BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐINH THỊ TUYẾT LAN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG CẢI THIỆN TRÍ NHỚ CỦA CERENEED CAPS TRÊN THỰC NGHIỆM LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐINH THỊ TUYẾT LAN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG CẢI THIỆN TRÍ NHỚ CỦA CERENEED CAPS TRÊN THỰC NGHIỆM Chuyên ngành: Dược lý Mã số: 60720120 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Thanh Tùng HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN Trong q trình thực luận văn này, tơi nhận nhiều quan tâm, giúp đỡ, động viên quý báu từ Thầy Cô giáo, đồng nghiệp, gia đình bạn bè Bằng tất kính trọng tình cảm chân thành nhất, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới TS Trần Thanh Tùng, Phó trưởng Bộ mơn Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy hết lòng quan tâm giúp đỡ, tận tình bảo, trực tiếp hướng dẫn tơi từ ngày đầu làm luận văn Thầy người truyền cho niềm hứng thú, đam mê nghiên cứu khoa học, vui vẻ, lạc quan Thầy ln khích lệ, động viên tơi lúc tơi gặp khó khăn học tập sống Tơi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Trọng Thông, PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh, PGS.TS Nguyễn Trần Thị Giáng Hương, TS Phạm Thị Vân Anh, người thầy,người ln tận tình dậy dỗ, bảo, quan tâm tạo điều kiện thuận lợi cho học tập trình nghiên cứu Tơi xin gửi lời cảm ơn tới tồn thể Thầy Cơ giáo, đồng nghiệp, học viên nội trú anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội gần gũi, động viên, giúp đỡ q trình học tập, nghiên cứu Bộ mơn Tôi xin chân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập thực luận văn Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, người bên cạnh động viên, ủng hộ, giúp đỡ cho học tập, sống giúp đỡ tơi hồn thiện luận văn Hà Nội, ngày 04 tháng 10 năm 2016 Học viên Đinh Thị Tuyết Lan LỜI CAM ĐOAN Tôi Đinh Thị Tuyết Lan, học viên cao học khóa 23 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Dược lý, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS Trần Thanh Tùng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 04 tháng 10 năm 2016 Tác giả Đinh Thị Tuyết Lan DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AAT : Active avoidance test (thử nghiệm né tránh chủ động) Ach : Acetylcholin AchE : Acetycholinesterase AD : Alzheimer’s disease (Bệnh Alzheimer) ALT : Alanin aminotransferase APOE : Apolipoprotein E APP : Amyloid precursor protein (Protein tiền thân amyloid) AST : Aspartat aminotransferase Aβ : Amyloid β CKDL : Cao khơ dược liệu ĐNTT : Đa nhân trung tính EGB : Extract Gingko biloba (cao Bạch quả) FDA : Food and Drug Administration (cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa kỳ) HPTƯT : Huyết phủ trục ứ thang LD50 : Lethal dose 50 (liều chết 50%) MWM : Morris water maze (mê cung nước Morris) MTM : Multiple T maze (mê cung nhiều chữ T) NMDA : N-Methyl-D-Aspartat NST : Nhiễm sắc thể PAT : Passive avoidance test (thử nghiệm né tránh thụ động) SGTN : Suy giảm trí nhớ SSTT : Sa sút trí tuệ TNFα : Tumor necrosis factor α (yếu tố hoại tử u - α) WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sơ lược trí nhớ 1.1.1 Khái niệm trí nhớ 1.1.2 Phân loại trí nhớ 1.2 Hội chứng sa sút trí tuệ bệnh Alzheimer 1.2.1 Khái niệm sa sút trí tuệ 1.2.2 Dịch tễ học 1.2.3 Nguyên nhân yếu tố nguy 1.2.4 Triệu chứng lâm sàng bệnh Alzheimer 1.2.5 Cơ chế bệnh sinh bệnh Alzheimer 1.2.6 Những bất thường chất dẫn truyền thần kinh bệnh Alzheimer 1.2.7 Thuốc điều trị bệnh Alzheimer 10 1.3 Các mơ hình dược lý thực nghiệm 11 1.3.1 Mơ hình gây suy giảm trí nhớ 11 1.3.2 Mô hình đánh giá khả học tập trí nhớ 13 1.4 Dược liệu có tác dụng cải thiện trí nhớ 15 1.4.1 Nghiên cứu giới 15 1.4.2 Nghiên cứu Việt Nam 16 1.5 Tổng quan Cereneed-caps 17 1.5.1 Thành phần thuốc 17 1.5.2 Xuất xứ thuốc 17 1.5.3 Tác dụng 17 1.5.4 Giới thiệu vị dược liệu thành phần thuốc 17 1.5.5 Các nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ độc tính dược liệu có Cereneed-caps 22 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Chất liệu nghiên cứu 27 2.1.1 Thuốc nghiên cứu 27 2.1.2 Hóa chất dụng cụ 28 2.2 Đối tượng nghiên cứu 29 2.3 Phương pháp nghiên cứu 29 2.3.1 Nghiên cứu độc tính 30 2.3.2 Nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ 31 2.4 Địa điểm nghiên cứu 38 2.5 Phân tích xử lý số liệu 38 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39 3.1 Nghiên cứu độc tính 39 3.1.1 Độc tính cấp 39 3.1.2 Độc tính bán trường diễn 39 3.2 Kết nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ Cereneed-caps 50 3.2.1 Mơ hình mê cung nước Morris 50 3.2.2 Mơ hình mê cung nhiều chữ T 54 3.2.3 Mơ hình trục quay Rotarod 58 3.2.4 Mơ hình né tránh chủ động 59 Chƣơng BÀN LUẬN 61 4.1 Độc tính 61 4.1.1 Độc tính cấp 61 4.1.2 Độc tính bán trường diễn 62 4.2 Tác dụng cải thiện trí nhớ 68 4.2.1 Mơ hình gây suy giảm khả học tập trí nhớ chuột cống trắng chuột nhắt trắng scopolamin 68 4.2.2 Lựa chọn chứng dương 71 4.2.3 Các mơ hình thực nghiệm đánh giá khả học tập, trí nhớ biến đổi số nghiên cứu lô chuột dùng thuốc thử 73 KẾT LUẬN 81 KIẾN NGHỊ 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến chức tạo máu chuột 41 Bảng 3.2 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến công thức bạch cầu máu chuột 42 Bảng 3.3 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến chức gan chuột 44 Bảng 3.4 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thời gian chuột tìm thấy bến đỗ 50 Bảng 3.5 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thời gian chuột tìm thấy khoang đích 54 Bảng 3.6 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thời gian trễ chuột 59 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thể trọng chuột 40 Biểu đồ 3.2 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến hoạt độ AST máu chuột 43 Biểu đồ 3.3 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến hoạt độ ALT máu chuột 43 Biểu đồ 3.4 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến nồng độ creatinin máu chuột 45 Biểu đồ 3.5 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến quãng đường chuột tìm thấy bến đỗ 52 Biểu đồ 3.6 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến tỉ lệ phần trăm thời gian chuột bơi 1/4 bể trước đặt bến đỗ 53 Biểu đồ 3.7 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến quãng đường tìm thấy khoang đích 55 Biểu đồ 3.8 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thời gian tìm thấy khoang đích ngày 56 Biểu đồ 3.9 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến quãng đường tìm thấy khoang đích ngày 57 Biểu đồ 3.10 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thời gian chuột trục quay 58 Biểu đồ 3.11 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến số lần chuột né tránh thành công 60 81 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu trên, rút kết luận: Độc tính 1.1.Độc tính cấp Cereneed-caps khơng gây độc tính cấp chuột nhắt trắng cho chuột uống liều dung nạp tối đa 49,82g CKDL/kg, gấp 74 lần liều tương đương lâm sàng, chuột chết, khơng có dấu hiệu bất thường Như khơng tính LD50 Cereneed-caps theo đường uống chuột nhắt trắng 1.2 Độc tính bán trường diễn Cereneed-caps khơng gây độc tính bán trường diễn chuột cống trắng uống liều 334,8mg CKDL/kg/ngày (liều tương đương lâm sàng) 1674mg CKDL/kg/ngày (liều gấp lần liều tương đương lâm sàng) uống tuần liên tục Thuốc khơng ảnh hưởng đến tình trạng chung, thể trọng, chức hệ tạo máu, cấu trúc chức gan thận chuột Tác dụng cải thiện trí nhớ 2.1 Trên mê cung nước Morris - Cereneed-caps liều 669,6mg CKDL/kg/ngày 2008,8mg CKDL/kg/ ngày uống ngày liên tục có tác dụng cải thiện khả học tập trí nhớ chuột nhắt trắng bị gây suy giảm trí nhớ scopolamin, thơng qua làm giảm thời gian quãng đường tìm thấy bến đỗ, làm tăng phần trăm thời gian bơi chuột ¼ bể trước có bến đỗ - Tác dụng liều Cereneed-caps tương đương tương đương với donepezil liều 2,4mg/kg (p>0,05) 82 2.2 Trên mê cung nhiều chữ T - Cereneed-caps liều 669,6mg CKDL/kg/ngày 2008,8mg CKDL/kg/ngày uống ngày liên tục có tác dụng cải thiện khả học tập trí nhớ chuột nhắt trắng bị gây suy giảm trí nhớ scopolamin, thơng qua làm giảm thời gian qng đường tìm thấy khoang đích - Tác dụng liều Cereneed-caps tương đương tương đương với donepezil liều 2,4mg/kg (p>0,05) 2.3 Trên mơ hình trục quay Rotarod - Cereneed-caps liều 669,6mg CKDL/kg/ngày 2008,8mg CKDL/kg/ngày uống ngày liên tục có tác dụng cải thiện khả học tập trí nhớ chuột nhắt trắng bị gây suy giảm trí nhớ scopolamin, thông qua kéo dài thời gian bám trục quay - Tác dụng liều Cereneed-caps tương đương tương đương với donepezil liều 2,4mg/kg (p>0,05) 2.4 Trên mơ hình né tránh chủ động - Cereneed-caps liều 334,8mg CKDL/kg/ngày 1004,4mg CKDL/kg/ngày uống ngày liên tục có tác dụng cải thiện khả học tập trí nhớ chuột cống trắng bị gây suy giảm trí nhớ scopolamin, thơng qua làm giảm thời gian trễ làm tăng số lần né tránh thành công - Tác dụng liều Cereneed-caps tương đương tương đương với donepezil liều 1,2mg/kg (p>0,05) 83 KIẾN NGHỊ Từ kết nghiên cứu động vật thực nghiệm tác dụng cải thiện trí nhớ độc tính Cereneed-caps, chúng tơi xin đề xuất kiến nghị sau: - Tiếp tục thực nghiên cứu sâu để tìm hiểu chế tác dụng Cereneed-caps - Triển khai nghiên cứu lâm sàng nhóm đối tượng bệnh nhân Alzheimer TÀI LI ỆUTHAM KHẢO TÀI LIỆU THAM KHẢO Phạm Thắng (2010) Bệnh Alzheimer thể sa sút trí tuệ khác, Nhà xuất Y học Lê Đức Hinh, Nguyễn Thi Hùng Daniel D Trương (2004) Sa sút trí tuệ Thần kinh học lâm sàng, Nhà xuất Y học, 524-543 World Health Organization (2015) Dementia First WHO Ministerial Conference on Global Action Against Dementia, Geneva, Switzerland 16–17 March 2015 Anderson H S (2016) Alzheimer Disease Treatment & Management Lin Z., Gu J., Xiu J et al (2012) Traditional chinese medicine for senile dementia Evid Based Complement Alternat Med, 2012, 619-621 Nguyễn Nhược Kim (2009) Bài thuốc lý huyết - Huyết phủ trục ứ thang Phương tễ học, Nhà xuất Y học, 136-146 Cheng L L., Chen X N., Wang Y et al (2011) Z-ligustilide isolated from Radix Angelicae sinensis ameliorates the memory impairment induced by scopolamine in mice Fitoterapia, 82 (7), 1128-1132 Wang Y., Xu Y., Pan Y et al (2013) Radix Achyranthis Bidentatae improves learning and memory capabilities in ovariectomized rats Neural Regen Res, (18), 1644-1654 Gauthier S and Schlaefke S (2014) Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761(R) in dementia: a systematic review and metaanalysis of randomized placebo-controlled trials Clin Interv Aging, 9, 20652077 10 Phạm Thị Minh Đức (2007) Một số chức cấp cao hệ thần kinh Sinh lý học, Nhà xuất Y học, 450-459 11 Lê Đình Tùng (2014) Cơ chế phân tử xu hướng nghiên cứu học tập trí nhớ Tạp chí Sinh lý học, 18 (1), 41-59 12 Lu L C and Bludau J H (2011) Biographies of Disease, Greenwood, New York 13 Nguyễn Kim Việt (2005) Nghiên cứu chẩn đoán bệnh Alzheimer, Luận văn Tiến sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 14 Nguyễn Ngọc Hòa (2006) Nghiên cứu tỷ lệ mắc số yếu tố liên quan đến sa sút trí tuệ người cao tuổi huyện Ba Vì, tỉnh Hà Tây 2005-2006, Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 15 Alzheimer association (2012) Alzheimer's and Dementia 8, 14-15 16 Phạm Thắng (2007) Chẩn đoán điều trị bệnh Alzheimer, Nhà xuất Y học 17 William W., Seeley and Bruce L M (2012) Dementia Harrisons Principles of Internal Medicine edition 18, Chapter 391, 6894-6900 18 Maccioni R B and Perry G (2008) Current Hypotheses and Research Milestones in Alzheimer’s Disease, Springer, Berlin Heidelberg 19 Bartzokis G (2011) Alzheimer's disease as homeostatic responses to agerelated myelin breakdown Neurobiology Aging, 32 (8), 1341-1371 20 Hasselmo M E (2006) The Role of Acetylcholine in Learning and Memory Curr Opin Neurobiol, 16 (6), 710-715 21 Francis P T., Palmer A M., Snape M et al (1999) The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress J Neurol Neurosurg Psychiatry, 66 (2), 137-147 22 Jeger R V (2013) Mens sana in corpore sano revisited European Heart Journal, 34, 2580-2581 23 Lee B., Shim I., Lee H et al (2011) Rehmannia glutinosa ameliorates scopolamine-induced learning and memory impairment in rats J Microbiol Biotechnol, 21 (8), 874-883 24 Bunadri P., Neerati V and Merugu S (2013) Neuroprotective effect of resveratrol against scopolamine-induced cognitive impairment and oxidative stress in rats Arch Biol Sci., 65 (4), 1381-1386 25 Falsafi S K., Deli A., Hoger H et al (2012) Scopolamine administration modulates muscarinic, nicotinic and NMDA receptor systems PLoS One, (2), 75-82 26 Jerry J B (2009) The Behavioral Assessment of Sensorimotor Processes in the Mouse: Acoustic Startle, Sensory Gating, Locomotor Activity, Rotarod, and Beam Walking Methods of Behavior Analysis in Neuroscience, 2nd edition, Frontiers in Neuroscience, Chapter 27 Patil S S., Li K., Heo S et al (2012) Proteins linked to spatial memory formation of CD1 mice in the multiple T-maze Hippocampus, 22 (5), 10751086 28 Jerry J B (2009) The Revival of Scopolamine Reversal for the Assessment of Cognition-Enhancing Drugs Methods of Behavior Analysis in Neuroscience, 2nd edition, Frontiers in Neuroscience, Chapter 17 29 Katzung B G (2012) Basic Clinical Pharmacology 12th Edition, McGraw-Hill Publishing Company, New York, 115-125, 197-111 30 Renner U D., Oertel R and Kirch W (2005) Pharmacokinetics and pharmacodynamics in clinical use of scopolamine Ther Drug Monit., 27 (5), 655-665 31 Bajo R., López M E., Canuet L et al (2015) Scopolamine effects on functional brain connectivity: a pharmacological model of Alzheimer's disease Scientific Reports, 5, 9748, doi: 10.1038/srep09748 32 Vogel H G (2008) Drug Effects on Learning and Memory Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays, Springer, Berlin Heidelberg, 877-942 33 Jung E Y., Lee M S., Ahn C J et al (2013) The neuroprotective effect of gugijihwang-tang on trimethyltin-induced memory dysfunction in the rat Evid Based Complement Alternat Med., 1-6 34 Chen L., Yoo S.E., Na R et al (2012) Cognitive impairment and increased Aβ levels induced by paraquat exposure are attenuated by enhanced removal of mitochondrial H(2)O(2) Neurobiol Aging., 33 (2), 15-26 35 Hiramatsu M., Kameyama T and Nabeshima T (1994) Experimental techniques for developing new drugs acting on dementia (6) Carbon monoxide-induced amnesia model in experimental animals Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi, 14 (5), 305-313 36 Xin J., Zhang J., Yang Y et al (2013) Radix Angelica Sinensis that contains the component Z-ligustilide promotes adult neurogenesis to mediate recovery from cognitive impairment Curr Neurovasc Res, 10 (4), 304-315 37 Nguyễn Thượng Dong (2006) Nghiên cứu tác dụng chống bệnh Alzheimer Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo, 296-299 38 Đặng Hoàng Quyên, Trần Phi Hoàng Yến, Võ Thị Xuyến cộng (2014) Khảo sát khả cải thiện trí nhớ cao chiết sinh tử khối Cordyceps spp chuột nhắt Tạp chí Sinh học, 36 (1), 203-208 39 Quillfeldt J A (2006) Behavioral Methods to Study Learning and Memory in Rats, 42 40 Jerry J B (2009) Spatial Navigation (water maze tasks) Methods of Behavior Analysis in Neuroscience, 2nd edition, Frontiers in Neuroscience, Chapter 13 41 Andrade C., Alwarshetty M., Sudha S.et al (2001) Effect of innate direction bias on T-maze learning in rats: implications for research J Neurosci Methods, 110 (1-2), 31-35 42 Jeong E J., Lee K Y., Kim S H et al (2008) Cognitive-enhancing and antioxidant activities of iridoid glycosides from Scrophularia buergeriana in scopolamine-treated mice Eur J Pharmacol, 588 (1), 78-84 43 Ma A and Guo H (1998) Effect of Radix Achyranthis bidentatae on memory and endurance Zhong Yao Cai, 21 (12), 624-626 44 Soodi M., Naghdi N., Hajimehdipoor H et al (2014) Memory-improving activity of Melissa officinalis extract in naive and scopolamine-treated rats Res Pharm Sci, (2), 107-114 45 Saraf M K., Prabhakar S., Khanduja K L et al (2011) Bacopa monniera Attenuates Scopolamine-Induced Impairment of Spatial Memory in Mice Evid Based Complement Alternat Med, 2011, 136-186 46 Doknark S., Mingmalairak S., Vattanajun A et al (2014) Study of ameliorating effects of ethanolic extract of Centella asiatica on learning and memory deficit in animal models J Med Assoc Thai, 97 Suppl 2, 68-76 47 Trần Hoàng Phi Yến, Dương Phước An, Nguyễn Ngọc Khôi cộng (2012) Tác dụng kháng cholinesterase Actiso, Trà xanh Hương nhu tía liên quan đến khả chống suy giảm trí nhớ chuột nhắt trắng Tạp chí Dược học, 437, 10-13 48 Trần Yên (1992) Tác dụng tăng cường trí nhớ cao rễ Đinh lăng động vật sau tiêm scopolamin sau sock điện Hội nghị khoa học Học viện Quân Y, 35-40 49 Trần Hoàng Phi Yến, Trần Đình Năng, Nguyễn Hồng Giao cộng (2011) Khảo sát khả cải thiện suy giảm trí nhớ cao chiết Hương nhu tía (Ocimum sactum) chuột nhắt Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 15 (1), 124-129 50 Trần Hồng Phi Yến, Nguyễn Hải Hà, Dương Phước An cộng (2011) Khảo sát khả cải thiện suy giảm trí nhớ cao chiết Trà xanh (Camellia sinensis) chuột nhắt Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 15 (1), 118-123 51 Nguyễn Thị Vân Thái (2007) Ngiên cứu tác dụng chống stress suy giảm trí nhớ thực phẩm chức từ côn trùng chuột bị gây thiếu máu não Tạp chí Dược học, 11 (2), 31-35 52 Nguyễn Thị Thu Hương (2006) Tác dụng cao mềm chiêt cồn từ Rau đắng biển khả học tập, ghi nhớ, nhận thức Kỷ yếu cơng trình khoa học cơng nghệ 2001- 2005, Viện dược liệu, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật, 81-82 53 Khoa Y học cổ truyền (2005) Các thuốc hoạt huyết khứ ứ Bài giảng Y học cổ truyền, Nhà xuất Y học, Trường Đại học Y Hà Nội, 359-362 54 Đỗ Tất Lợi (2015) Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học 55 Viện dược liệu (2006) Cây thuốc động vật làm thuốc, tập 1, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật 56 Viện dược liệu (2006) Cây thuốc động vật làm thuốc, tập 2, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật 57 Clostre F (1999) Ginkgo biloba extract (EGb 761) State of knowledge in the dawn of the year 2000 Ann Pharm Fr, 57 Suppl 1, 78-88 58 Đỗ Công Huỳnh Trần Hải Anh (2005) Vùng hải mã trí nhớ Tạp chí Sinh lý học, (2), 52-53 59 Walesiuk A., Trofimiuk E and Braszko J J (2005) Gingko biloba extract diminishes stress-induced memory deficits in rats Pharmacol Rep, 57 (2), 176-187 60 Wettstein A (2000) Cholinesterase inhibitors and Gingko extracts are they comparable in the treatment of dementia? Comparison of published placebo-controlled efficacy studies of at least six months' duration Phytomedicine., (6), 393-401 61 Nathan P (2000) Can the cognitive enhancing effects of ginkgo biloba be explained by its pharmacology? Med Hypotheses., 55 (6), 491-493 62 Lin Z., Yan Y., Zhu D et al (2005) Protective effects of FBD an experimental Chinese traditional medicinal formula on memory dysfunction in mice induced by cerebral ischemia-reperfusion J Ethnopharmacol, 97 (3), 477-483 63 Yun Y J., Lee B., Hahm D H et al (2007) Neuroprotective effect of Palmul-chongmyeong-tang on ischemia-induced learning and memory deficits in the rat Biol Pharm Bull, 30 (2), 337-342 64 Chen M., Wang J and Ming C (2012) Buyuan Congnao decoction decreases hippocampal beta-amyloid expression in a rat model of Alzheimer's disease Neural Regen Res, (9), 664-668 65 European medicines agency (2014) Assessment report on Ginkgo biloba, 120 66 Xie J H., Chen Z W., Pan Y W et al (2016) Evaluation of safety of modified-Danggui Buxue Tang in rodents:immunological, toxicity and hormonal aspects J Ethnopharmacol, 183, 59-70 67 World Health Organization (2000) Working group on the safety and efficacy of herbal medicine Report of regional office for the western pacific of the World Health Organization 68 Đỗ Trung Đàm (2014) Phương pháp nghiên cứu độc tính thuốc, Nhà xuất Y học 69 Nguyễn Thế Khánh Phạm Tử Dương (2001) Xét nghiệm sử dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học 70 Nguyễn Đạt Anh Nguyễn Thị Hương (2013) Các xét nghiệm thường quy áp dụng thực hành lâm sàng Nhà xuất Y học, 863 71 Jeong J (2004) EEG dynamics in patients with Alzheimer’s disease Clin Neurophysiol., 115, 1490–1505 72 Ebert U K (1998) Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance Eur J Clin Invest, 28, 944-949 73 Klinkenberg I and Blokland A (2010) The validity of scopolamine as a pharmacological model for cognitive impairment: a review of animal behavioral studies Neurosci Biobehav Rev, 34 (8), 1307-1350 74 Popovic N., Caballero-Bleda M and Popovic M (2014) Post-training scopolamine treatment induced maladaptive behavior in open field habituation task in rats PLoS One, (6), 339-348 75 Gupta R., Gupta L K., Mediratta P K et al (2012) Effect of resveratrol on scopolamine-induced cognitive impairment in mice Pharmacol Rep., 64 (2), 438-444 76 Weon J B., Jung Y S and Ma C J (2016) Cognitive-Enhancing Effect of Dianthus superbus var Longicalycinus on Scopolamine-Induced Memory Impairment in Mice Biomolecules & Therapeutics, 24 (3), 298–304 77 Nguyễn Hoài Nam, Võ Phùng Nguyên Trần Hùng (2010) Tác động Berberin Palmatin trí nhớ hình ảnh khơng gian chuột nhắt Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 14 (1), 64-72 78 Lưu Thị Thu Phương, Cấn Văn Mão Trần Hải Anh (2014) Nghiên cứu ảnh hưởng Ketamin đến trí nhớ khơng gian chuột nhắt trắng Tạp chí Sinh lý học Việt Nam, 18 (3), 49-54 79 Davies P and Maloney A L (1976) Selective loss of central cholinergic neurones in Alzheimer’s disease Lancet, (8000), 1403 80 Hansen R A., Gartlehner G., Webb A P et al (2008) Efficacy and safety of donepezil, galantamine, and rivastigmine for the treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis Clin Interv Aging, (3), 211225 81 Lim D W., Son H J., Um M Y et al (2016) Enhanced Cognitive Effects of Demethoxycurcumin, a Natural Derivative of Curcumin on ScopolamineInduced Memory Impairment in Mice Molecules, 21 (1022), 1-8 82 Vorhees C V and Williams M T (2006) Morris water maze: procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory Nat Protoc., (2), 848-858 83 Moniruzzaman M., Sharoti B P., Rahman P M et al (2016) Sedative and Anxiolytic-Like Actions of Ethanol Extract of Leaves of Glinus oppositifolius (Linn.) Aug DC Evid Based Complement Alternat Med, 1-8 84 Zhou J R (2012) Ergogenic Capacity of a 7-Chinese Traditional Medicine Extract in Aged Mice Chinese Medicine, 3, 223-228 85 Dimitrova D S and Getova-Spassova D P (2006) Effects of galantamine and donepezil on active and passive avoidance tests in rats with induced hypoxia J Pharmacol Sci, 101 (3), 199-204 86 Wadenberg and Marie L G (2014) Active Avoidance Encyclopedia of Psychopharmacology, Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, 1-6 PHỤ LỤC SƠ ĐỒ QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NANG CERENEED-CAPS Cân dược liệu Chiết lần Dịch chiết Để lắng Lọc, cô dịch chiết Sấy khô, nghiền Kiểm nghiệm bán thành phẩm Ra cao hỗn hợp Nghiền mịn cao khô hỗn hợp, cao Bạch quả, rây qua rây 0,2 mm Avicel, Canxi carbonat Trộn bột kép Tạo khối ẩm Xát hạt, sấy hạt, sửa hạt Kiểm nghiệm bán thành phẩm Cao Bạch Bao trơn Đóng nang, ép vỉ Ethanol 96%/nước Bột Talc, Magnesi stearat PHỤ LỤC HÌNH ẢNH CÁC VỊ DƢỢC LIỆU Nguồn: Đỗ Tất Lợi (2015) Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học Hồng hoa Sinh địa Đƣơng quy Bạch Xích thƣợc Sài hồ Xuyên khung Ngƣu tất Cam thảo Chỉ xác ... hiệu cải thiện trí nhớ chế phẩm, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: Nghiên cứu độc tính tác dụng cải thiện trí nhớ Cereneed- caps thực nghiệm với mục tiêu sau: Xác định độc tính cấp độc tính. .. hình nghiên cứu 29 Sơ đồ 2.2 Sơ đồ nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ mơ hình MWM 33 Sơ đồ 2.3 Sơ đồ nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ mơ hình MTM 35 Sơ đồ 2.4 Sơ đồ nghiên cứu tác dụng. ..BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐINH THỊ TUYẾT LAN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG CẢI THIỆN TRÍ NHỚ CỦA CERENEED CAPS TRÊN THỰC NGHIỆM Chuyên ngành: Dược