SỰ BIỆT HÓA, LƯU THÔNG, HOMING CỦA TẾ BÀO GỐC VÀ Ý NGHĨA TRONG QUÁ TRÌNH PHÁT SINH BỆNH ThS Huỳnh Duy Thảo Bộ môn Mô – Phôi – Di truyền Trường Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch MỤC TIÊU: - Hiểu định nghĩa biệt hóa số dòng TBG Hiểu khái niệm lưu thông TBG Hiểu khái niệm “homing” TBG MỤC LỤC: I Giới thiệu II Sự biệt hóa II.1 Tế bào gốc tạo máu II.2 Tế bào gốc trung mô III Sự lưu thông III.1 Tế bào gốc trung mô III.2 Tế bào tiền thân nội mô III.3 Tế bào gốc tạo máu 10 IV Kết luận 11 Tài liệu tham khảo 12 I GIỚI THIỆU Tế bào gốc (TBG) trưởng thành tế bào tiền thân chưa chuyên hóa, diện nhiều tủy xương có vai trò quan trọng việc tái tạo, sửa chữa làm mô nơi mà chúng cư ngụ (stem cell niche) Chúng có chức quan trọng suốt đời sống thể trưởng thành với chức tái tạo để thay tế bào trưởng thành chết tái sinh mô bị tổn thương Chúng có ba đặc điểm chính: khả tự đổi mới, khả biệt hóa kiểm soát cân trao đổi chất Để trì quần thể tế bào gốc chịu trách nhiệm cho việc sản xuất tế bào máu, yếu tố mô đệm mô liên kết đóng vai trò lớn việc cân trạng thái hoạt động im lặng TBG, TBG cần phải có khả bổ sung liên tục số lượng tế bào chúng Chúng cần phải có khả biệt hóa phát triển thành nhóm tế bào chức khác Cuối cùng, TBG cần phải có khả kiểm soát cân biệt hóa tự đổi theo sau kích thích môi trường ngoại bào toàn thể cần để ngăn chặn việc tạo nhiều số lượng tế bào cần thiết Ngoài ra, hình thành tế bào này, điều khiển đường lưu thông TBG ổ cư ngụ thể yếu tố quan trọng trình phát sinh quan, cân trao đổi chất sửa chữa thể trưởng thành TBG cần thu nhận tín hiệu đặc biệt từ môi trường ngoại bào để thực nhiều chức khác chúng Một số chế lưu thông giống tìm thấy TBG giống cách mà tế bào bạch cầu lưu thông hệ tuần hoàn máu, việc lưu thông tế bào gốc thai trưởng thành tế bào gốc ung thư cho thấy có chế tương tự Việc hiểu đường lưu thông tế bào gốc giúp làm gia tăng hiệu sử dụng liệu pháp TBG mô đích việc phân phát thuốc đến mô mục tiêu để điều trị bệnh Ngoài ra, hiểu giống khác trình lưu thông di chuyển mô gốc (mô mà nơi tế bào gốc cư ngụ, gọi thuật ngữ homing) tế bào gốc ung thư giúp giải thích cách rõ ràng yếu tố phân tử tham gia vào trình phát sinh khối u di tế bào ung thư Nội dung chương tập trung vào khía cạnh biệt hóa tế bào gốc, trình lưu thông homing số loại tế bào gốc trưởng thành như: tế bào gốc tạo máu, tế bào gốc trung mô tế bào tiền thân nội mô II SỰ BIỆT HÓA II.1 TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU (Hematopoietic Stem Cells – HSCs) Quá trình biệt hóa tế bào gốc nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu loại TBG hiểu rõ trường hợp HSC, chúng diện chủ yếu tủy xương, tiếp tục phát triển tạo nhiều loại tế bào chuyên hóa tế bào máu ngoại vi khác tế bào hồng cầu, đại bào (megakaryocytes), tế bào dòng tủy dòng lympho Các tế bào máu thường có đời sống ngắn HSC cần phải tái tạo liên tục để bù đắp cho tế bào máu ngoại vi bị suốt đời Khi HSC cấy ghép, chúng có khả tái tạo toàn hệ thống tạo máu thể nhận điều kiện phù hợp kích thích phù hợp Quá trình tạo máu quan sát tốt qua trình tiến hóa động vật có xương sống mô hình thực nghiệm động vật (trên mô chuột cá ngựa) để thiết kế nghiên cứu hỗ trợ và/hoặc nghiên cứu toàn để thực nghiên cứu tạo máu người Sự hình thành HSC xem xét trình biệt hóa giới hạn dòng kiểm soát chủ yếu yếu tố phiên mã thường bao gồm tất lớp họ protein gắn kết DNA (DNA-binding proteins) Các yếu tố phiên mã cần thiết cho hình thành HSC bao gồm hỗn hợp gien dòng tạo máu (mixed lineage-leukemia gene-MLL), Runt-related transcript factor-1 (Runx1), translocation ets leukemia/ets variant gene (Tel/ETV6), stem cell leukemia/T-cell acute leukemia (SCL/tal1) LIM domain only (LMO2) Những gien mã hóa cho vùng SET có chứa enzyme histone methyltransferase MLL protein runt-domain Runx1 cần thiết cho sản sinh nhiều vị trí khác trình tạo máu Yếu tố basic-helix-loop-helix factor SCL/tal1 kết hợp với protein hoạt động (LMO2) cần thiết cho phát triển hệ thống tạo máu Khi diện yếu tố Runx1, SCL/tall LMO2, tế bào máu hình thành Ngược lại, có biểu bắt buộc SCL/tall LMO2 gây chuyển đổi dòng tế bào có nguồn gốc từ trung mô thành dòng tế bào tạo máu Trong tiêu chí cho chuyên hóa HSC yếu tố phiên mã mà yếu tố có lẽ không tiếp tục cần cho tồn tăng trưởng chúng Ví dụ, SCL/tall, cần thiết cho phát triển sớm, không tác động lên việc trì tự đổi tế bào tiền thân bị bất hoạt HSC trưởng thành Tương tự vậy, bất hoạt Runx1 HSC trưởng thành gây xáo trộn trình biệt hóa số dòng không hủy bỏ đặc điểm HSC Do đó, số lượng lớn yếu tố cần thiết cho đường hoạt động để thiết lập cho điều khiển HSC chuyên hóa Hình 1: Tính tiềm HSC biệt hóa thành nhiều loại tế bào máu trưởng thành khác HSC có khả tự đổi để tạo tế bào Như đề cập trên, yếu tố phiên mã có liên quan trình biệt hóa dòng tế bào máu riêng lẻ từ tế bào tiền thân đa tiềm (bảng 1) Yếu tố zinc finger factor GATA-binding factor (GATA-1) tạo cao bên tế bào tiền thân dòng megakaryocytic/erythroid mà tạo tế bào megakaryocytic tế bào tiền thân hồng cầu Ngược lại, yếu tố CCAAT/enhancer binding protein- (C/EBP) diện tế bào tiền thân granulocyte/myeloid PU.1 cảm ứng phát triển dòng tế bào tủy Cuối cùng, cặp protein (Pax5) cần cho biệt hóa cam kết cho phát triển tế bào B Ngoài diện yếu tố, nồng độ chúng thời điểm phát triển cần thiết cho biệt hóa Ví dụ, bạch cầu ưa acid (eosinophil) tạo mức thấp GATA-1, nồng độ cao hơn, phát triển tế bào dòng tủy (erythroid) megakaryocyte xảy Ngược lại, trưởng thành tế bào tiền thân dòng tủy phát triển chậm giảm mức biểu GATA-1 Ngoài ra, nồng độ cao PU.1 phù hợp cho phát triển đại thực bào nồng độ thấp phù hợp cho phát triển dòng tế bào B Có cách đơn giản để xác định bước yếu tố phiên mã giới hạn dòng tế bào tiền thân hệ sau sau trình biệt hóa, thách thức mà chưa xác định hệ trước, tế bào biểu số marker dòng khác Ví dụ, GATA-1, FOG-1, Ikaros PU.1 biểu tế bào tiền thân đa tiềm biệt hóa, làm cho tế bào có nhiều lựa chọn cho phát triển chúng thành nhiều dòng tế bào khác Một tế bào tiền thân đưa lựa chọn dự kiến cho mình, trình phát triển đường bị tác động yếu tố đường khác cuối dẫn đến ổn định đường cho biệt hóa tự kiểm soát yếu tố phiên mã dòng qua liên kết đối kháng với yếu tố khác Ví dụ, hai yếu tố GATA-1 PU.1 có kiểu kiểm soát âm tính việc kiểm soát dòng tế bào tủy Ngoài cho phép liên kết ngang dòng mức độ phân tử số phận khác tế bào, diện nhiều yếu tố marker dòng khác cho số tế bào tiền thân chứng minh cho nguyên tắc xác định dòng trình làm tiêu biến khả khác tế bào cách mà muốn xây dựng đường cách áp đặt đường lên phiến đá trống Điều thực cách trì chất nhiễm sắc giai đoạn sớm HSC để mở xác nhận mà theo sau ngăn chặn tạm thời im lặng thường xuyên hơn, tất điều để trì tính mềm dẻo cho tế bào tiền thân Mặc dù biệt hóa tế bào quan sát cách gián tiếp có chứng hiệu thực trường hợp tái lập trình tế bào Ví dụ, biểu bắt buộc GATA-1 tế bào tiền thân dòng tủy sớm hướng dẫn chúng tái biệt hóa trở lại thành tế bào tiền thân dòng tủy, bạch cầu ưa acid megakaryocytes Tương tự vậy, tế bào cam kết tạo dòng cho dòng tế bào lympho T B tái lập trình thành đại thực bào thông qua biểu bắt buộc gien C/EBP Các tế bào chuyển dạng qua trình tái lập trình thông qua giai đoạn trung gian biểu số marker dùng để xác định dòng khác điều chứng minh cho trình biệt hóa phải xảy theo bước giống cách di chuyển bậc thang phải bước Bảng 1: Các yếu tố tham gia kiểm soát biệt hóa HSC thành tế bào chuyên hóa Một đặc điểm khác yếu tố phiên mã giới hạn dòng chủ yếu liên quan đến biệt hóa HSC khả kiểm soát đồng thời chúng để đến đích đường lại ngăn cản phát triển tế bào đường khác, tạo chế hiệu để tăng cường định việc lựa chọn dòng Ví dụ, marker kiểm soát xuôi dòng bạch cầu ưa acid phụ thuộc vào biểu GATA-1 kết hợp với marker kiểm soát ngược dòng dòng tủy Ngoài ra, trường hợp có mặt Pax5, tế bào tiền thân tổ tiên cam kết phát triển thành tế bào B thất bại đối không tạo thành tế bào B phát triển thành nhiều loại tế bào tạo máu đa dạng đại thực bào, hủy cốt bào bạch cầu hạt Bản thân Pax5 vừa hướng dẫn tế bào phát triển thành tế bào B vừa ngăn cản chọn lựa cho việc phát triển thành dòng tế bào khác Việc kiểm soát chéo nhân tố điều khiển tạo máu xảy mức độ protein Ví dụ, GATA-1 PU.1 tương tác vật lý thông qua kết hợp gốc amin PU.1 với phần nhánh carboxy GATA-1, dẫn đến khóa lại hoạt tính GATA-1 để nhận diện trình tự DNA Cùng lúc, PU.1 GATA-1 bắt cặp với yếu tố hoạt động chuyển dạng phụ thuộc vào PU.1 gây thay cho cofactor Ngoài ra, Pax5 có vai trò quan trọng cho phát triển tế bào B Pax5 ngăn chặn yếu tố tăng trưởng khác có trách nhiệm cho tế bào phát triển thành tế bào tế bà T, NK tế bào tua (dendritic cell), đại thực bào, neutrophil tế bào tiền thân dòng tủy Pax5 Như vậy, biệt hóa trình liên tục đòi hỏi tham gia liên tục tích cực yếu tố kiểm soát chủ chốt Hầu tất yếu tố phiên mã tạo máu có liên quan trực tiếp với khối u tạo máu ác tính bệnh bạch cầu Sự cân yếu tố phiên mã quan trọng đặc điểm xác định quan trọng cho bệnh có liên quan bạch cầu Hầu hết đột biến thay đổi bao gồm chuyển đoạn nhiễm sắc thể (NST) đột biến xảy tế bào sinh dưỡng yếu tố phiên mã quan trọng biệt hóa Trong chuyển đoạn nhiễm sắc thể, yếu tố phiên mã tạo chức phù hợp để hoạt hóa kiềm hãm dẫn đến gien có hoạt động với hiệu không xác Ví dụ, Scl/tal-1, Lmo2, Tel, E2A runx1 có liên quan tất chuyển đoạn NST, thường tạo protein với chức hoạt động theo dạng kiểm soát âm tính để ngăn chặn hoạt động yếu tố xác định dòng Các đột biến tế bào sinh dưỡng xảy với yếu tố phiên mã GATA-1, PU.1 Ikaros gây biểu nhầm kiểm soát yếu tố phiên mã làm thay đổi kiểm soát trình biệt hóa Sự đột biến GATA-1 có liên quan hội chứng bệnh bạch cầu megakaryocyte kết hợp hội chứng Down, PU.1 C-EBP có liên quan bệnh bạch cầu dòng tủy Pax5 bị đột biến liên quan đến bệnh bạch cầu lympho B II.2 TẾ BÀO GỐC TRUNG MÔ (Mesenchymal Stem Cells - MSCs) MSC quần thể tế bào tiền thân đa dạng với tiềm biệt hóa đa dòng thành dòng tế bào trung mô kể dòng không thuộc trung mô tế bào xương, mỡ, sụn, tế bào cơ, tế bào tim, nguyên bào sợi, nguyên bào cơ, tế bào biểu mô tế bào thần kinh (hình 2) Theo Hiệp hội Liệu pháp tế bào quốc tế (The International Society for Cytotherapy) xác định tiêu chí để định danh tế bào này: bám dính vào bề mặt chai nuôi, biểu marker CD105, CD90 CD73 95% nuôi cấy không biểu marker CD34, CD45, CD14 or CD11b, CD79 CD19 HLD-DR thấp 3% nuôi cấy; có khả biệt hóa thành tế bào xương, sụn mỡ in vitro MSC có nguồn thu nhận chủ yếu tủy xương tồn vị trí khác mô mỡ, máu ngoại vi, máu cuống rốn, gan, màng xương, màng khớp, dịch khớp, mô xương, biểu mô, mô nha chu, xương xốp, sụn khớp, thai, lách, tuyến ức mô thai Khi kích thích tín hiệu đặc biệt, chúng thoát khỏi ổ cư trú tủy xương vào máu ngoại vi tái tạo cho mô đặc hiệu để trải qua trình biệt hóa chổ phân bố vào mô để sửa chửa tái tạo Mặc dù MSC phân lập từ nhiều nguồn mô khác lại cho thấy có đặc điểm hình thái tương tự nhau, chúng cho thấy có khác biệt khả biệt hóa để đáp ứng lại với kích thích yếu tố tăng trưởng đa dạng Các yếu tố tăng trưởng kiểm soát tác động MSC bao gồm thành viên siêu họ yếu tố tăng trưởng chuyển dạng beta (transforming growth factor-beta - TGF-), yếu tố tăng trưởng giống insulin (insulin-like growth factor-IGF), yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (fibroblast growth factor-IGF), yếu tố tăng trưởng biểu mô (epidermal growth factor-EGF), yếu tố tăng trưởng thu từ tiểu cầu (plateletderived growth factor-PDGF), yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth factor-VEGF) họ yếu tố tăng trưởng biết đến wnt (bảng 2) Hầu hết yếu tố gây cảm ứng biệt hóa thành tế bào sụn họ TGF- bao gồm TGF-1, TGF-2 TGF3 protein hình thái xương (bone morphogenic protein-BMP) MSC thu từ mô mỡ không biểu thụ thể TGF- type I biểu thấp BMP-2, BMP-4 BMP-6 so sánh với MSC có nguồn gốc từ tủy xương Ngoài ra, Wnt có liên kết chéo với yếu tố khác việc kiểm soát tăng trưởng tế bào gốc biệt hóa tạo xương Ngoài tín hiệu điều khiển yếu tố tăng trưởng lưu thông qua đường truyền tin đặc biệt để kiểm soát yếu tố phiên mã Ví dụ, enzyme kinase hoạt hóa phân bào (mitogen-activated protein kinase-MAPK) Smads hoạt hóa gây cảm ứng yếu tố phiên mã Sox9, Sox5 Sox6, dẫn đến việc sản xuất protein chất ngoại bào collgen type II, aggrecan protein chất sụn, kết dẫn đến trình tạo sụn Sự thật Sox9 phân tử quan trọng cho biểu kiểu hình sụn xem “chìa khóa chính” trình phát sinh tạo sụn Hình 2: Khả biệt hóa đa dòng MSC Các MSC có tiềm biệt hóa không dòng tế bào có nguồn gốc từ trung bì (mesoderm) mà cho dòng từ nguồn gốc nội bì (endoderm) ngoại bì (ectoderm) thể tính mềm dẻo ASC Bảng 2: Các yếu tố tham gia kiểm soát biệt hóa MSC III SỰ LƯU THÔNG Sự lưu thông tế bào gốc định nghĩa di chuyển trực tiếp định hướng tế bào hướng tới kích thích đặc biệt Có hai loại lưu thông tế bào gốc: homing di chuyển vào mô kẽ “homing” trình nơi mà tế bào tiền thân/gốc phân bố khắp thể lưu thông máu chúng nhận diện tương tác với tế bào nội mô mạch máu quan đích Quá trình homing dẫn dắt “yếu tố thụ cảm” đặc biệt bề mặt tế bào làm cho tế bào nhạy cảm với nồng độ hóa chất mô đích Điều xảy trước theo sau giai đoạn di chuyển chủ động đến vị trí nơi mà tế bào chấp nhận thoát khỏi mạch máu III.1 Tế bào gốc trung mô Sự huy động MSC để sửa chữa mô bị hủy hoại trình phức tạp liên quan đến việc cảm nhận tín hiệu từ mô bị tổn thương cách xa, phóng thích MSC phù hợp từ ổ tủy xương chúng, homing MSC di chuyển đến mô bị tổn thương biệt hóa MSC thành tế bào trưởng thành, có chức mô bị tổn thương để sửa chữa tái tạo Hình 3: Tại vị trí mô tổn thương phóng thích yếu tố kích thích việc huy động MSC từ tủy xương vào tuần hoàn máu Tại vị trí mô tổn thương, phân tử tác động lên lớp nội mô dẫn đến việc cố định MSC, nơi cố định MSC xuyên màng nội mô từ mạch máu trải qua trưởng thành chổ xâm nhập vào vùng mô tổn thương để tham gia vào hoạt động tái tạo chửa lành Một giả thuyết liên quan đến việc huy động cytokine và/hoặc chemokine kiểm soát mô bị tổn thương phóng thích vào tuần hoàn máu, kích thích MSC cách gắn kết với phân tử gắn kết chúng giữ chúng lại với ổ thích hợp Điều trái ngược với điều kiện im lặng tế bào tiền thân trì không hoạt động cách tiếp xúc với tủy xương Quá trình huy động phụ thuộc vào nhiều phân tử khác chẳng hạn protein matrix metalloproteinase (MMP)-9 yếu thu nhận từ tế bào (SDF)1/CXCL12 thụ thể CXCR4 Điều cho biểu mức CXCR4 MSC làm tăng trình tạo mô tim trường hợp nhồi máu tim Tương tự vậy, biểu mức IGF-1 MSC gây việc huy động tế bào gốc qua tín hiệu truyền tin SDF-1 lên đến đỉnh điểm việc tạo tế bào mô tim trường hợp vỡ tim Ngoài tín hiệu SDF-1, yếu tố high mobility group box-1 (HMGB-1) protein phóng thích vào môi trường ngoại bào phụ thuộc vào hoạt động tế bào cytokine gây viêm suốt trình tạo mô sợi biết có hoạt động giống chất dẫn dụ hóa học cho tế bào viêm, tế bào gốc tế bào nội mô in vitro thể Sau tổn thương thiếu máu cục bộ, nguyên bào sợi chổ không hoạt động hoạt hóa chúng có vai trò quan trọng việc huy động MSC đến vị trí tổn thương Các nguyên bào sợi hoạt hóa yếu tố tăng trưởng B thu từ tiểu cầu (Platelet-derived growth factor B-PDGF-B) gần nghiên cứu hoạt động điều khiển việc huy động, di chuyển biệt hóa MSC tủy xương chuột để phân tích trình lành thương in vitro mô hình không gian chiều Nguyên bào sợi hoạt hóa PDGF-B làm gia tăng có ý nghĩa đến tốc độ di chuyển MSC so sánh với nhóm đối chứng xâm nhập MSC vào gel collagen có cấu trúc 3D tăng cường diện nguyên bào sợi hoạt hóa PDGF-B Ngoài ra, nguyên bào sợi hoạt hóa PDGF-B cảm ứng biệt hóa MSC thành nguyên bào Những tác động giống hoạt động trung gian yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (basic fibroblast growth factor-bFGF) epithelial neutrophils activating peptide-78 (ENA-78 CXCL5) phân tích protein để chứng minh nồng độ tăng cao hai yếu tố hòa tan Các kháng thể có hoạt động khóa ức chế lưu thông biệt hóa MSC gel collagen 3D bổ sung bFGF ngoại sinh và/hoặc CXCL5 kiểm soát xâm nhập MSC vào gel Cơ chế homing MSC đến vị trí mô đích liên quan đến chuỗi trình hoạt động, bao gồm việc bò trườn MSC mạch máu, gắn kết với bề mặt tế bào nội mô, di chuyển xuyên mạch, thoát khỏi mạch máu di chuyển qua chất ngoại bào để đến vùng mô tổn thương Các nghiên cứu phân tử bám dính giống với phân tử sử dụng tế bào bạch cầu huy động đến vị trí viêm Vẫn chưa rõ liệu MSC lưu thông máu ngoại vi có nguồn gốc từ tủy xương mô sử dụng chế lưu thông giống nhau? Họ enzyme Rho GTPase thực chức việc kiểm soát động học sợi actin có lẻ ảnh hưởng lên di chuyển bám dính tế bào Tuy nhiên, tin tưởng tín hiệu thông qua họ Rho tác động lên di chuyển MSC, liệu thí nghiệm chưa thực để đánh giá Trong thử nghiệm lâm sàng, MSC sử dụng liệu pháp cho số khía cạnh ứng dụng, hầu hết quan tâm phân phát MSC trực tiếp đến vị trí phân phát MSC vào hệ thống mạch máu Trong trường hợp đầu, MSC phân phát trực tiếp đến vị trí mô cách ghép chổ Trong trường hợp này, huy động homing không cần thiết Tuy nhiên, sử dụng cách thứ hai phân phát MSC vào hệ thống mạch máu, bỏ qua trình huy động cần phải homing mô đích Để hiểu chế phân tử nằm bí mật homing MSC giúp mở ứng dụng lâm sàng MSC y học III.2 TẾ BÀO TIỀN THÂN NỘI MÔ (Endothelial Progenitor Cells-EPCs) Giống với MSC, trình huy động homing EPC kiểm soát chemokine, phân tử bám dính yếu tố tăng trưởng để hướng dẫn chúng đến thành mạch máu sau bị tổn thương suốt trình thiếu máu cục Bằng cách sử dụng kỷ thuật phân loại tế bào, kết cho thấy tế bào nội mô có nguồn gốc từ tế bào đơn nhân có kiểu hình CD34+CD45- tuần hoàn máu mà dương tính với VEGFR2 âm tính với CD133 Chức EPC việc tái tạo màng nội mô chứng minh hữu ích nhiều trường hợp, chẳng hạn chứng gia tăng suy giảm neointimal xảy sau chấn thương động mạch cảnh chuột, tạo mạch bất thường sau sinh mô thiếu máu cục điều trị thiếu máu cục tim cấp mãn tính III.3 TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU (Hematopoietic Stem Cells-HSCs) Quá trình huy động HSC từ tủy xương kiểm soát tín hiệu đặc biệt cytokine dẫn dụ hóa học, yếu tố tăng trưởng hormone tủy xương máu ngoại vi Ngoài ra, thấy biệt hóa tế bào tiền thân phản ứng cách khác cytokine việc huy động Ví dụ, nitric oxide (NO) sử dụng việc huy động tế bào tiền thân tạo máu từ tủy xương không làm thay đổi huy động tế bào gốc biệt hóa thấp Việc điều khiển gắn kết tế bào quan trọng cho trình chuyển đổi tế bào gốc từ mô khác phá vỡ thể liên kết tồn tế bào xuất bước việc di chuyển Đối với HSC, việc phóng thích từ ổ cư trú đòi hỏi tham gia enzyme có chức phân giải protein matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) cysteine protease cathepsin K Ngoài ra, đóng góp hủy cốt bào hoạt động enzyme protease HSC đóng góp vào im lặng tín hiệu cố định HSC tủy cách phân cắt bất hoạt SDF-1/CXCL12 Sau bẻ gãy gắn kết, HSC tồn tủy xương phân bố vào tuần hoàn máu Sau đó, chúng homing đến vị trí đích, nơi mà chúng gắn kết vững với tế bào nội mô mạch máu Quá trình cần HSC nhận diện đặc điểm đặc hiệu mô quan đích cần gắn kết với tế bào nội mô với lực hiệu để cố gắng vượt qua lực đẩy di chuyển dòng máu Các phân tử gắn kết nằm bề mặt HSC tế bào nội mô quan trọng cho trình này, mô hình có tương đồng với trình homing bạch cầu mô ngoại vi Bước trình liên quan đến việc cố định bò trườn, hoạt động trung gian qua phân tử gắn kết sơ cấp (như selectin 4-integrin) với hoạt động gắn kết nhanh lực liên kết bền liên kết khoản thời gian ngắn Sau đó, kích thích hóa chất dẫn dụ liên kết bề mặt hòa tan Cuối cùng, gắn kết vững qua trung gian phân tử gắn kết thứ cấp chủ yếu integrin (2 4) tương tác với phối tử tế bào nội mô dạng siêu họ kháng thể Sau thực xong chức mô ngoại vi, tế bào tiền thân cần phải quay trở lại tủy xương với hiệu cao để tái tạo lại quần thể tế bào tủy xương để đáp ứng với phát triển liên tục Phân tử integrin 41 (VLA-4) biểu hầu hết HSC gắn kết với phân tử bám dính tế bào mạch máu (vascular cell adhesion molecule-1 – VCAM-1) tế bào mô đệm nội mô tủy xương HSC di chuyển đến mô ngoại vi qua mạch máu tồn thông qua hệ bạch huyết Sphingosine-1-phosphage (S1P) chứng minh quan trọng để kiểm soát việc di chuyển tế bào tiền thân tạo máu mô vào bên hạch bạch huyết Enzyme S1P lyase trì nồng độ thấp S1P mô cao máu bạch huyết, điều chỉnh di chuyển tế bào tế bào lympho trưởng thành từ tuyến ức, lách hạch bạch huyết Cơ chế so sánh kiểm soát việc di chuyển HSC từ mô ngoại vi vào hệ bạch huyết Ví dụ, tế bào gốc tạo máu chuột di chuyển cách thụ động theo hướng gradient nồng độ S1P phụ thuộc chủ yếu vào thụ thể S1P1 ngăn chặn thụ thể làm di chuyển HSC khỏi cư trú vào hệ bạch huyết ức chế tuần hoàn chúng 10 Có lưu thông tuần hoàn HSC tủy xương, máu, mô thành phần hạch bạch huyết Tế bào tạo máu chuyển đổi trạg thái “ngủ đông” tự đổi cần thiết để trì cân nội môi tái tạo quần thể tế bào tuần hoàn máu Vì vậy, lưu thông HSC giúp bổ sung liên tục tế bào dòng tủy cư ngụ mô tế bào chuyên hóa khác Ngoài ra, việc bổ sung tế bào dòng tủy cư ngụ mô điều kiện trạng thái ổn định, lưu thông tế bào gốc tạo máu tham gia vào phản ứng miễn dịch trình tổn thương mô và/hoặc nhiễm trùng HSC biểu chức thụ thể giống Toll (Toll-Like Receptors-TLR) dùng để nhận diện phân tử ngoại lai màng vi khuẩn gây phản ứng gắn kết dẫn đến kiểm soát TBG toàn chu kỳ tế bào kích hoạt biệt hóa dòng tế bào tủy Vì vậy, di chuyển tế bào tiền thân khảo sát mô ngoại vi đối phó với tình cần phải sản xuất số lượng lớn tế bào miễn dịch cách nhanh chóng kịp thời IV KẾT LUẬN Sự tương tác phức tạp việc gắn kết, tín hiệu truyền tin hóa chất dẫn dụ hoạt động để gây biệt hóa phù hợp, lưu thông homing TBG Các hệ thống thường bảo tồn suốt trình phát sinh phôi, có khác sinh vật tiến triển thành tế bào gốc ung thư hình thành vector chuyển gien phân phát thuốc MSC loại TBG phù hợp cho nhiều liệu pháp ứng dụng khác nhau, tái tạo mô, điều trị bệnh di truyền, viêm mạn tính phân phát thành phần sinh học Để hiểu biệt hóa lưu thông MSC cho phép phát triển chiến lược điều trị để tăng cường huy động MSC thu từ mô và/hoặc tủy xương Hiệu liệu pháp tế bào không cần hiệu số lượng MSC mà hiệu việc phân phát tế bào đến vị trí đích Để đáp ứng với mong đợi y học tái tạo lại phụ thuộc vào việc xác định chế phân tử kiểm soát biệt hóa đặc hiệu dòng MSC homing tế bào gốc mô đặc hiệu Tương tự, homing HSC quan trọng cho trường hợp ghép tủy xương cho người bệnh với nhiều loại ung thư dựa khả tái tạo hiệu HSC ghép vào tủy Các TBG người hiến tiêm vào tĩnh mạch vào người nhận để phát triển lại quần thể tế bào máu người bệnh, HSC người hiến cần phải mọc bên ổ tủy xương người nhận Nếu cho liệu pháp y học sử dụng đường tồn trước mà bình thường hỗ trợ việc tái tuần hoàn HSC suốt trình trao đổi chất Cuối cùng, EPC nguồn thích hợp tế bào nội mô tham gia vào việc tái tạo mạch máu trường hợp sinh lý bệnh lý trường hợp tổn thương, thiếu máu cục hình thành khối u Chúng đóng vai trò chủ yếu không trình liền thương mà trường hợp thiếu máu chi, vỡ tim, tạo mạch máu cho mảnh ghép, bệnh xơ vữa động mạch, tái tạo mạch quan lympho võng mạc, tái tạo mạch suốt trình tăng trưởng mô khối u Việc gia tăng hiểu biết trình biệt hóa lưu thông tế bào dẫn đến cách mạng cho phương pháp điều trị 11 TÀI LIỆU THAM KHẢO Laird DJ, von Andrian UH, Wagers AJ Stem cell trafficking in tissue development, growth and disease Cell 2008; 132(4):612-630 Orkin SH, Zon LI Hematopoiesis: an evolving paradigm for stem cell biology Cell 2008; 132(4):631-644 Wechsler J, Greene M, McDevitt MA et al Acquired mutations in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome Nat Genet 2002; 32(1):148-52 Mueller BU, Pabst T, Osato M et al Heterozygous PU.1 mutations are associated with acute myeloid leukemia Blood 2002;100(3):998-1007 Pabst T, Mueller BU, Zhang P et al Dominant-negative mutations of CEBPA, encoding CCAAT/enhancer binding protein-alpha (C/EBPalpha), in acute myeloid leukemia Nat Genet 2001; 27(3):263-70 Liu ZJ, Zhuge Y, Velazquez OC Trafficking and differentiation of mesenchymal stem cell J Cell Biochem 2009; 106(6):984-991 Kratchmarova I, Blagoev B, Haack-Sorensen M et al Mechanism of divergent growth factor effects in mesenchymal stem cell differentiation Science 2005; 308(5727):1472-7 Minguell JJ, Erices A, Conget P Mesenchymal stem cells Exp Biol Med (Maywood) 2001; 226(6):507-20 Ceradini DJ, Gurtner GC Homing to hypoxia: HIF-1 as a mediator of progenitor cell recruitment to injured tissue Trends Cardiovasc Med 2005; 15(2):57-63 10 Aicher A, Heeschen C, Mildner-Rihm C et al Essential role of endothelial nitric oxide synthase for mobilization of stem and progenitor cells Nat Med 2003; 9(11):1370-6 11 Schulz C, von Andrian UH, Massberg S Hematopoietic stem and progenitor cells: their mobilization and homing to bone marrow and peripheral tissue Immunol Res 2009; 44(1-3):160-8 12 Heissig B, Hattori K, Dias S et al Recruitment of stem and progenitor cells from the bone marrow niche requires MMP-9 mediated release of kit-ligand Cell 2002; 109(5):625-37 13 Mazo IB, Gutierrez-Ramos JC, Frenette PS et al von Andrian UH Hematopoietic progenitor cell rolling in bone marrow microvessels: parallel contributions by endothelial selectins and vascular cell adhesion molecule J Exp Med 1998; 188(3):465-74 12 ... trung vào khía cạnh biệt hóa tế bào gốc, trình lưu thông homing số loại tế bào gốc trưởng thành như: tế bào gốc tạo máu, tế bào gốc trung mô tế bào tiền thân nội mô II SỰ BIỆT HÓA II.1 TẾ BÀO GỐC... III SỰ LƯU THÔNG Sự lưu thông tế bào gốc định nghĩa di chuyển trực tiếp định hướng tế bào hướng tới kích thích đặc biệt Có hai loại lưu thông tế bào gốc: homing di chuyển vào mô kẽ homing trình. .. tế bào trung mô kể dòng không thuộc trung mô tế bào xương, mỡ, sụn, tế bào cơ, tế bào tim, nguyên bào sợi, nguyên bào cơ, tế bào biểu mô tế bào thần kinh (hình 2) Theo Hiệp hội Liệu pháp tế bào