Đang tải... (xem toàn văn)
Kể từ thập niên 1940, kháng sinh (KS) đã làm nên một cuộc cách mạng lớn trong việc làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do bệnh nhiễm trùng. Nhưng, không may là sự đề kháng của vi khuẩn (VK) với thuốc kháng sinh đã trở thành vấn đề nghiêm trọng của toàn cầu(1). Có thể kể như sau : đề kháng với thuốc penicillin : phát triển ở thập niên 1950; với nhóm cephalosporines thế hệ 1 : thập niên 1970 và với nhóm cephalosporines thế hệ 3 : thập niên 1990. Trong những năm gần đây, tỷ lệ bệnh nhiễm trùng do VK đề kháng KS tăng lên rõ rệt ở cả môi trường bệnh viện và cộng đồng(2). Hiện nay, gần như tất cả các VK gây bệnh nặng đều có kháng thuốc. Một thống kê ở Canada cho thấy : hàng năm có khoảng 25 triệu đơn thuốc kháng sinh được kê và trong đó trên 50% kháng sinh được kê không hợp lý, vì vậy không ngạc nhiên gì về tình hình phát triển kháng thuốc của VK.
I.MỞ ĐẦU: Kể từ thập niên 1940, kháng sinh (KS) làm nên cách mạng lớn việc làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong bệnh nhiễm trùng Nhưng, không may đề kháng vi khuẩn (VK) với thuốc kháng sinh trở thành vấn đề nghiêm trọng tồn cầu(1) Có thể kể sau : đề kháng với thuốc penicillin : phát triển thập niên 1950; với nhóm cephalosporines hệ : thập niên 1970 với nhóm cephalosporines hệ : thập niên 1990 Trong năm gần đây, tỷ lệ bệnh nhiễm trùng VK đề kháng KS tăng lên rõ rệt môi trường bệnh viện cộng đồng(2) Hiện nay, gần tất VK gây bệnh nặng có kháng thuốc Một thống kê Canada cho thấy : hàng năm có khoảng 25 triệu đơn thuốc kháng sinh kê 50% kháng sinh kê khơng hợp lý, khơng ngạc nhiên tình hình phát triển kháng thuốc VK Bệnh nhân nhập viện đối tượng dễ gây lây truyền VK kháng thuốc, đặc biệt bệnh nhân phòng Hồi sức (ICU) Ước tính khoảng 60% nhiễm trùng bệnh viện toàn giới VK kháng thuốc gây Ở Bắc Mỹ, khoảng 1/3 bệnh nhân nhập viện cho dùng KS thời gian điều trị bệnh viện Theo nhiều nghiên cứu khác nhau, tỷ lệ sử dụng không hợp lý thuốc KS chiếm khoảng 40-75%, từ 30-75% bệnh nhân có thâm nhiễm phổi cho dùng KS nguyên nhân nhiễm trùng(4-6) Việc tiếp xúc vơ ích với KS khơng làm tăng nguy độc tính cho bệnh nhân, tác dụng phụ, tương tác thuốc, bội nhiễm, kéo dài bệnh tật chí tử vong, mà nguyên nhân gây phát tán kháng thuốc(7) II.SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN: Định nghĩa: Một VK gọi đề kháng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) VK cao nồng độ ức chế đa số chủng VK khác lồi Các mức độ MIC xác định cho tính nhạy cảm, tính trung gian tính đề kháng lồi VK phòng thí nghiệm độc lập xác định Viện nghiên cứu Tiêu chuẩn Phòng thí nghiệm Lâm sàng (gọi tắt CLSI) cập nhật đặn Thực tế, chủng gọi “đề kháng” nồng độ KS mà VK chịu đựng tăng cao nồng độ KS đạt thể sau dùng thuốc Đôi khi, đề kháng với KS lại gây đề kháng cho KS khác, gọi đề kháng chéo VK gọi đa đề kháng (multiresistant) sau có tích lũy đề kháng tự nhiên mắc phải, chúng nhạy cảm với KS đề kháng với nhiều KS nhiều nhóm KS(8,9) 2 Các yếu tố tham gia vào việc phát tán gia tăng đề kháng (bảng 1): Bảng 1: Các yếu tố tham gia vào đề kháng VK với thuốc KS(12,13) Kháng sinh dùng lĩnh vực nông nghiệp thực phẩm(14-18) (bảng 2): Bảng 2: Sử dụng kháng sinh nông nghiệp, thực phẩm: o o Nhắc lại chế tác dụng thuốc kháng sinh : Có vị trí tác dụng : thành tế bào tế bào chất vi khuẩn Có kiểu tác dụng : tổng hợp peptidoglycan thành tế bào vi khuẩn biến đổi vách tế bào vi khuẩn o o o tổng hợp protein vi khuẩn tổng hợp acid nucleic chuyển hóa trung gian 4.1 Tác động tổng hợp peptidoglycan: • Nhóm Beta-lactamines (các phân nhóm: Penicillines, Cephalosporines, Carbapenemes, Monobactams): Cơ chế tác dụng: - Gắn vào PBP (Penicillin-Binding Proteins), enzyme chuyển hóa peptide (tranpeptidase) màng tế bào chất, tham gia phase cuối tổng hợp peptidoglycan - Ức chế chuyển hóa peptide - Hoạt hóa men autolysine (thải trừ bất hoạt chất ức chế men này) (men hydrolases) - Chất diệt khuẩn • Nhóm Glycopeptides (Vancomycine, Teicoplanine) Cơ chế tác dụng : - Ức chế tổng hợp peptidoglycan cách tạo phức chất với nhánh đuôi peptidyl-D-Ala-D-Ala tiền chất peptidoglycan chúng phát tán từ màng tế bào chất - Chất diệt khuẩn • Fosfomycine: Cơ chế tác dụng : - Tác dụng men chuyển hóa pyruvate : pyruvate-N-acetylglucosamine tranferase, enzyme cho phép tạo thành tiền chất peptidoglycan - Chất diệt khuẩn 4.2 Biến đổi thành tế bào VK: • Nhóm Polymyxines: Cơ chế tác dụng : - Tác dụng chất tẩy gây phá hủy màng tế bào VK - Chất diệt khuẩn 4.3 Tác động tổng hợp proteins: • Nhóm Macrolides chất tương tự : Cơ chế tác dụng : - Gắn kết thuận nghịch với tiểu đơn vị 50S ribosome (vị trí P), ức chế chuyển hóa peptide hốn chuyển vị trí - Chất kìm khuẩn • Nhóm Aminosides: Cơ chế tác dụng : - Gắn vào tiểu đơn vị 30S ribosome Ở nồng độ cao nồng độ điều trị : gây lỗi đọc mã, nồng độ điều trị : ức chế kéo dài chuỗi peptide cách gây cản trở phức hợp khơi mào - Chất diệt khuẩn • Chloramphenicol : Cơ chế tác dụng : - Gắn vào tiểu đơn vị 50S (ở vị trí A) ngăn cản gắn Amino-acyl-tRNA vào vị trí A ribosome - Chất kìm khuẩn • Nhóm Tetracyclines: Cơ chế tác dụng : - Gắn kết thuận nghịch vào tiểu đơn vị 30S ribosome ngăn cản gắn Amino-acyl-tRNA vào vị trí A ribosome - Chất kìm khuẩn 4.4.Tác động tổng hợp acid nucleic : • Nhóm Quinolones: Cơ chế tác dụng : - Ức chế nhân đôi DNA cách đối kháng với tiểu đơn vị men gyrase A - Chất diệt khuẩn - Lưu ý : nồng độ thấp : chủ yếu tạo vết đứt DNA nên có hoạt hóa hệ thống sửa chữa SOS; phạm nhiều lỗi VK chết Ở nồng độ cao : ức chế mạnh tổng hợp protein, hệ thống SOS cần phải có lượng lớn enzyme, nên khơng thể hoạt động được, SOS bị ngừng, nên không đọc lỗi, vết đứt khơng sửa chữa nên khả sống sót VK tăng : gây tác động ngược lại hay gọi tác động “diều hâu” • Rifampicine: Cơ chế tác dụng : - Ngăn cản chép mã gắn kết với tiểu đơn vị β men RNApolymerase VK - Chất diệt khuẩn 4.5.Tác dụng chuyển hóa trung gian • Cotrimoxazole : Cơ chế tác dụng : - Sulfamides có cấu trúc giống PAB (para-amino benzoic) làm VK sử dụng sai không tổng hợp acid dihydrofolic, trimetoprime ức chế men dihydrofolate reductase dẫn đến ức chế tổng hợp acid tetrahydrofolic Kết cuối ức chế tổng hợp acid nucleic - Chất diệt khuẩn III SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN: Bản chất di truyền tính đề kháng phương thức chuyển tải gene: Tính đề kháng kháng sinh VK có nguồn gốc gene Các gene kháng thuốc diện nhiễm sắc thể (dề kháng nhiễm sắc thể), yếu tố di động plasmide, yếu tố chuyển vị trí integron (đề kháng ngồi nhiễm sắc thể) Sự đề kháng tự nhiên mắc phải 1.1 Đề kháng tự nhiên : Các gene đề kháng tài sản di truyền VK Đề kháng tự nhiên đặc điểm có tất chủng loài, biết từ lúc đầu nghiên cứu xác định hoạt tính KS xác định phổ tác dụng thuốc KS Nguyên nhân KS khơng thể tiếp cận đích có lực yếu với đích Ví dụ : Pseudomonas kháng KS nhóm macrolides, VK gram âm kháng Vancomycine tự nhiên Đây đề kháng thường xuyên có nguồn gốc nhiễm sắc thể, ổn định di truyền lại cho hệ cháu (truyền dọc) phân chia tế bào, không truyền từ VK sang VK khác (truyền ngang) (20,22) 1.2 Đề kháng mắc phải : VK phát triển đề kháng với KS mà trước nhạy cảm, thay đổi gene Sự đề kháng thường khơng ổn định hai loại sau : đột biến thời mắc phải gene đề kháng từ VK khác.(20,22) 1.2.1 Đột biến nhiễm sắc thể thời (diến tiến dọc): Đột biến nhiễm sắc thể thời chế đề kháng KS khoảng 10-20% VK Khi gene đề kháng có nhiễm sắc thể VK Sự đột biến ảnh hưởng đến đặc tính đề kháng nói chung chi liên quan đến KS họ KS có chế tác dụng Có thể việc ngăn ngừa lây lan thể biến dị đề kháng cách dùng phối hợp hai nhiều KS Ví dụ : đề kháng với KS rifampicine quinolone luôn đột biến(20,22) 1.2.2 Mắc phải gene kháng thuốc từ VK khác (diến tiến ngang) Tính đề kháng VK mắc phải yếu tố di truyền ngoại lai tiêu biểu cho đa số trường hợp riêng biệt lâm sàng thấy VK gram dương gram âm Việc mắc phải yếu tố di truyền trao đổi trực tiếp chất liệu nhiễm sắc thể trao đổi yếu tố di động Trường hợp thứ hai này, gene đề kháng có đoạn DNA VK nằm bên số yếu tố di động nhiễm sắc thể, plasmids Dạng đề kháng chuyển từ VK sang VK khác chí VK thuộc loài khác Sự chuyển giao plasmide đơn độc làm tăng nguy đề kháng với nhiều thuốc Ví dụ : VK Shigella, gây bệnh tiêu chảy, chuyển plasmide đề kháng với 4-5 KS khác Các gene nhóm gene đề kháng lây truyền nhiều cách : chuyển thể (transformation), chuyển nạp (transduction), chuyển vị (transposition) giao phối (conjugation) Sự chuyển thể cho phép mắc phải sát nhập DNA tự vào môi trường (trần trụi) sau VK mẹ chết (ví dụ : lậu cầu kháng penicillin) Sự chuyển nạp chế chuyển tải gene, mà vật mang virus VK hay gọi bacteriophage Bằng cách thông tin di truyền chuyển VK thuộc loài Các plasmid thường chuyển cách giao phối Giao phối tiến trình DNA chuyển từ VK cho sang VK nhận theo chế phức hợp cần tiếp xúc chặt tế bào cách thức gây phát tán tính kháng thuốc VK gây bệnh Tương tự thế, tính đề kháng truyền cho VK con, Các VK có yếu tố di động phục hồi trở lại tính nhạy cảm với KS chúng khơng tiếp xúc với KS nữa(20-22) Cơ chế đề kháng : Có bốn chế gây đề kháng KS VK (bảng 3)(20) Bảng Cơ chế đề kháng 2.1 Ức chế enzyme: Vi khuẩn sản xuất enzyme gây phân hủy làm bất hoạt KS Sự sản xuất enzyme cảm ứng bới yếu tố bên (một KS khác) bất biến (không bị ảnh hưởng kích thích bên ngồi) Sự sinh men beta-lactamase : Các beta-lactamase men VK sinh lây truyền theo đường nhiễm sắc thể plasmid Các men đề kháng KS hiệu Chúng làm bất hoạt thuốc nhóm beta-lactamine cách phá hủy nối amide vòng beta-lactam Trên tồn cầu, KS họ Beta-Lactamines sử dụng nhiều tất nhóm, vấn đề đề kháng với KS nhóm đáng lo ngại(20-22) Trong số VK gram dương, tụ cầu vàng : Staphylococccus aureus cầu khuẩn gram dương đường ruột tác nhân gây bệnh thường hay sinh men beta-lactamase lây truyền qua plasmid chúng gây thủy phân KS nhóm Penicillines Cephalosporines Các trực khuẩn (TK) gram âm, đặc biệt TK gram âm đường ruột, sản xuất nhiều loại men beta-lactamases, phân thành nhiều nhóm nhỏ, chúng liên tục phát nhóm mới(20-22) Vào đầu thập niên 1980, Cephalosporines hệ thứ lưu hành thị trường, sau sử dụng rộng rãi điều trị nhiều bệnh nhiễm trùng, biến đổi nhỏ chuỗi gene gốc làm thay đổi đáng kể tính lực enzyme chất, hình thành nhóm enzyme betalactamase phổ rộng, hay gọi ESBL (Extend Spectra Beta-Lactamases) Phần lớn ESBL đến từ phổ TEM-1 SHV-1(23-26) Thực tế có 90 types Beta-lactamase TEM 25 types Beta-lactamase SHV Nhiều họ ESBL mô tả gần : CTX-M, OXA, v.v… Sự đề kháng diễn tiến nhanh, việc thay lượng nhỏ acid amine men beta-lactamase làm cho VK đề kháng cao nữa, men beta-lactamases trung bình có gene AmpC men Cephalosporinases cập độ cao Gần đây, việc sản xuất mức men Cephalosporines từ nhiễm sắc thể cấp độ cao tạo nên loại đề kháng với Cephalosporine hệ Các men không phân hủy KS mà ức chế tiếp cận KS vị trí tác dụng Chúng sinh loài VK tự nhiên sản sinh men cephalosporinases cảm ứng (trực khuẩn đường ruột, Pseudomonas aeruginosa), sau xãy đột biến, VK sản xuất lượng lớn men Đó kiểu hình : “tăng sản cephalosporinases” “Cephalosporines phá”(23-26) Thêm nữa, việc sản sinh men carbapenemases metallo-beta-lactamases VK gram âm làm cho VK đề kháng với tất thuốc nhóm Betalactamine, bao gồm KS nhóm Carbapenemes Tóm lại, việc tăng dần đề kháng với KS nhóm Penicillines, với nhóm Cephalosporine hệ 1, 3, với xuất men ESBL, làm giảm hiệu các thuốc ức chế men beta-lactamase (acid clavulanic, sulbactam), dồng thời với việc sản sinh men Carbapenemases gây thu hẹp đáng kể kho vũ khí điều trị có làm cho việc điều trị KS cho bệnh nhiễm trùng ngày phức tạp(23-26) Bảng 4: Họ men Beta-lactamases Chú thích : C1G : cephalosporine hệ 1; C2G : cephalosporine hệ 2; C3G : cephalosporine hệ 1-Cefoxitine, cefotetan; 2- Acid clavulanic, Sulbactam, tazolactam Ngồi ra, có enzyme khác phân hủy nhóm KS khác : men aminoglycoside acetyltranferase, aminoglycoside adenyltransferase aminoglycoside phosphotransferase phân hủy Aminosides, men erythromycine esterase men chloramphenidol acetyltranferase … 2.2 Giảm tính thấm tế bào VK: Các VK vi sinh vật đơn bào : màng tế bào chất phân cách tế bào chất với mơi trường bên ngồi Các VK gram âm trang bị thêm vỏ bên ngoài, gọi thành ngồi, có tác dụng hàng rào che chở cho PBP nằm bên Chất dinh dưỡng KS phải ngang qua lớp vỏ để thấm vào bên VK, theo cách thức khuyến tán thụ động ngang qua kênh (lỗ nhỏ)(25-26) Sự giảm tính thấm tế bào làm giảm lượng KS vào bên đến đích tác dụng, nguyên nhân biến đổi tính thấm lớp màng bên bên VK Sự biến đổi lỗ lớp thành tế bào VK gram âm làm giảm ngăn cản khuyếch tán KS vào vị trí tác dụng Dạng đề kháng nói chung xãy nhiều KS nhiều nhóm khác nhau, có KS khác dùng chung loại lỗ Mặt khác, đề kháng đặc hiệu KS dùng riêng loại lỗ Ví dụ đề kháng Pseudomonas aeruginosa với imipenem đề kháng đặc hiệu gây lỗ riêng dành cho carbapeneme(25-26) Các đột biến lỗ đóng vai trò quan trọng việc phát tán đề kháng, đặc biệt giảm kích thước lỗ giảm số lượng lỗ Tính thấm liên quan đến lỗ thường phối hợp với việc tổng hợp betalactamases tạo nên đề kháng cho VK Đơi khi, có Vk trở nên đề kháng xãy đồng thời hai tượng Ví dụ, với VK Enterobacter sp VK Serratia sp., đề kháng với imipeneme biến đổi đồng thời tính thấm tế bào tăng tổng hợp men beta-lactamases nhiễm sắc thể(25-26) 2.3 Biến đổi vị trí gắn kết : Hiện tượng nguồn gốc từ nhiễm sắc thể plasmide, theo chế làm giảm độ lực KS vị trí tác dụng Ví dụ : a Biến đổi protein liên kết với penicillin (PBP): Giảm lực PBP với thuốc nhóm beta-lactamines đột biến gene nhiễm sắc thể, mắc phải gene bên ngồi có PBP Cơ chế thường gặp với cầu khuẩn gram dương, Staphylococcus aureus Streptococcus pneumonia, gặp VK gram âm Trong số VK gram âm, chế đề kháng thấy VK Neisseria gặp Haemophilus influenza(20,22,26) b Biến đổi vị trí gắn kết ribosom: Biến đổi bên tế bào VK tiểu đơn vị ribosom đích làm giảm hoạt tính KS macrolides, clindamycine, nhóm aminosides, chloramphenicol Sự biến đổi làm cho KS không đủ khả ức chế tổng hợp protein tăng trưởng VK, khơng thể gắn kết vào vị trí tác dụng ribosom(20,22,26) c Biến đổi men DNA-gyrase men topoisomerase: DNA-gyrase men cần thiết cho hoạt tính quinolone Sự đột biến thời độc acid amine DNA-gyrase gây đề kháng Tương tư đột biến men topoisomerase.(20,22,26) d Biến đổi tiền chất đích thành tế bào VK: Hiện tượng bị xãy dùng vancomycine, trường hợp cầu khuẩn đề kháng với vancomycine(20,22,26) e Biến đổi enzyme đích : Sự biến đổi men dihydropteroate synthetase kháng lại gắn kết với sulfamide men dihydropteroate reductase làm nhạy cảm với trimetoprime đồng thời gây kháng thuốc Sự đề kháng VK gram âm sulfamide plasmide tạo enzyme đề kháng 2.4 Bơm đẩy : KS đạt đến vị trí tác dụng bơm đẩy chủ động đẩy KS khỏi tế bào VK (efflux) Các chất vận chuyển đẩy thuốc thành phần bình thường tế bào VK góp phần lớn cho tính đề kháng nội sinh VK chống lại nhiều thuốc KS Các bơm cần lượng Việc tiếp xúc với thuốc KS làm thuận lợi cho việc tăng số lượng bơm đột biến chất mang, làm tăng mạnh tính đề kháng VK Đây nguyên nhân gây đề kháng chéo Ví dụ, ciprofloxacine làm thuận lợi việc phát tán đề kháng với cephalosporine theo chế bơm đẩy Các VK gây bệnh quan trọng lâm sàng có mang bơm đẩy gây kháng thuốc E.Coli Shigella Staphylococcus aureus có bơm đẩy làm cho VK đề kháng với KS nhóm Macrolides(20,22,26) Bảng 5: Các chế đề kháng theo nhóm dược lý(3,20) IV MỘT SỐ VI KHUẨN GÂY BỆNH ĐỀ KHÁNG ĐÁNG NGẠI: Ngày có nhiều vi khuẩn gram dương gram âm đề kháng Đây thách thức lớn y tế cộng đồng, bệnh viện nơi có số lượng lớn VK gây bệnh kháng thuốc, đặc biệt khoa chăm sóc đặc biệt (ICU), nơi bệnh nhân có nhiều yếu tố lây nhiễm : dùng KS trước đó, suy giảm miễn dịch trãi qua đại phẫu, đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, sonde tiểu, thở máy, đặt ống nội khí quản ni ăn đường tĩnh mạch(27) Vi khuẩn gram dương : 1.1 Tụ cầu kháng methicilline (MRSA) - Thường gây nhễm trùng bệnh viện nặng - Được phân lập Châu Âu năm 1960, phát tán nhanh Mỹ trở thành dịch nhiều bệnh viện Mỹ thập niên 1980 (MRSA gặp với tỷ lệ 10-40%) - Canada gặp : 1979, trở thành dịch năm 1981 Tỷ lệ tăng từ 0,46/1000 ca năm 1995 lên 5,9/1000 ca năm 2004 Nghiên cứu năm 2006 48 BV Canada cho thấy : 11.700 /29.000 bệnh nhân nhập viện có mang MRSA gây bệnh nhiễm trùng - Phân biệt MRSA bệnh viện MRSA cộng đồng : o MRSA bệnh viện (MRSA-N) : mắc phải gene gây biến đổi PBP-2a Protein mã hóa gene mccA định vị yếu tố di truyền di động Chúng tác động giống transpeptidase, liên kết với peptidoglycan chủ yếu cấu trúc màng té bào VK PBP-2a khác với PBP bình thường chỗ chúng có lực yếu với KS nhóm beta-lactamines, KS nhóm penicillines, cephalosporines, beta-lactamines khác khơng có tác dụng chống MRSA-N Ngồi chúng kháng chéo với clindamycine, carbapenemes, macrolides tetracyclines Lúc vancomycine lựa chọn thay Gần đây, số thuốc đắt tiền độc xuất để giúp chống lại MRSA : linezolide, tigecycline, daptomycine, ceftobprole dalbavancine(28,29) o MRSA cộng đồng (MRSA-C) : Những năm gần đây, chủng MRSA xuất cộng đồng Trái với MRSA-N, chúng MRSA-C phát tán quần thể khỏe mạnh, nơi cá thể tiếp xúc với gần gũi vận động viên thể thao, em nhỏ nhà trẻ, phạm nhân tù, quân nhân người dân địa phương Trường hợp phát Mỹ năm 1982, với chủng lan tràn, đề kháng với nhóm beta-lactamines, nhạy cảm với KS khác : doxycycline clindamycine Kể từ số ca mắc độ nặng tăng dần lên(30,31) Từ năm 2004, số chủng gây bệnh nặng phát tán xuất Canada Các chủng USA300 USA400 biểu đa kháng ngun nhân gây hoại tử mơ nhiễm trùng lan tỏa nặng 1.2 Streptococcus pneumonia đa đề kháng : Nhiễm phế cầu thường gặp trẻ người lớn, với tầng suất tăng cao tuổi nhỏ lớn Phế cầu gây thâm nhiễm, đặc biệt viêm phổi VK, viêm màng não nhiễm trùng huyết, nguyên nhân gây viêm tai cấp trẻ em(32) Đây bệnh đáng lo ngại cho sức khỏe cộng đồng Năm 1999, Canada số nước phát triển có chương trình tiêm chủng miễn phí dành cho trẻ em đối tượng có nguy đặc biệt Năm 2000, chương trình tiêm chủng mở rộng cho người già 65 tuổi Tiêm chủng theo lịch trẻ em giúp làm giảm tỷ lệ bệnh viêm phổi lứa tuổi này, ngược lại, chưa giảm nhiều số ca mắc bệnh người lớn kể từ năm 2000.(32) Theo báo cáo năm 2007, Canada tỷ lệ chủng phế cầu đề kháng với nhóm Macrolides tăng từ 10% năm 1997 lên 21,7% năm 2007; tỷ lệ đề kháng với clindamycine 12,4%, kháng cotrimoxazole 7%, kháng penicillin G : 16,2% Có đề kháng chéo penicillin G KS khác, đặc biệt Macrolides, clindamycine Co-trimoxazole Nhưng may kháng yếu với nhóm quinolone (