấp Do đó, bệnh nhân có yếu tố có nguy hình thành ung thư gan kể sau mổ Như vậy, xác định tình trạng nhiễm virus quan trọng bilan trước mổ cắt gan để tiên lượng kết sau phẫu thuật Nhiễm virus viêm gan B liệu có yếu tố ảnh hưởng đến tái phát thời gian sống sau phẫu thuật ung thư biểu mô tế bào gan? Số bệnh nhân chẩn đoán nhiễm HBV tăng lên 280 triệu toàn giới [11] Nhiễm HBV yếu tố nguy HCC [27] cắt gan phương pháp điều trị triệt bệnh lý Trong y văn, có nhiều nghiên cứu yếu tố nguy tái phát sau cắt gan HCC bệnh nhân HBV dương tính chưa đánh giá tình trạng nhiễm virus hầu hết nghiên cứu Hơn nữa, đối tượng nghiên cứu bệnh nhân có tình trạng nhiễm virus khác Như vậy, yếu tố nguy tái phát sau cắt gan HCC bệnh nhân viêm gan B có nhiều tranh cãi Tuy số lượng bệnh nhân nghiên cứu không nhiều (40 bệnh nhân) nghiên cứu Kubo cộng cho biết: nồng độ virus cao, HbeAg dương tính, Anti-Hbe âm tính, khơng thấy dạng HBV đột biến precore, yếu tố nguy xác định [11] Theo diễn biến tự nhiên q trình nhiễm HBV, việc chuyển từ có kháng nguyên HbeAg sang có kháng thể anti-Hbe liên quan đến việc giảm nồng độ HBV trì nồng độ virus thấp giảm hoạt động ALT máu Brunetto cho nồng độ virus yếu tố quan trọng đánh giá hội điều trị theo dõi bệnh nhân viêm gan mạn[28] Theo Shirabe cộng : viêm gan B mạn tính thể hoạt động yếu tố nguy tái phát sau cắt gan bệnh nhân xơ gan bị ung thư tế bào gan nhỏ [29] Gần đây, số thông báo cho thấy lợi ích liệu pháp chống virus trước phẫu thuật với tiên lượng sống sau cắt gan Tuy nhiên, nghiên cứu đưa kết khác thất bại việc đưa kết luận chung lợi ích liệu pháp chống virus phác đồ điều trị HCC có HBV (+) Để nghiên cứu vai trò tiên lượng bệnh nhiễm HBV bệnh nhân xơ gan sau cắt gan, Matteo Cescon cộng thiết kế nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm với phân tích đa biến nhằm xác định yếu tố ảnh hưởng tới khoảng thời gian không tái phát(recurrence-free survival: RFS) sau mổ bệnh nhân HCC có nhiễm HBV(lâm sàng, bệnh học, phẫu thuật) Matteo Cescon cộng [3] phân tích yếu tố ảnh hưởng tới tái phát ung thư 204 trường hợp HCC cắt gan Những bệnh nhân có khối u gan đường kính nhỏ 5cm phát triển gan xơ Nghiên cứu đặc biệt ý tới tác động nhiễm HBV tới nguy ung thư tái phát Bệnh nhân nghiên cứu chia làm nhóm dựa vào tình trạng nhiễm virus trước phẫu thuật, bao gồm: nhóm 1: HBV (+), HCV (-); nhóm 2: HBV (-) HCV (+); nhóm 3: HBV (-), HCV (-); nhóm 4: HBV (+), HCV (+) Nhiễm HBV xác định có kháng nguyên bề mặt (HbsAg) kháng nguyên lõi (HbcAg- anti–hepatitis B core antibodies) thời điểm phẫu thuật Trong nghiên cứu này, 21 bệnh nhân nhóm (84%) có HbsAg (+) HbcAg (+), bệnh nhân (16%) có HbcAg (+) Chỉ số bệnh nhân có HbeAg (+) 17 bệnh nhân (68%) phát HBV DNA huyết Trong nhóm 4, bệnh nhân (64%) có HbsAg (+), (36%) có HbcAb(+) (7%) có HbeAg (+), (29%) có HBV DNA huyết HCV xác định có kháng nguyên HCV huyết Kết cho thấy RFS dài hơn có ý nghĩa nhóm so với nhóm 1(38%, 34%, 9%, tương ứng; P=.007 P=.05) Các yếu tố độc lập có liên quan tới RFS nhiễm HBV (P=.009; odds ratio, 1.79; 95% khoảng tin cậy 1.15-2.78) khối u thể biệt hóa (P 20 ng/ml), kích thước u, độ biệt hóa, tỷ lệ xâm lấn tĩnh mạch cửa nồng độ bilirubin albumin huyết ICGR 15 nồng độ ALT, AST cao số lượng tiểu cầu thấp nhóm có nồng độ virus cao so với nhóm có nồng độ virus thấp Mức độ hoạt động viêm gan cao hẳn nhóm nồng độ virus cao tỷ lệ xơ gan giai đoạn lại không khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm Đối chiếu nồng độ virus loại virus: 22 bệnh nhân nồng độ virus cao, trường hợp HBV thể tự nhiên, trường hợp HBV đột biến trước lõi 10 thể hỗn hợp Trong 18 bệnh nhân nồng độ virus thấp, 16 bệnh nhân HBV thể đột biến bệnh nhân thể hỗn hợp Các tác giả nhận thấy tỷ lệ HBV tự nhiên giảm đồng thời với nồng độ virus dấu hiệu cho thấy bệnh nhân chuyển từ giai đoạn khoảng trống miễn dịch sang giai đoạn yên ả diễn biến tự nhiên viêm gan B mạn Về tái phát sau cắt gan: 19/40 bệnh nhân phát tái phát sau cắt gan 18/19 bệnh nhân bị tái phát phần gan lại bệnh nhân tiến hành cắt gan lần Kết xét nghiệm giải phẫu bệnh bệnh nhân tái phát gan phần lớn HCC biệt hóa cao, cho thấy khối tái phát chủ yếu ung thư phát triển Các bệnh nhân có nồng độ virus cao, HBV thể tự nhiên, viêm gan thể hoạt động, / tiểu cầu thấp /18 bệnh nhân có di phổi kèm theo không kèm theo di xương Tỷ lệ sống khơng tái phát nhóm nồng độ virus cao thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm nồng độ thấp Khơng có kháng thể anti-Hbe, khơng có HBV đột biến trước lõi, tiểu cầu thấp, Child B diện cắt ung thư yếu tố nguy rõ ràng tái phát sau mổ Những bệnh nhân diện cắt phẫu thuật cắt gan theo giải phẫu, thời gian sống không tái phát cao hơn hẳn so với nhóm diện cắt ung thư cắt gan theo thương tổn Tuy nhiên, bệnh nhân mà diện cắt ung thư, khơng có khác biệt tỷ lệ sống hai phương pháp cắt gan Ngược lại, tỷ lệ diện cắt ung thư cao hẳn bệnh nhân cắt gan theo thương tổn Nồng độ AST ALT tăng bệnh nhân nồng độ virus cao tỷ lệ bệnh nhân viêm gan thể hoạt động vừa nặng cao có ý nghĩa nhóm 17/22 bệnh nhân nồng độ virus cao có HBV thể tự nhiên coi giai đoạn sớm diễn biến tự nhiên viêm gan B mạn tính Tất 18 bệnh nhân nồng độ virus thấp có HBV đột biến trước lõi 17/18 bệnh nhân có kháng thể anti-Hbe xếp vào giai đoạn im lặng viêm gan B mạn tính HBV thể tự nhiên thấy bệnh nhân mà HbeAg âm tính phản ứng chuỗi có độ nhạy cao so với xét nghiệm huyết tìm HBeAg để tìm HBV thể tự nhiên Các tác giả nhấn mạnh: việc định lượng virus trước mổ xét nghiệm tìm kháng thể anti-Hbe, HBV thể tự nhiên, HBV đột biến trước lõi bệnh nhân HCC / HBV cần thiết Những yếu tố ảnh hưởng tới tiên lượng đó, ảnh hưởng tới điều trị sau mổ cắt gan Ở bệnh nhân nồng độ virus cao, đặc biệt với nhóm có HBV thể tự nhiên (và khơng có HBV đột biến trước lõi) cần có chế độ theo dõi tái phát sát kể phẫu thuật triệt Hơn nữa, hóa trị bổ trợ để ngăn ngừa tái phát có ích bệnh nhân nguy cao Cắt gan theo giải phẫu khuyến cáo để đảm bảo diện cắt an toàn Như vậy, Kubo [11] nghiên cứu bệnh nhân có HBV đơn thấy nồng độ virus cao, yếu tố chưa đánh giá trước đây, yếu tố tiên lượng tái phát phân tích đơn đa nhân tố Bên cạnh đó, có mặt HBV thể tự nhiên kèm với thiếu kháng thể anti-Hbe HBV đột biến trước lõi yếu tố nguy đáng kể tái phát sau mổ Sau biến đổi huyết từ HbeAg dương tính sang âm tính diễn biến tự nhiên viêm gan virus B mạn tính, nồng độ virus giảm xuống từ từ HBV thể tự nhiên biến (giai đoạn khoảng trống miễn dịch) Ở số bệnh nhân, HBV đột biến trước lõi xuất giai đoạn để thay HBV thể tự nhiên Trong báo tạp chí tiêu hóa- gan mật giới, An cộng dựa nghiên cứu tập 188 bệnh nhân có HCC bị nhiễm HBV tỷ lệ nồng độ virus thấp có kết tốt kéo dài thời gian sống tái phát [2] Theo dõi sau mổ trung bình 4.5 tháng Đo nồng độ DNA bệnh nhân tác giả thấy nồng độ