BÀI BÁO CÁO HÓA DƯỢC II TÌM HIỂU VỀ HỢP CHẤT CIMETIDINE LỚP: 14CHD HÀM LƯỢNG • TÁC DỤNG • DƯỢC LÝ VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG • CHỈ ĐỊNH VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH • LIỀU DÙNG • TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN • TƯƠNG TÁC THUỐC • ÐỘ ỔN ĐỊNH VÀ BẢO QUẢN • 11 10 1 CÔNG THỨC CẤU TẠO 1.1 Công thức phân tử - C10H16N6S 1.2 Công thức cấu tạo 1.3 Danh pháp - 2- cyano - - methyl - - [2 - (5 -methylimidazol - - yl - methylthio) ethyl] – guanidine 2 TRẠNG THÁI VÀ TÍNH CHẤT 2.1 Trạng thái - Bột trắng gần trắng 2.2 Tính chất - Tan ethanol 96% - Khó tan nước bà thực tế không tan methylen clorid - Tan acid vô loãng 3 PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ a.Tổng hợp phần Het- methanol ( 4-(5-metyl imidazolyl) methanol ) CH2OH CH3 CO CHO + CH2O S O C l2 CO HC Cl CO2C2H5 - H 2N C H O CHO NH CH C CH3 OHC NH CO2C2H5 N N H CH3 C H 2O OH- CH3 CO2C2H5 CO CH3 H 2O 2NH3 N H CO2C2H5 CH2 + N -3 H 2O CH3 CH2OH kh? hóa Na + NH N N H OH CH3 N N H CH3 CO2C2H5 -H 2O N N CHO CH3 PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ b.Xây dựng tiếp mạch nhánh: CH2OH N N H CH3 SH + NH Cl OH S N - N H CH3 NH2 PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ c Tạo nhóm amidine vào cuối mạch để cimetidine H3C N C S + S H3C NH C NH CN H2N CN SH3C OH HNH 3C SH3C C H 3N H C N S N SH3C C N HNH 3C CH3 N H CH3 -C H 3S H (20% ) CH3 C N - CH3 SH3C NH2 S N N H CH3 NH NH CH3 N CN DẠNG CHẾ PHẨM - Chế phẩm đơn thành phần: + Viên nén 200 mg, 300 mg, 400 mg, 800 mg + Viên sủi 200 mg, 300 mg, 400 mg, 800 mg + Siro uống: ml tương đương 200 mg, 300 mg + Thuốc tiêm: ống ml cimetidin hydroclorid chứa tương đương 300 mg cimetidin + Dịch truyền 400 mg 100 ml natri clorid 0,9% Điều trị loét dày ruột, đồng thời ngăn ngừa bệnh tái phát sau chữa lành Điều trị số bệnh dày cổ họng (thực quản) tăng axit dày TÁC DỤNG Ngăn ngừa ảnh hưởng nghiêm trọng axit đến hệ tiêu hóa Cimetidine dùng không kê toa 6 DƯỢC LÝ VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG Hấp thu -Nhanh hoàn toàn qua đường tiêu hoá - Đạt nồng độ cao huyết tương sau 1-2h -Sinh khả dụng qua đường uống khoảng 30- 80% Liên kết với protein huyết tương mức trung bình:50% DƯỢC LÝ Phân bố Chuyển hoá Thời gian bán thải 1,5 - 2,3h Qua gan khoảng 30% Qua dịch não tuỷ, thai sữa mẹ - Qua thận 60% dạng không chuyển hoá Thải trừ - Qua nước tiểu DƯỢC LÝ VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG Cimetidin ức chế cạnh tranh với histamin thụ thể H2 tế bào bìa dày, ức chế tiết dịch acid ngày đêm dày tiết dịch acid kích thích thức ăn, histamin, pentagastrin, cafein insulin CƠ CHẾ - Tác dụng ức chế receptor H2 làm giảm tiết acid dịch vị mà acid kích thích tăng tiết histamin, gastrin, thuốc cường phó giao cảm kích thích dây thần kinh X Khả làm giảm tiết acid dịch vị cimetidin 50% Cimetidin ức chế rõ cytocrom P450 gan, gây kháng androgen gắn vào receptorandrogen 7 CHỈ ĐỊNH VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH 7.1 Chỉ định - Điều trị trì loét tá tràng với liều thấp sau ổ loét lành - Loét dày tiến triển - Điều trị ngắn hạn loét dày tiến triển lành tính - Điều trị chứng trào ngược thực quản dày gây loét - Điều trị trạng thái bệnh lý tăng tiết dịch vị: hội chứng Zollinger – Ellison, bệnh đa u tuyến nội tiết - Điều trị chảy máu tiêu hóa loét dày tá tràng - Phòng chảy máu đường tiêu hóa người có bệnh nặng 7 CHỈ ĐỊNH VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH 7.2 Chống định - Mẫn cảm với cimetidin - Phụ nữ có thai cho bú 7.3 Thận trọng - Cimetidin tương tác với nhiều thuốc, dùng phối hợp với loại thuốc phải xem xét kỹ - Trước dùng cimetidin điều trị loét dày phải loại trừ khả ung thư, dùng thuốc che lấp triệu chứng gây khó chẩn đoán - Giảm liều người bệnh suy gan, thận - Truyền nhanh tĩnh mạch, cimetidin gây loạn nhịp tim giảm huyết áp 8 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN Thường gặp, Ít gặp, 1/100 > ADR > 1/000 Hiếm gặp, ADR 1/100 - Tiêu hóa: Ỉa chảy - Thần kinh: Ðau đầu, chóng mặt, ngủ gà, lú lẫn hồi phục được, trầm cảm, kích động, bồn chồn, ảo giác, phương hướng - Nội tiết: Chứng to vú đàn ông điều trị tháng lâu - Nội tiết: Chứng bất lực dùng liều cao kéo dài năm - Da: Phát ban - Gan: Tăng enzym gan tạm thời, tự hết ngừng thuốc -Thận: Tăng creatinin huyết - Tim mạch: Mạch chậm, mạch nhanh, chẹn nhĩ - thất tim -Máu: Giảm bạch cầu đa nhân, bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm toàn thể huyết cầu, thiếu máu không tái tạo 9 LIỀU DÙNG 9.1 Liều dùng dành cho người lớn Liều thông thường cho người lớn bị loét dày, tá tràng -2 Liều Đường thông tiêm: thường tiêm tĩnh cho mạch ngườihay lớntiêm dự phòng bắp 300loét mgtámỗi tràng 6-8 -3 Liều Đường uống: uống 800 mg-1600 mg ngày lần trước ngủ thông thường cho người lớn bị viêm thực quản bào mòn -Đường tiêm: tiêm tĩnh mạch hay tiêm bắp 300 mg hai lần ngày Liều thông thường cho người lớn bị loét đường tiêu hóa căng thẳng - Đường uống: uống 400 mg ngày lần trước ngủ Liều thông tiêm: thường chotĩnh người lớn hay bị xuất trênNgoài ra, truyền tĩnh mạch liên tục với tốc - Đường tiêm mạch tiêmhuyết bắp đường 300 mgtiêu mỗihóa độ 50 mg/giờ,kèm với tăng tốc lớn độ 25 Zonllinger mg/giờ cho– đến tốc độ tối đa100 mg/giờ (2,4 g/ngày) mg/giờ 6.Liều thông thường cho người mắc khoảng hội chứng Elison Truyền mạch liên tụcmg với 50 ngày mg/giờ trước tiêm tĩnh mạch bolus 150 mg Liều tối đa hàng ngày - Đườngtĩnh uống: uống 800 haitốc lầnđộmột 7.Liều thông thường cho người lớn bị loét dày không nên vượtquá 2,4 g - Đường tiêm: tiêm tĩnh mạch hay tiêm bắp 300 mg Ngoài ra, truyền tĩnh mạch liên tục với tốc 8.Liều thông thường cho người lớn trào dày thực quản độ 50 mg/giờ vàolúc khởi đầu - Đường tiêm: tiêm tĩnh mạch hay tiêm bắp 300 mg Ngoài ra, truyền tĩnh mạch liên tục với tốc - Đường uống: uống 300 mg ngày bốn lần bữa ăn vàtrước ngủ độ 50 mg/giờ 9.Liều thông thường cho người lớn bị khó tiêu Đường Đườnguống: tiêm: uống tiêm tĩnh hayngày tiêmmột bắplần 300trước mg 800 mạch mg ngủ, 300mg ngày bốn lần - Đường uống: uống 800 mg ngày hai lần 400 g ngày bốn lần - Uống 200 mg trước ăn (hoặc 30 phút trước ăn) Liềutối đa 24 giờ: liều 9 LIỀU DÙNG 9.2 Liều dùng dành cho trẻ em 1.Liều thông thường cho trẻ em trào dày thực quản Liều thông thường cho trẻ em bị khó tiêu - Trẻ sơ sinh: tiêm tĩnh mạch tiêm bắp 5-10 mg/kg/ngày, chia thành lần đến 12 - Kinh nghiệm lâm sàng dùng cimetidin điều trị cho trẻ em 16 tuổi Cần phải cân nhắc nguy Trẻ tiêmhoặc tĩnhbằng mạch12hoặc bắp 10-20 mg/kg/ngày, chia thành lần30 đến 12 giờ.ăn thức ăn lớn tuổi:tiêm dùng 200 mg hai lần ngày; dùng phút trước Trẻ nhỏ: lợi ích trước định cho trẻ em tĩnh mạch nước- Trẻ uốngem: có tiêm khả gây ợhoặc nóngtiêm hay bắp khó 20-40 tiêu mg/kg/ngày, chia thành lần đến 12 Trong trường hợp cần thiết trẻ sơ sinh: 10 - 15 mg/kg/ngày với trẻ đủ tháng chức thận bình thường - Liều cho trẻ em tuổi: 20 - 25 mg/kg/ngày chia làm nhiều lần Liều cho trẻ lớn: 30 mg/kg/ngày chia - lần 10 TƯƠNG TÁC THUỐC Metformin Warfarin: Quinidin: Procainamid Lidocain: Propranolol: Nifedipin: Phenytoin: Acid valproic: 10 Theophylin: 11 Các muối, oxyd hydroxyl magnesi, nhôm, calci 10 TƯƠNG TÁC THUỐC Metformin Cimetidin ức chế tiết metformin ống thận, làm tăng nồng độ thuốc huyết tương Warfarin Cimetidin ức chế chuyển hóa warfarin, làm tăng tác dụng thuốc, gây tăng nguy chảy máu Nên tránh phối hợp Quinidin Cimetidin ức chế thải quinidin khoảng 30% gây tăng hàm lượng chất huyết tương Cần theo dõi nguy thay đổi điện tâm đồ Procainamid Cimetidin làm giảm đào thải procainamid chất chuyển hóa N - acetyl procainamid qua thận gây tăng nồng độ chất huyết tương Lidocain Trong tiêm truyền lidocain, cimetidin dùng gây ức chế chuyển hóa lidocain nồng độ lidocain huyết tương tăng tới mức gây độc Propranolol Cimetidin làm tăng nồng độ propranolol huyết tương cách ức chế chuyển hóa qua gan lần đầu chất này, làm tăng khả dụng sinh học propranolol dẫn đến tăng nguy chậm nhịp tim Nifedipin Tăng tác dụng hạ huyết áp 8 Phenytoin Cimetidin làm tăng nồng độ phenytoin cách ức chế chuyển hóa chất Nên tránh phối hợp Cimetidin làm tăng nồng độ acid valproic huyết tương Nên tránh phối hợp Acid valproic 10 Theophylin Cimetidin làm giảm chuyển hóa theophylin Nên tránh phối hợp này, cần thiết phải điều chỉnh liều theo phylin ngừng cimetidin 11 Các muối, oxyd hydroxyl magnesi, nhôm, calci Làm giảm hấp thu cimetidin uống Vì nên dùng cách 11 QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ LÝ 11.1 Quá liều: - Cimetidin dùng từ 5,2 tới 20 g/ngày ngày liền không gây nguy hiểm, nồng độ huyết tương tới 57 mg/ml - Tuy nhiên 12 g sinh số tác dụng không mong muốn như: giãn đồng tử, loạn ngôn, mạch nhanh, kích động, phương hướng, suy hô hấp 11.2 Cách xử lý: - Rửa dày, gây nôn điều trị triệu chứng Không cần dùng thuốc lợi tiểu kết 12 ÐỘ ỔN ĐỊNH VÀ BẢO QUẢN Bảo quản thuốc nhiệt độ phòng ( 15-30 C) Chỗ mát, nút kín, tránh ánh sáng ... CH3 CO CHO + CH2O S O C l2 CO HC Cl CO2C2H5 - H 2N C H O CHO NH CH C CH3 OHC NH CO2C2H5 N N H CH3 C H 2O OH- CH3 CO2C2H5 CO CH3 H 2O 2NH3 N H CO2C2H5 CH2 + N -3 H 2O CH3 CH2OH kh? hóa Na + NH N... 1 .2 Công thức cấu tạo 1.3 Danh pháp - 2- cyano - - methyl - - [2 - (5 -methylimidazol - - yl - methylthio) ethyl] – guanidine 2 TRẠNG THÁI VÀ TÍNH CHẤT 2. 1 Trạng thái - Bột trắng gần trắng 2. 2... CH3 CO2C2H5 -H 2O N N CHO CH3 PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ b.Xây dựng tiếp mạch nhánh: CH2OH N N H CH3 SH + NH Cl OH S N - N H CH3 NH2 PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ c Tạo nhóm amidine vào cuối mạch để cimetidine