BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NHƯ QUỲNH Mã sinh viên: 1201501 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 2-OXOINDOLIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NHƯ QUỲNH Mã sinh viên: 1201501 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 2-OXOINDOLIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Trần Thị Lan Hương Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa Dược HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc đến ThS Trần Thị Lan Hương, người trực tiếp hướng dẫn tận tình bảo, giúp đỡ trình nghiên cứu để hoàn thành khóa luận Tiếp theo, xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo, anh chị kĩ thuật viên môn Hóa Dược giảng dạy tạo điều kiện thuận lợi cho suốt trình học tập thực khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô Ban giám hiệu, phòng Đào tạo, thầy cô giáo cán công nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – người dạy dỗ giúp đỡ suốt năm học tập trường Cuối xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè bên cạnh chia sẻ, động viên, giúp đỡ học tập sống Hà Nội, ngày 18 tháng năm 2017 Sinh viên Nguyễn Thị Như Quỳnh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP ISATIN VÀ MỘT SỐ DẪN CHẤT 2-OXOINDOLIN 1.1 Tổng hợp isatin số dẫn chất 2-oxoindolin từ phản ứng đóng vòng 1.1.1 Phương pháp Sandmeyer 1.1.2 Tổng hợp theo Stolle 1.1.3 Tổng hợp theo Martinet 1.1.4 Quy trình Gassman .9 1.1.5 Phương pháp kim loại hóa dẫn chất anilid 12 1.1.6 Một số phương pháp tổng hợp khác 13 1.2 Tổng hợp số dẫn chất 2-oxoindolin xuất phát từ nhân isatin 14 1.2.1 Tổng hợp dẫn chất dựa phản ứng điện tử vào nhân thơm 15 1.2.2 Tổng hợp dẫn chất dựa phản ứng nhân nhóm –NH 17 1.2.3 Tổng hợp dẫn chất dựa phản ứng nhóm carbonyl 22 Chương TỔNG QUAN VỀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA ISATIN VÀ MỘT SỐ DẪN CHẤT 2-OXOINDOLIN 36 2.1 Tác dụng kháng virus 36 2.2 Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng lao 37 2.3 Tác dụng chống ung thư 39 2.4 Các tác dụng khác 43 Chương 3: BÀN LUẬN VÀ ĐÁNH GIÁ 44 3.1 Bàn luận phương pháp tổng hợp 44 3.1.1 Bàn luận phương pháp tổng hợp isatin dẫn chất từ phản ứng đóng vòng 44 3.1.2 Bàn luận phương pháp tổng hợp dẫn chất từ nhân isatin 47 3.2 Bàn luận hoạt tính sinh học 48 3.2.1 Liên quan cấu trúc – tác dụng kháng khuẩn .48 3.2.2 Liên quan cấu trúc – tác dụng kháng ung thư 49 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT A549 Tế bào ung thư phổi AcOH AsPC-1 Br(CH2)3NHBoc Acid acetic Tế bào ung thư tụy tert-butyl (3-bromopropyl)carbamate CNS Colo-205 Tế bào thần kinh trung ương Tế bào ung thư ruột kết dòng Colo-205 DMA Dimethyl acetamid DMF Dimethyl formamid EtOH Ethanol FDA HCT-15 HDAC Hela Cục quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ (Food and drug administration) Tế bào ung thư biểu mô đại trực tràng Histone deacetylase Tế bào Hela HT29 IC50 Tế bào ung thư ruột kết dòng HT-29 Nồng độ ức chế 50% phát triển tế bào (Inhibitory JEV LD50 MAO MCF-7 MeOH NCI-H460 PC-3 PrOH concentration 50) Virus viêm não Nhật Bản (Japanese encephalitis virus) Liều gây chết 50% số cá thể thử nghiệm (Lethal dose 50) Monoamine oxidase Tế bào ung thư vú dòng MCF-7 Methanol Tế bào ung thư phổi Tế bào ung thư tiền liệt tuyến Isopropanol SAHA SW620 THF THP-1 UACC903 WNV Suberoylanilid hydroxamic acid Tế bào ung thư ruột kết dòng SW620 Tetrahydrofuran Dòng tế bào bạch cầu mono cấp tính Tế bào u ác tính Virus Tây sông Nile (West Nile virus) DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Hiệu suất tổng hợp số dẫn chất isatin bẳng phương pháp Sandmeyer 1919 Bảng 1.2 Hiệu suất tổng hợp isonitrosoacetanilid phương pháp Rewcastle Bảng 1.3 Hiệu suất tổng hợp isonitrosoacetanilid bẳng phương pháp Garden Bảng 1.4 Một số dẫn chất tổng hợp phương pháp Gassman cải tiến 11 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1 Công thức cấu tạo isatin Hình 1.2 Sự chuyển dịch điện tử phân tử isatin Hình 1.3 Hỗ biến ceto-enol isatin 14 19 Hình 2.1 Công thức cấu tạo methisazon 36 Hình 2.2 Một số thiosemicarbazon dẫn chất base Mannich có tác dụng với virus bại liệt Hình 2.3 Công thức cấu tạo SCH 16 36 Hình 2.4 Một số dẫn chất nitrofurfuryliden isatin hydrazon có tác dụng kháng khuẩn Hình 2.5 Một số dẫn chất isatin tổng hợp S Dilber có tác dụng kháng khuẩn Hình 2.6 Một số dẫn chất 5-fluoroisatin có tác dụng chống nấm Hình 2.7 Một số 3-(o-nitrophenyl)hydrazon isatin có khả ức chế tế bào Carcinosarcoma Walker 256 Hình 2.8 Một số base Mannich isatin gây độc với tế bào ung thư Hình 2.9 Các dẫn chất tổng hợp Ge P cộng có hoạt tính ức chế phát triển tế bào L1210 Hình 2.10 Một số dẫn chất N-alkyl 5,7-dibromoisatin có hoạt tính chống ung thư Hình 2.11 Một số 3H-spiro[1,3-benzothiazole-2,3′-indol]-2′(1′H)-on có độc tính tế bào ung thư CNS Hình 2.12 Một số dẫn chất N-alkylbromo isatin có hoạt tính chống ung thư Hình 2.13 Một số dẫn chất acid hydroxamic mang khung isatin-3-oxim isatin-3-methoxim Hình 3.1 Cấu trúc chất dẫn đường SAHA 37 37 37 38 39 39 40 41 41 42 42 50 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 1.1 Quy trình tổng hợp isatin theo phương pháp Sandmeyer 1903 Sơ đồ 1.2 Quy trình tổng hợp isatin theo phương pháp Sandmeyer 1919 Sơ đồ 1.3 Phản ứng tạo isonitroacetanilid đề xuất Rewcastle Sơ đồ 1.4 Tổng hợp isatin-3-oxim sử dụng nitroacetanilid Sơ đồ 1.5 Sự tự đóng vòng xảy tổng hợp Melosatin A Sơ đồ 1.6 Tổng hợp isatin theo phương pháp Martinet Sơ đồ 1.7 Phương pháp tổng hợp isatin Gassman 10 Sơ đồ 1.8 Phương pháp Gassman cải tiến Wright cộng 11 Sơ đồ 1.9 Tổng hợp dẫn chất isatin từ N-(tert-butoxycarbonyl)anilin 12 Sơ đồ 1.10 Tổng hợp 5-azaisatin 13 Sơ đồ 1.11 Tổng hợp dẫn chất isatin phương pháp trao đổi kim loại – halogen Sơ đồ 1.12 Tổng hợp dẫn chất 4- 6-isatin 13 Sơ đồ 1.13 Cơ chế phản ứng tổng hợp 5-bromoisatin 16 Sơ đồ 1.14 Tổng hợp 4,6-dibromoisatin từ dẫn chất 5-amoniisatin 17 Sơ đồ 1.15 Tổng hợp dẫn chất N-alkylisatin 17 Sơ đồ 1.16 Tổng hợp dẫn chất N-alkyl 5,7-dibromoisatin 18 Sơ đồ 1.17 Tổng hợp số dẫn chất base Mannich từ isatin 20 Sơ đồ 1.18 Cơ chế phản ứng Mannich môi trường base 20 Sơ đồ 1.19 Phản ứng isatin 2,2-dimethylmalonylclorid 21 Sơ đồ 1.20 Phản ứng isatin anhydrid acetic có mặt pyridin 21 Sơ đồ 1.21 Phản ứng N-methylisatin với amoniac tạo thành Nmethylisamic Sơ đồ 1.22 Phản ứng N-acetylisatin amoniac làm mở vòng dị vòng 23 Sơ đồ 1.23 Phản ứng 1-acetylisatin với hydroxylamin hydroclorid 24 Sơ đồ 1.24 Tổng hợp dẫn chất acid hydroxamic mang khung isatin-3oxim Sơ đồ 1.25 Tổng hợp dẫn chất acid hydroxamic mang khung isatin-3- 25 14 23 25 methoxim Sơ đồ 1.26 Phản ứng 1-methylisatin semicarbazon tạo thành methisazon Sơ đồ 1.27 Phản ứng isatin-3-hydrazon với 1,1-dimethylamino-2nitroethen Sơ đồ 1.28 Phản ứng O-methylisatin thiosemicarbazin 26 26 28 Sơ đồ 1.29 Phản ứng đóng vòng đun nóng isatin-2,3-thiosemicarbazon 28 Sơ đồ 1.30 Tổng hợp dẫn chất 3-oxindol từ isatin-3-thiosemicarbazon 28 Sơ đồ 1.31 Phản ứng isatin 1-alkylisatin với amin bậc 29 Sơ đồ 1.32 Phản ứng isatin với amin bậc hai 29 Sơ đồ 1.33 Phản ứng isatin với N,N’-dimethylethan-1,2-diamin 30 Sơ đồ 1.34 Phản ứng tạo thành dẫn chất spiro từ acid pipecolic 30 Sơ đồ 1.35 Phản ứng isatin N,N’-thionyldiimidazol 31 Sơ đồ 1.36 Phản ứng isatin với ortho-phenylendiamin ảnh hưởng dung môi Sơ đồ 1.37 Sự hình thành sản phẩm mở vòng cho 1-acylisatin phản ứng với alkyldiamin Sơ đồ 1.38 Phản ứng isatin với alcol môi trường trung tính 32 32 33 Sơ đồ 1.39 Phản ứng isatin với hợp chất thiol 33 Sơ đồ 1.40 Phản ứng isatin-3-N-arylimin với acid mercaptoacetic 33 Sơ đồ 1.41 Phản ứng isatin với clorophosphit 34 Sơ đồ 1.42 Phản ứng 1-alkenylisatin với kali cyanid amoni carbonat Sơ đồ 1.43 Phản ứng isatin-3-acylhydrazon phenylmagie bromid 34 Sơ đồ 1.44 Phản ứng isatin m-cresol 35 35 Sơ đồ 3.1 Phương pháp tách hai đồng phân 4-bromo-5-methoxyisatin 6-bromo-5-methoxyisatin 46 3.1.2 Bàn luận phương pháp tổng hợp dẫn chất từ nhân isatin Tổng hợp dẫn chất phản ứng ngưng tụ nhóm carbonyl vị trí C-3 hướng tổng hợp có số lượng nghiên cứu lớn khả phản ứng với nhiều loại hợp chất nhóm carbonyl C-3 Thực tế, tổng hợp chất thường kết hợp nhiều phương pháp Ví dụ nghiên cứu tác giả Trần Viết Hùng [1], sau tạo 5-isatin từ anilin tương ứng phương pháp Sandmeyer 1919, phản ứng với nhóm carbonyl C-3 sử dụng để tạo hydrazon, oxim, imin tương ứng, sau đó, số chất chí tiếp tục tham gia vào phản ứng để tạo thành base N-Mannich Hay nghiên cứu Nguyễn Hải Nam cộng tổng hợp dãy dẫn chất acid hydroxamic mang khung isatin-3-oxim isatin-3-methoxim [47], hai phương pháp N-alkyl hóa phản ứng ngưng tụ với nhóm carbonyl C-3 áp dụng Quá trình tổng hợp gồm hai giai đoạn [3],[4] Các tác giả đưa số lưu ý trình tổng hợp: - Với giai đoạn tổng hợp dãy ester trung gian: + Phản ứng có chế nhân alkyl xảy dung môi phân cực Vì vậy, dung môi sử dụng hỗn hợp DMF-MeOH để làm tăng độ tan chất tham gia phản ứng giúp phản ứng xảy nhanh hơn, tránh nguy thủy phân nhóm chức amid ester + K2CO3 sử dụng để hoạt hóa isatin tạo tác nhân nhân + KI dùng làm tăng tốc độ phản ứng RI có khả tham gia phản ứng nhân acyl nhanh RBr + Dung môi dụng cụ phải đảm bảo yêu cầu khan nước để tránh thủy phân chức ester - Với giai đoạn tổng hợp dãy chất acid hydroxamic: + Giai đoạn xảy hai loại phản ứng: tác nhân nhân hydroxylamin phản ứng N-acyl hóa với nhóm ester để tạo acid hydroxamic, đồng thời phản ứng với nhóm carbonyl C-3 nhân isatin để tạo nhóm chức oxim 47 + Các chất trung gian chất tổng hợp nhìn chung có cấu tạo phức tạp, mạch Carbon dài, có nhóm chức nhạy cảm với yếu tố môi trường phản ứng, cần đảm bảo nghiêm ngặt điều kiện phản ứng Ở bước này, nên dùng lượng dư hydroxylamin hydroclorid thực nhiệt độ thấp (-5oC) để phản ứng xảy nhanh hoàn toàn, đồng thời tránh thủy phân nhóm chức ester Những giải pháp hoàn toàn áp dụng để nâng cao hiệu suất nghiên cứu tổng hợp tạo dẫn chất mang khung 2-oxoindolin 3.2 Bàn luận hoạt tính sinh học 3.2.1 Liên quan cấu trúc – tác dụng kháng khuẩn Từ kết thử hoạt tính sinh học dẫn chất vị trí 5-isatin base N-Mannich chúng, tác giả Trần Việt Hùng cộng rút số nhận xét mối quan hệ cấu trúc – tác dụng kháng khuẩn: + Các dẫn chất có nhóm fluoro vòng thơm (vị trí 5) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh dẫn chất có nhóm bromo vị trí tương ứng, tác dụng kháng khuẩn 5-fluoroisatin mạnh + Nghiên cứu tiến hành đưa nhóm aminomethyl hydroxymethyl vào phân tử với mong muốn cải thiện độ tan để chất dễ thâm nhập vào vi khuẩn làm tăng tác dụng Các dẫn chất base N-Mannich azomethin tác dụng vi khuẩn kiểm định có tăng so với chất gốc Tuy nhiên dẫn chất base N-Mannich (hoặc N-hydroxymethyl) 5-bromoisatin 5-fluoroisatin tác dụng kháng khuẩn so với chất ban đầu tương đương + Các dẫn chất vị trí hydrazon, oxim, azomethin tác dụng kháng khuẩn 10 chủng vi khuẩn kiểm định giảm rõ rệt, có chất tác dụng Điều cho thấy việc đưa nhóm hydrazon, oxim, azomethin vào vị trí số làm giảm tác dụng kháng khuẩn isatin 48 3.2.2 Liên quan cấu trúc – tác dụng kháng ung thư Các nghiên cứu tác giả Krishnegowda [41] tác giả Nguyễn Hải Nam [47] cho thấy tiềm lĩnh vực phát triển thuốc ung thư tác dụng đích Từ kết thử hoạt tính sinh học dẫn chất N-alkyl hóa 5,7dibromoisatin nghiên cứu [41], số nhận xét liên quan cấu trúc - tác dụng kháng ung thư đưa ra: + Các nhóm thiocyanat, isothiocyanat selenocyanat đóng vai trò quan trọng hoạt động N-alkylisatin + Nhóm N-propyl N-benzyl cần thiết cho hoạt tính dẫn chất, nhóm N-butyl không làm cải thiện hiệu lực hợp chất + Sự thêm nhóm selenocyanat vào chuỗi alkyl cho thấy khả tăng độc tính với tế bào ung thư MCF-7 nhóm thiocyanat isothiocyanat, điều gợi ý selen đóng vai trò quan trọng hoạt tính ức chế tăng sinh tế bào, thông qua ức chế họ protein Bcl-2 – tác nhân điều hòa chết rụng tế bào Từ nghiên cứu Nguyễn Hải Nam cộng sự, số nhận xét mối quan hệ cấu trúc dẫn chất hydroxamic mang khung isatin-3-oxim isatin3-methoxim với tác dụng kháng ung thư chúng: + Sự có mặt nhóm nitro vị trí nhân isatin không thuận lợi cho khả ức chế enzym HDAC + Sự có mặt nhóm lớn Br CH3 vị trí nhân isatin, kết hợp với methyl hóa nhóm 3-oxim lợi cho ức chế enzym HDAC + Sự khác kích cỡ hiệu ứng đẩy electron nhóm không ảnh hưởng nhiều đến tính gây độc tế bào chất dãy isatin-3-oxim, nhóm cồng kềnh vị trí nhân isatin lại ảnh hưởng không tốt đến tính gây độc chất dãy isatin-3-methoxim + Sự kết hợp với khung acid hydroxamic đóng vai trò quan trọng khả gây độc tế bào dẫn chất tổng hợp, khả ức chế enzym HDAC coi chế bật 49 Khả ức chế HDAC dẫn chất isatin-3-oxim isatin-3-methoxim nghiên cứu [47] giải thích tương đồng cấu trúc chất tổng hợp với cấu trúc chất dẫn đường SAHA (chỉ thay vòng phenyl nhân isatin) Vì dùng nhân isatin-3-oxim isatin-3-methoxim thay cho vòng phenyl nhóm nhận diện bề mặt cấu trúc SAHA để tạo tác nhân ức chế HDAC Hình 3.1 Cấu trúc chất dẫn đường SAHA Điều mở hướng tổng hợp hợp chất ức chế enzym HDAC: tiếp tục thay vòng 3-oximisatin 3-methoxyisatin dẫn chất có khung 2-oxoindolin khác 50 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Sau thời gian tra cứu, đọc, phân tích tổng hợp tài liệu tham khảo, thu kết sau: Trình bày tổng quan tóm tắt lại phương pháp thường dùng để tổng hợp đóng vòng isatin dẫn chất gồm: phương pháp Sandmeyer, phương pháp Martinet, phương pháp Stolle, phương pháp Gassman, phương pháp kim loại hóa dẫn chất anilid, số phương pháp khác Đối với phương pháp, trình bày: nguyên tắc phản ứng, phạm vi áp dụng Trong đó, phương pháp Sandmeyer trình bày ưu nhược điểm số biện pháp khắc phục để nâng cao hiệu suất phương pháp kinh điển Trình bày tổng quan tóm tắt hướng tổng hợp dẫn chất isatin từ nhân isatin: điện tử vào nhân thơm, phản ứng hydro nhóm –NH, phản ứng nhóm carbonyl Đối với hướng tổng hợp, trình bày được: nguyên tắc phản ứng, phạm vi áp dụng, số lưu ý trình thực hiện, số chế giải thích cho kết phản ứng Trình bày tổng quan tóm tắt hoạt tính sinh học quan trọng isatin dẫn chất Đối với hoạt tính, công bố xếp theo trình tự thời gian từ cũ đến Hoạt tính kháng khuẩn kháng ung thư phân tích cụ thể thông qua số nghiên cứu cụ thể [1], [41], [47] đặc biệt liên quan cấu trúc khả ức chế enzym HDAC, enzym có liên hệ mật thiết với chế bệnh sinh nhiều loại ung thư Nghiên cứu tổng hợp hợp chất ức chế enzym hướng đầy tiềm phát triển thuốc điều trị ung thư Kiến nghị Các kết nghiên cứu đạt lần cho thấy khả tổng hợp linh hoạt hoạt tính sinh học đa dạng, phong phú isatin dẫn chất Trong đó, hướng tác dụng đích – tổng hợp chất ức chế enzym HDAC mở triển vọng cho nghiên cứu phát triển thuốc chống ung thư Vì vậy, dựa 51 vào nghiên cứu tổng quan để tiếp tục tổng hợp hợp chất có tác dụng phân tử HDAC Chúng xin đề xuất nên tiếp tục thay vòng phenyl nhóm khóa hoạt động SAHA dẫn chất khác isatin nhóm đẳng điện tử, tổng hợp thử hoạt tính sinh học chúng nhằm tìm kiếm chất có triển vọng dãy chất 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Trần Viết Hùng (2001), Tổng hợp số dẫn chất isatin thăm dò tác dụng sinh học chúng, Luận án Tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Lê Đình Mạnh (2012), Tổng hợp thăm dò tác dụng sinh học số dẫn chất isatin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Mơ (2013), Tổng hợp số acid hydroxamic mang khung 3oxim-isatin hướng tác dụng kháng ung thư, Luận văn Thạc sỹ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Lê Thị Thảo (2014), Tổng hợp thử tác dụng sinh học số acid hydroxamic mang khung 3-methoxim-isatin hướng ức chế histon deacetylase, Luận văn Thạc sỹ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh Agarwal R., Misra S., Satsangi R.K., Tiwari S.S (1982), “Synthesis and CNS activity of N,N-disubstitued 1‐(aminomethyl)‐5‐alkyl‐3‐(aryloxyacetylhydrazono) indolin‐2‐ones”, Arch Pharm., 315, p.142 Ashby J., Ramage E.M (1978), “The reductive ring opening of some derivatives of isatin”, J Heterocycl Chem., 15, p.1501 Badawy Mohamed A., and Sayed A Abdel‐Hady (1991), "Reaction of isatin with thiocarbohydrazide: a correction." Archiv der Pharmazie, 324(6), p.349-351 Bergman J., Carlsson R., Lindström J.O (1976), “The reaction of Nacetylisatin with hydroxylamine”, Tetrahedron Lett., 40, p.3611 Bergman J., Stalhandske C., Vallberg H (1997), “Studies of the reaction between indole-2, 3-diones (isatins) and secondary aliphatic amines”, Acta Chem Scand., 51, p.753 10 Black D.S.C., Chaichit N., Gatehouse B.M., Moss G.I (1987), “Metal Template Reactions XXV N-Acyl Isatin Precursors for the Synthesis of Malonamido Macrocyclic Metal Complexes”, Aust J Chem., 40, p.1745 11 Bryant III W.M., Huhn G.F., Jensen J.H., Pierce M.E (1993), “A large scale preparation of the cognitive enhancer linopirdine”, Synth Commun., 23, p.1617 12 Burckhalter J.H., Wells J.N and Mayer William J (1964), “Mechanism of the Mannich reaction involving 2,4-dimethylphenol and morpholine”, Tetrahedron letters, 21, p.1353-1359 13 Cornforth J.W (1976), “Structures of isamic acid and methylisatoid”, J Chem Soc., Perkin Trans 1., p.2004 14 Dahl, Bjame, Hugo, Waetjen, Frank (1992), “Preparation of hydrazonoindolones as excitatory amino acid antagonists”, Eur Pat Appl EP503,349(CL.C07D209/40) 16 Sep (C.A vol 117, 233851) 15 Daisley R.W., Shah V.K (1984), “Synthesis and antibacterial activity of some 5-Nitro-3-phenyliminoindol-2(3H)-ones and their N-mannich bases”, J Pharm Sci., 73, p.407 16 Deady L.W., Kaye A.J (1997), "Fused tetracyclic quinoxalines from reactions of o-phenylenediamines in polyphosphoric acid.", Aust J Chem., 50, p.473 17 Dilber S., Saban M., Jelaca J., Gelineo A., Arsennijevic L and Bogavac M (1989), “Investigation of antimicrobial activity of some isatin derivatives”, Die Pharmazie, 44(9), p.649-650 18 Fernandez J.E (1964), “A study of the intermediates in the Mannich reaction of nitroalkanes”, Tetrahedron letters, 39, p.2889-2893 19 Fukuda Y., Itoh Y., Nakatani K., Terashima S (1994), “Synthetic studies on duocarmycin Total synthesis of dl-duocarmycin A and its 2-epimer”, Tetrahedron, 50, p.2793 20 Garden S.J., Torres J.C., Ferriera A.A., Silva R.B., Pinto A.C (1997), “A Modified Sandmeyer Methodology and the A.”, Tetrahedron Lett., 38, p.1501 Synthesis of (±)-Convolutamydine 21 Gassman P.G., Cue Jr., B.W., Luh T.Y (1977), “A General Method for the Synthesis of Isatins”, J Org Chem., 42, p.1344 22 Ge Ping, Kalman Thomas I (1997), “Design and synthesis of 3,5dialkylamino substituted 8H,10H,-3(R),5(R),15b(S)-2,3,6,7-tetrahydro-1,5,3- dioxazepino[3,2-c]indolo[[3,2-g]pteridine-7-ones”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7, p.3023-3026 23 Grigg R., Aly M.F., Sridharan V., Thianpatanagul S (1984), “Decarboxylative transamination A new route to spirocyclic and bridgeheadnitrogen compounds Relevance to α-amino acid decarboxylases”, J Chem Soc., Chem Commun., p.182 24 Hafez T.S (1991), “Condensation of o-phenylenediamine with α-diketones Preparation and phosphorylation of new α-diketone monoanils.”, Phosph Sulf Silicon., 61, p.341 25 Hewawasam P., Meanwell N (1994), “A general method for the synthesis of isatins: Preparation of regiospecifically functionalized isatins from anilines”, Tetrahedron Lett., 35, p.7303 26 Ijaz A.S., Alam M., Ahmad B (1994), “Facile demethylation of aryl methyl ethers piridiniumhydrobromide perbromide”, Indian J Chem Sect B, 33B, p.288 27 Jerry March (1968), Advanced organic chemistry: reaction, mechanisms, and structure, McGraw-hill book company, New york St Louis San Francisco Toronto London Sydney, p.672 28 Jnaneshwara G.K., Bedekar A.V., Deshpande V.H (1999), “Microwave Assisted Preparation of Isatins and Synthesis of (±)-Convolutamydine-A”, Synth Commun., 29, p.3627 29 Jnaneshwara G.K., Deshpande V.H (1999), “Synthesis of Convolutamydine A from Isatin”, J Chem Res (S), p.632 30 Johnson, Graham (1993), “Isatin derivatives, and their method of use” US Appl US 5,192,792 (CL.514-418; A6ỈK31/40) 09 mar., (C.A vol 119,95330) 31 Joshi K.C and Chand P (1982), “Biologically active indole derivatives”, Die Pharmazie, 37(1), p.1-12 32 Joshi K.C., Pathak V.N., Chand P (1980), “Synthesis of some fluorine containing indole-2,3-dione derivatives”, J F Prakt Chem., 322(2), p.314-320 33 Joshi K.C., Dandia A., Khanna S (1992), “Synthesis of some new fluorine containing bioactive heterocycles derived from fluorinated isatins and evaluation of their antibacterial activity”, Indian J Chem Sect B, 31B, p.105 34 Joshi K.C., Jain R., Dandia A., Sharma V (1986), "Investigation of the reactions of fluorinated isatins and N‐acetylisatins with thiocarbohydrazide: Synthesis of a novel spiro system: 2‐oxo‐1′, 2′, 4′, 5′‐tetrahydrospiro [3H‐indole‐3, 3′‐1, 2, 4, 5‐tetrazine]‐6′‐thione." J Heterocycl Chem., 23, p.97 35 Karali, Nilgun, Gursoy, Aysel, Terzioglu, Nalan, Ozkirimli, Sumru, Ozer, Hulya, Ekinci, Ahmet Cevdet (1998), “Synthesis and preliminary CNS depressant activity evaluation of new 3-[(3-substituted-5-methyl-4-thiazolidion-2-ylidene) hydrazono]-lH-2-indolinones and 3-[(2-thioxo-3-substituted-4,5-imidazolidine- dion-l-yl)imino]-lH-2-indolinones”, Arch Pharm., 331(7-8), p.254-258 36 Kaupp G., Matties D (1987), "Organische Gas‐Festkörper‐Reaktionen mit Stilbenen, Chalkonen und Enamiden", Chem Ber., 120, p.1897 37 Kearney T., Harris P.A., Jackson A., Joule J.A (1992), “Synthesis of isatin-3-oximes from 2-nitroacetanilides”, Synthesis, p.769 38 Kirk-Othmern (1966), Encyclopedia of chemical technology 2ndmedition, John Wiley & Sons, Inc, Vol 11, p.454-455 39 Kondo Y., Mitadera Y., Nozoe S (1985), “Oxindoles Part Selective Solvolysis Reactions of Oxindole-Spirodimer”, Yakugaku Zasshi, 105, p.724 (CA 105:133701n) 40 Kraynack E.A., Dalgard J.E., Gaeta F.C.A (1998), “An improved procedure for the regiospecific synthesis of electron deficient 4- and 6-substituted isatins”, Tetrahedron Lett., 39, p.7679 41 Krishnegowda G et al (2011), “Synthesis and biological evaluation of a novel class of isatin analogs as dual inhibitors of tubulin polymerization and Akt pathway”, Bioorg Med Chem., 19, p.6006-6014 42 Lackey K., Sternbach D.D (1993), “Synthesis of substituted quinoline-4carboxylic acids”, Synthesis, p.993 43 Loloiu G., Maior O (1997), “Isatin chemistry: synthesis of N-methyl-2,3dioxo-2,3-dihydropyrrolo (2,3-b) phenoxathiin” Rev Roum Chim., 42, p.67 44 Mahmoud A.M., Abdel-Rahman A.E., El-Naggar G.M., El-Sherief H.A (1984), "Synthesis of some new thiazolidinone and 2-thiohydantoin derivatives bearing isatin moiety", Indian J Chem Sect B, 23B, p.379 45 Mahran M.R.H., Khidre M.D., Abdou W.M (1995), “Organophosphorus chemistry, 271 The reaction of isatin, 5-methylisatin and their monoximes with alkyl phosphite, triphenylphosphine and phosphorus ylides”, Phosp Sulf Silicon Relat Elem., 101, p.17 46 Mazhilis L.I., Terent’ev P.B., Bolotin V.A (1989), “Mononitration of derivatives of benzisatins”, Chem Heterocycl Compd (Engl Transl.), 25, p.50 47 Nguyen-Hai Nam, Tran Lan Huong, Do Thi Mai Dung, Phan Thi Phuong Dung, Dao Thi Kim Oanh, Do Quyen, Le Thi Thao, Sang Ho Park, Kyung Ho Kim, Byung Woo Han, Jieun Yun, Jong Soon Kang, Youngsoo Kim, Sang-Bae Han (2013), “Novel isatin-based hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors and antitumor agents”, European Journal of Medicinal Chemistry, 70, p.477-486 48 Nilgün Karalı, et al (2009), "Synthesis of new spiroindolinones incorporating a benzothiazole moiety as antioxidant agents", European Journal of Medicinal Chemistry, 45, pp.1068-1077 49 Niume K., Toda F., Uno K., Hasegawa M., Iwakura Y (1983), "Aromatic poly‐Schiff's bases.", J Polymer Sci Polymer Chem Ed., 21, p.615 50 Norman R.C.O (1968), Principles of organic synthesis, Methuen & Co LTD and science paper backs, p.271-273 51 Ogata M., Matsumoto H., Tawara K (1981), “Synthesis and antimycotic properties of 3-(1-imidazolyl)indolin-2-ones”, Eur J Med Chem., 16, p.373 52 Padhya A.C., Mehda H.J., Dighe V.S., Somasekhera S (1973), “Antibacterial activity of nitrofurfurylidene isatin hydrazones”, Science & Culture, 39(1), p.55-57 53 Parrick J., Yahya A., Jin Y (1984), “A convenient conversion of indoles to 3,3-dibromooxindoles and then to isatins”, Tetrahedron Lett, 25, p.3099 54 Popp F.D (1969), “Synthesis of potetial antineoplastic agents XX Compound related to the 3-o-nitrophenylhydrazone of isatin”, J Med Chem., 12, p.182-184 55 Ranganathan S., Ranganathan D., Ramachandran P.V., Mahanty M.K., Bamezai S (1981), “A chemical and thermochemical study of non-observed symmetry allowed reactions”, Tetrahedron, 37, p.4171 56 Rayendra S Varma and W Lewis Nobles (1967), “Synthesis and antiviral and antibacterial activity of certain N-dialkylaminomethylisatin β- thiosemicarbazones”, J Med Chem., 10(5), p.972-974 57 Rayendra S Varma and W Lewis Nobles (1967), “Substituted Naminomethylisatins”, J Mecl Chem., 10(5), p.510-512 58 Rayendra S Varma and W Lewis Nobles (1975), “Antiviral, antibacterial, and antifungal of isatin N-Mannich basee”, J Pharm Scien., 64(5), p.881-882 59 Rewcastle G.W., Sutherland H.S., Weir C.A., Blackburn A.G and Denny W.A (2005), “An improved synthesis of isonitrosoacetanilides”, Tetrahedron Letters 46, p.8719-8721 60 Rice K.C., Boone B.J., Rubin A.B., Rauls T.J (1976), “Synthesis, antimalarial activity, and phototoxicity of some benzo[h]quinoline-4-methanols”, J Med Chem., 19, p.887 61 Rivalle C., Bisogni E (1997), “Ethyl (4-N-acylaminopyridin-3-yl)glyoxylate and 5-azaisatin as new synthons for a route to various new polyheterocycles”, J Heterocyclic Chem., 34, p.441 62 Robinson R.P., Donahue K.M (1991), “Synthesis of 5-azaoxindole”, J Org Chem., 56, p.4805 63 Sadler P.W (1965), “Antiviral chemotherapy with P-thiosemicarbazone and its derivatives”, Ana N Y Acad Sci., 130(1), p.71-79 (C.A 63, 18908) 64 Sakai Shinichiro, et al (1975), "Structure of Gardneramine and 18demethylgardneramine", Chem Pharm Bull., 23, p.2805 65 Salama H.M et al (1979), "Synthesis and antimicrobial action of some bisthiazolidines." Die Pharmazie, 34, p.720-721 66 Sarkis G.Y., Al-Badri H.T (1980), "Synthesis and spectroscopic studies of some new substituted 6H‐indolo [2, 3‐b] quinoxalines.", J Heterocycl Chem., 17, p.813 67 Sebastian Liba, et al (2008), “N-methylisatin-beta-thiosemicarbazone derivative (SCH 16) is an inhibitor of Japanese encephalitis virus infection in vitro and in vivo”, Virology Journal, p.64 68 Silva J.F.M, Garden S.J and Pinto A.C (2001), “The chemistry of isatin: a review”, J Braz Chem Soc 12, 3, p.273-324 69 Singh Pardeep, Kaur Sharanjeet, Kumar Vipan, Bedi P M S., Mahajan M P., Sehar Irum, Pal Harish Chandra, Saxena Ajit Kumar (2011), “Synthesis and in vitro cytotoxic evaluation of N-alkylbromo and N-alkylphthalimido-isatins”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, p.3017-3020 70 Smith K., El-Hiti G A., Hawes A C (1999), “A Novel Procedure for the Formation of Isatins via Carbonylation of Lithiated N′-Aryl-N,N-dimethylureas”, Synlett, p 945 71 Susan Budavari (1989), The Merk index 11th edition, Merk & Co., Inc, Rahway; N.J., USA, p.943 72 Tomchin A.B (1987), “Semicarbazones and Thiosemicarbazones of the Heterocyclic Series 48 Reaction of 1‐Acetylisatins with thioaroylhydrazines”, Zh Org Khim., 23, p.1305 73 Tomchin A.B (1990), "Heterocyclic semicarbazones and thio- semicarbazones LIV Derivatives of 1,2,4-triazine, 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole from 1-acetyl-5-bromoisatin and thiosemicarbazide.", Zh Org Khim., 26, p.860 74 Tomchin A.B., Dmitrukha V.S., Pelkis P.S (1977), ““Semicarbazones and Thiosemicarbazones of the Heterocyclic Series 90 Study of isatin-bisthiosemicarbazones”, Zh Org Khim., 13, p.878 (CA 87:39220t) 75 Tomchin A.B., Krilova I.M (1986), “Semicarbazones and Thiosemicarbazones of the Heterocyclic Series 48 Reaction of 1‐Acetylisatins with Thiosemicarbazides”, Zh Org Khim., 22, p.2420 76 Tomchin A.B., Marysheva V.V (1993), “Structure of a product of 1-pnitrobenzoylisatin reaction with guanidine”, Zh Org Khim., 29, p.444 77 Valentine J.J, Nakanishi S., Hageman D.L., Snider R.M., Spencer R.W., Vinick F.J (1992), “CP-70,030 and CP-75,998: The first non-peptide antagonists of bombesin and gastrin releasing peptide”, Bioorg Med Chem.Lett., 2, p.333 78 Varma R.S., Khan I.A (1981), “Potential bioogically-active agents XVIII Synthesis of 3-benzoylhydrazono-2-indolinones, 1-methyl-3-benzoylhydrazono-2indolinones and morpholino-piperidinomethyl-3-benzoylhydrazono-2-indolinones”, J Indian Chem Soc., 58, p.811 79 Varma R.S., Singh A.P (1990), “A novel pH dependent separation of isatins from their isomeric mixtures”, Indian J Chem Sect B, 29B, p.578 80 Watjen, Frank, Drejer, Jorgen, Jensen, Leif Helth (1991), “Preparation of isatin as central nervous system (CNS) agents”, Eur Pat Appl EP432, 648(CL.C07D209/40) 19jun (C.A.115, 183089) 81 Webber Stephen E., et al (1996), "Design, synthesis, and evaluation of nonpeptidic inhibitors of human rhinovirus 3C protease" J Med Chem., 39, p.5072 82 Welstead Jr., W.J., Moran H.W., Stauffer H.F., Turnbull L.B., Sancilio L.F (1979), “Antiinflammatory agents Synthesis and antiinflammatory activity of 2amino-3-benzoylphenylacetic acid”, J Med Chem., 22, p.1074 83 Wright S.W., McClure L.D., Hageman D.L (1996), “A Convenient Modification of the Gassman Oxindole Synthesis”, Tetrahedron Lett., 37, p.4631 ... bảng 1 .2 Bảng 1 .2 Hiệu suất tổng hợp isonitrosoacetanilid phương pháp Rewcastle STT Chất (2) Nhóm R Hiệu suấta 10 11 12 13 2a 2b 2c 2d 2e 2f 2g 2h 2i 2j 2k 2l 2m H 2- OCH3 2- NO2 2- Cl 2- I 2- Ph 2- OPh... isatin dẫn chất, thực đề tài Tổng quan phương pháp tổng hợp hoạt tính sinh học số hợp chất chứa dị vòng 2- oxoindolin” với mục tiêu chính: hệ thống tóm tắt phương pháp tổng hợp hoạt tính sinh học isatin... isatin số hợp chất chứa dị vòng 2- oxoindolin thực giới Việt Nam Chương TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP ISATIN VÀ MỘT SỐ DẪN CHẤT 2- OXOINDOLIN Isatin (1H-indol -2, 3-dion) hợp chất dị vòng indol,