Đang tải... (xem toàn văn)
Phân tích cấu trúc của một số hợp chất Indenoisoquinolin có mạch nhánh Propyl bằng các phương pháp phổ hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc của một số hợp chất Indenoisoquinolin có mạch nhánh Propyl bằng các phương pháp phổ hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc của một số hợp chất Indenoisoquinolin có mạch nhánh Propyl bằng các phương pháp phổ hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc của một số hợp chất Indenoisoquinolin có mạch nhánh Propyl bằng các phương pháp phổ hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc của một số hợp chất Indenoisoquinolin có mạch nhánh Propyl bằng các phương pháp phổ hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc của một số hợp chất Indenoisoquinolin có mạch nhánh Propyl bằng các phương pháp phổ hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc của một số hợp chất Indenoisoquinolin có mạch nhánh Propyl bằng các phương pháp phổ hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc của một số hợp chất Indenoisoquinolin có mạch nhánh Propyl bằng các phương pháp phổ hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc của một số hợp chất Indenoisoquinolin có mạch nhánh Propyl bằng các phương pháp phổ hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc của một số hợp chất Indenoisoquinolin có mạch nhánh Propyl bằng các phương pháp phổ hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc của một số hợp chất Indenoisoquinolin có mạch nhánh Propyl bằng các phương pháp phổ hiện đại (LV thạc sĩ)
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC HOÀNG THỊ THU HƯƠNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT INDENOISOQUINOLIN CÓ MẠCH NHÁNH PROPYL BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI Chuyên ngành: Hóa phân tích Mã số: 60 44 01 18 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS PHẠM THỊ THẮM Thái Nguyên - 2017 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn TS Phạm Thị Thắm - Nguyên giảng viên trường Đại học Khoa Học - Đại học Thái Nguyên giảng viên Đại học Công nghiệp Hà Nội tin tưởng giao đề tài, định hướng nghiên cứu, tận tình hướng dẫn tạo điều kiện tốt cho hoàn thành luận văn thạc sĩ Tôi xin gửi lời trân trọng cảm ơn tới TS Dương Nghĩa Bang, TS Phạm Thế Chính thầy cô khoa Hóa học trường Đại học Khoa Học - Đại học Thái Nguyên tạo điều kiện giúp đỡ trình triển khai nghiên cứu, thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo cán bộ, kĩ thuật viên phòng Hóa Dược thuộc viện Hóa học, Viện hàn lâm khoa học công nghệ Việt Nam tạo điều kiện giúp đỡ trình triển khai nghiên cứu thực đề tài Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình tôi, bạn bè đồng nghiệp - người bên cạnh động viên giúp đỡ suốt thời gian học tập thực luận văn Hà nội, ngày 20 tháng năm 2017 Học viên Hoàng Thị Thu Hương a MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN a MỤC LỤC b CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN d DANH MỤC CÁC HÌNH e DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ f DANH MỤC BẢNG g MỞ ĐẦU Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan phương pháp xác đinh ̣ cấ u trúc 1.1.1 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 1.1.2 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 1.1.3 Phương pháp phổ khối lượng (MS) 1.2 Phân tích đồng phân đối quang 1.2.1 Tách đồng phân đối quang phương pháp hóa lý đại 1.2.2 Phương pháp tách đồng phân đối quang enzym 1.2.3 Tách đồng phân đối quang nhờ tác nhân bất đối bổ trợ 10 1.2.4 Phân tích đối quang nhờ phương pháp NMR 11 1.2.5 X-ray tinh thể 15 Chương 2: THỰC NGHIỆM 19 2.1 Hóa chất thiết bị 19 2.1.1 Hóa chất dung môi 19 2.1.2 Thiết bị xác định phân tích cấu trúc 19 2.1.3 Phân tích xác định cấu trúc, định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp 20 2.2 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc dẫn xuất indenosiquinolin 20 2.2.1 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 6-allyl-5H-indeno[1,2c]isoquinolin-5,11(6H)-đion (41) 20 2.2.2 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 6-(3’-bromo-2’hydroxypropyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-đion(42) 21 b 2.2.3 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 6-(2’,3’-đibromopropyl)5H-indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-đion (43) 24 Chương 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN 28 3.1 Sơ đồ chuẩn bị mẫu phân tích 28 3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 41 28 3.2.1 Chuẩn bị mẫu 41 28 3.2.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 41 29 3.3 Phân tích cấu trúc hợp chất 42 43 31 KẾT LUẬN 37 DANH MỤC CÁC TÀI LIỆU THAM KHẢO 38 PHỤ LỤC c MỞ ĐẦU Hợp chất indenoisoquinolin (1) có hoạt tính chống ung thư nhờ ức chế enzym topoisomerase I (Top 1) ngăn cản trình tháo xoắn DNA Hợp chất (indotecan) (indimitecan) thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II Những nghiên cứu lớp chất indenoisoquinolin nhóm vòng B vị trí nguyên tử nitơ (N-6) nhóm aminopropyl, morpholinopropyl, imdazolopropyl cho khả gây độc tế bào tốt, có thuốc thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II Indotecan (5) Indimitecan (6) Bên cạnh chất chứa hợp phần aminopropanol biết đến lớp chất cho nhiều hoạt tính sinh học lí thú hoạt tính chống ung thư, chống sốt rét, kháng khuẩn, kháng nấm Phân tích xác định cấu trúc hợp chất nhiệm vụ quan trọng để tìm chế lý giải hoạt tính sinh học chúng Vì vậy, đề tài tập trung nghiên cứu phân tích cấu trúc số hợp chất indenoisoquinolin có chứa mạch nhánh propyl phương pháp hóa lý đại phổ hồng ngoại (IR), cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) phổ khối lượng (MS) Kết luận văn sở khoa học giá trị cho việc nghiên cứu định tính định lượng dẫn xuất indenoisoquinolin chứa mạch nhánh propyl Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan phương pháp xác đinh ̣ cấ u trúc 1.1.1 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (phổ CHTHN) viết tắt tiếng Anh NMR (nuclear Magnetic Resonance) phương pháp vật lý đại nghiên cứu cấu tạo hợp chất hữu cơ, có ý nghĩa quan trọng để xác định cấu tạo phân tử phức tạp hợp chất thiên nhiên Phương pháp phổ biến sử dụng CHTHN- 1H phổ CHTHN- 13C Hạt nhân nguyên tử 1H 13C có momen từ Nếu đặt proton từ trường không đổi moment từ định hướng chiều hay ngược chiều với từ trường Đó spin hạt nhân có tính chất lượng tử với số lượng tử +1/2 -1/2 [2] Độ chuyển dịch hoá học Hằng số chắn từ trường hiệu dụng: Hằng số chắn xuất hai nguyên nhân: - Hiệu ứng nghịch từ: điện tử bao quanh nguyên tử sinh từ trường riêng, ngược chiều với từ trường nên làm giảm tác dụng lên hạt nhân nguyên tử Lớp vỏ điện tử dày đặc từ trường riêng ngược chiều với từ trường lớn tức số chắn lớn - Hiệu ứng thuận từ: bao quanh phân tử lớp vỏ điện tử, điện tử chuyển động sinh dòng điện vòng, xuất diện từ trường riêng có hướng thay đổi ngược hướng hướng với từ trường Tập hợp tất điểm đường sức mà tiếp tuyến vuông góc với từ trường tạo nên mặt parabol Phía mặt parabol, từ trường tổng hợp nhỏ B0 từ trường riêng ngược hướng với từ trường ngoài, phía parabol từ trường tổng hợp lớn B0 từ trường riêng hướng với từ trường Do số chắn phía parabol nhỏ phía có số chắn lớn nghĩa độ chuyển dịch học proton nằm phía parabol lớn phía nhỏ Độ chuyển dịch hóa học : Đối với hạt nhân phân tử phức tạp nguyên tử ảnh hưỏng đám mây electron nguyên tử bên cạnh.Độ chuyển dịch hóa học 13 C hợp chất hữu biến đổi khoảng từ 0-230ppm (so với TMS) tức lớn gấp 20 lần so với biến đổi độ chuyển dịch hóa học 1H TMS chất có số chắn lớn nên dùng làm chất chuẩn để đo độ chuyển dịch hoá học.Đối với hạt nhân 1H thì: H TMS TMS H Ở đây, σ TMS số chắn chất chuẩn TMS (tetrametylsilan), σH số chắn hạt nhân mẫu đo, ν TMS ν H tần số cộng hưởng chất chuẩn hạt nhân mẫu đo Hằng số chắn σ xuất ảnh hưởng đám mây electron bao quanh hạt nhân nguyên tử, tuỳ thuộc vào vị trí hạt nhân 1H 13C phân tử khác mà mật độ electron bao quanh khác dẫn đến chúng có giá trị số chắn σ khác độ chuyển dịch hoá học hạt nhân khác Tổng quát: δ = σTMS - σX σX: số chắn chất cần đo δ thứ nguyên mà tính phần triệu (ppm) Đối với phổ CHTHN 1H δ có giá trị từ đến 12 ppm phổ 13C δ có giá trị từ đến 220ppm Vậy độ chuyển dịch hoá học δ đại lượng đặc trưng cho hạt nhân loại đồng vị bị che chắn tương đương hợp chất Nó không phụ thuộc vào thiết bị bên (cường độ từ trường hay tần số sóng) thứ nguyên tính ppm Do hiệu ứng chắn từ khác nên hạt nhân 1H 13C phân tử có tần số cộng hưởng khác Đặc trưng cho hạt nhân 1H 13C phân tử có độ chuyển dịch hóa học δ; hạt nhân 1H thì: TMS x 10 ( ppm) o Trong đó: νTMS, νx tần số cộng hưởng chất chuẩn TMS hạt nhân mẫu đo, νo tần số cộng hưởng máy phổ Đối với hạt nhân khác độ chuyển dịch hóa học định nghĩa tổng quát sau: chuan x 10 ( ppm) o Trong đó: νchuan, νx tần số cộng hưởng chất chuẩn hạt nhân mẫu đo, νo tần số cộng hưởng máy phổ Hằng số chắn σ xuất ảnh hưởng đám mây electron bao quanh hạt nhân nguyên tử, tùy thuộc vào vị trí hạt nhân 1H 13 C phân tử khác mà mật độ electron bao quanh khác dẫn đến chúng có giá trị số chắn σ khác độ chuyển dịch hóa học hạt nhân khác Theo proton cộng hưởng trường yếu có độ chuyển dịnh hóa học lớn [1] Dựa vào độ chuyển dịch hóa học ta biết loại proton có mặt chất khảo sát Giá trị độ chuyển dịch hóa học thứ nguyên mà tính phần triệu (ppm) Đối với 1H-NMR δ có giá trị từ 0-12 ppm, 13 C-NMR δ có giá trị từ 0-230 ppm Hằng số tương tác spin-spin J: Trên phổ NMR, nhóm hạt nhân không tương đương thể cụm tín hiệu gọi vân phổ, vân phổ bao gồm nhiều hợp phần Nguyên nhân gây nên tách tín hiệu cộng hưởng thành nhiều hợp phần tương tác hạt nhân có từ tính cạnh Tương tác thể qua electron liên kết Giá trị J phụ thuộc vào chất hạt nhân tương tác, số liên kết chất liên kết ngăn tương tác [1] Hằng số tương tác spin-spin J xác định khoảng cách hợp phần vân phổ Dựa vào số tương tác spin-spin J ta rút kết luận vị trí trương đối hạt nhân có tương tác với [2] Ở hợp chất VIII, hai proton Hc Hd ứng với kí hiệu A B,proton Hb ứng với kí hiệu X Vân cộng hưởng proton Hd 6,67 ppm bị tách thành hợp phần với Jcd=16Hz Jbd= 8Hz Proton Hc cộng hưởng trường mạnh ,6,05 ppm Tín hiệu Hc vân bốn Ở vân xác định Jcd=16 Hz Jbc= 1Hz Sở dĩ giá trị Jbc nhỏ tương tác truyền qua liên kết (trong có liên kết đôi) Proton Hb tương tác với Hc,Hd mà tương tac với hai nhóm metylen vòng xiclopentan Tín hiệu Hb thể vân bội khoảng 2,6 ppm.Tín hiệu proton khác vòng xiclopentan thể vân “béo” khoảng 1,7 ppm.Tín hiệu nhóm metyl (a) thể vân đơn 2,23 ppm (hình bên dưới) Hình 1.1: Phổ 1H NMR 1-xiclopentylbut-1-en-3-on 1.1.2 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) Khi phân tử hấp thụ lượng từ bên dẫn đến trình quay, dao động xung quanh vị trí cân Tùy theo lượng kích thích lớn hay nhỏ xảy trình quay, dao động hay quay dao động đồng thời Để kích thích trình sử dụng tia sáng vùng hồng ngoại (phổ hồng ngoại) tia khuyếch tán Raman (phổ Raman) Bức xạ hồng ngoại bao gồm phần phổ điện từ, vùng bước sóng khoảng 10-4 đến 10-6 m Nó nằm vi sóng ánh sáng khả kiến Phần vùng hồng ngoại sử dụng nhiều để xác định cấu trúc nằm 2,5x10-4 16x10-6 m Đại lượng sử dụng nhiều phổ hồng ngoại số sóng (cm1 ), ưu điểm việc dùng số sóng là chúng tỷ lệ thuận với lượng [3] Khi chiếu xạ hồng ngoại vào phân tử hợp chất, xạ hồng ngoại kích thích phân tử từ trạng thái dao động lên trạng thái dao động cao Có lại dao động phân tử bị kích thích dao động hóa trị biến dạng, dao động hóa trị (ν) dao động làm thay đổi độ dài liên kết, dao động biến dạng (δ) dao động làm thay đổi góc liên kết Đường cong biểu diễn phụ thuộc cường độ hấp thụ xạ hồng ngoại chất vào số sóng bước sóng gọi phổ hấp thụ hồng ngoại Máy phổ hồng ngoại đo mẫu thể khí, lỏng, rắn thông thường chuẩn bị dạng rắn dạng lỏng Chất rắn thường nghiền nhỏ với KBr ép thành viên mỏng Chất lỏng đo dạng màng lỏng pha dung môi CCl4, CHCl3 Ở phổ hồng ngoại, trục nằm ngang biểu diễn bước sóng (tính µm) số sóng tính cm-1 Ở hình, trục nằm ngang phía biểu diễn bước sóng, trục nằm ngang phía biểu biễn số sóng, trục thẳng đứng biểu diễn phần trăm truyền qua Hình 1.2: Phổ hấp thụ hồng ngoai but-2 en-1 ol Sự hấp thụ hồng ngoại chất thường tập trung vào vùng hẹp tạo vân hấp thụ ( hình III.10) có nhiều vân hấp thụ vân a, b, c, d, e, g, h Vân phổ hồng ngoại có ba đặc trưng cần mô tả là: vị trí vân phổ bước sóng số sóng đỉnh phổ; cường độ vân phổ hồng ngoại thường đánh giá theo diện tích vân phổ: vân phổ rộng cao có cường độ lớn; hình dáng vân phổ: để mô tả người ta cần rõ vân phổ rộng(tù) hay hẹp(mảnh), có đỉnh hay có nhiều đỉnh phổ Căn vào phổ hồng ngoại đo đối chiếu với dao động đặc trưng liên kết, ta nhận có mặt liên kết phân tử Một phân tử có nhiều dao động khác phổ hồng ngoại phân tử khác khác nhau, tương tự khác vân ngón tay Sự chồng khít lên phổ hồng ngoại thường làm dẫn chứng cho hai hợp chất giống nhau[3] Khi sử dụng phổ hồng ngoại để xác định cấu trúc, thông tin thu chủ yếu xác định nhóm chức hữu liên kết đặc trưng Các pic nằm Hợp chất 43 tổng hợp dạng tinh thể có màu đỏ tím, có nhiệt độ nóng chảy 150-151 oC Trên phổ 1H-NMR của hơ ̣p chấ t 43 xuất đầy đủ tín hiệu proton khung indenoisoquinolin vùng trường thấp proton mạch nhánh vùng trường cao Tín hiệu cộng hưởng proton với số tương tác lớn δH 5,16 ppm ( 1H, dd, J = 6,0; 14,0 Hz) quy kết cho proton Ha-1’ nhóm metylen mạch nhánh gắn với nhân indenoisoquinolin, hai tiń hiê ̣u doublet doublet cộng hưởng δH 4,00 ppm (1H, dd, J = 4,5; 11,0 Hz) δH 3,91 ppm (1H, dd, J = 6,0; 11,0 Hz) với số tương tác lớn quy kết cho proton Ha-3’ Hb-3’, tín hiệu hai proton Hb-1’và H-2’ cộng hưởng chồng lấp δH 4,91-4,81 (2H, m) Tín hiệu cộng hưởng proton khung indenoisoquinolin thấy rõ phổ độ chuyển dịch: δH 8,75 ppm (1H, d, J = 8,0 Hz, H-1), δH 8,34 ppm (1H, dd, J = 0,5; 8,0 Hz, H-4), δH 7,76 ppm (1H, dt, J = 1,0; 8,0 Hz, H2), δH 7,72 ppm (1H, d, J = 7,5 Hz, H-7), δH 7,66 ppm (1H, d, J = 1,0; 7,0 Hz, H10), δH 7,50 ppm (1H, dt, J = 1,0, 8,0 Hz, H-3), δH 7,48 ppm (1H, dt, J = 1,0, 7,5 Hz, H-8), δH 7,42 ppm (1H, t, J = 7,0 Hz, H-9) Hình 3.4 Phổ 1H-NMR của hơ ̣p chấ t 43 32 Hình 3.5 Phổ 1H-NMR giãn rộng của hơ ̣p chấ t 43 Phổ 13 C-NMR hợp chất 43 xuất đẩy đủ tín hiệu cộng hưởng 19 nguyên tử cacbon Trong tín hiệu nhóm cacbonyl xeton (C-11) cộng hưởng 190,46 ppm Nhóm cacbonyl amit (C-5) cộng hưởng 163,68 ppm Tín hiệu cộng hưởng cacbon δC 49,21 ppm quy kết cho cacbon nhóm (Br)CH (C-2’), tín hiệu cacbon nhóm CH2 nối với nhân indenoisoquinolin cộng hưởng δC 48,08 ppm (C-1’) tín hiệu cộng hưởng δC 34,81 ppm (C-3’) quy kết cho cacbon nhóm (Br)CH2 Qua kiện vừa phân tích liệu phổ chi tiết cho phép khẳng định cấu trúc hợp chất 43 Hin ̀ h 3.6 Phổ 13 C-NMR của hơ ̣p chấ t 43 33 Ngoài cấu trúc hợp chất 43 khẳng định phương pháp nhiễu xạ tia X tinh thể (X-ray crystal) Các số liệu ghi, chụp (data collection) liệu tính toán tối ưu hóa (data solution & refinement) hợp chất 43 có công thức phân tử C19H13Br2NO2 , khối lượng phân tử 447.12, phân tử có hai nguyên tử brôm xuất với độ dài liên kết Br(2) - C(2) 1,954 0A, Br(1) - C(1) 1,945 0A đặc trưng cho liên kết C-Br dẫn xuất halogen, góc liên kết C(3) -C(2)-Br(2) 105,90, C(1) - C(2)-Br(2) 110,060 , C(1) - C(2)-C(3) 113,70, C(2) - C(1)-Br(1) cho thấy Cacbon C(1) , C(2) , C(3) Cacbon lai hóa sp3 Từ các liệu phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, X-ray đơn tinh thể cho phép khẳng định cấu trúc hợp chất 43 Hình 3.7 Mô hình cấu trúc X-ray đơn tinh thể hợp chất 43 Tương tự cấu trúc hợp chất 43 khẳng định dựa kết từ liệu phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, X-ray crystal Trên phổ 1H-NMR của hợp chấ t 42, tín hiệu đặc trưng proton vòng indenoisoquinolin giống hợp chất 43 xuất tín hiệu đầy đủ proton mạch nhánh bao gồm hai tín hiệu proton nhóm metylen mạch nhánh gắn với nhân indenoisoquinolin cộng hưởng với số tương tác lớn δH 4.70 (1H, dd, J = 4,5, 14,5 Hz, Ha-1’) 4.60 (1H, dd, J = 8.0, 14.5 Hz, Hb-1’), tín hiệu cộng hưởng proton H-2’ cộng hưởng δH 4.36-4.39 (1H, m) hai tín hiệu proton H-3’ cộng hưởng δH 3,67 (2H, dd, J = 5,5; 7,5 Hz, 2H3’) Ngoài phổ 13C-NMR hợp chất 42 xuất đầy đủ tín hiệu cộng 34 hưởng 19 cacbon bao gồm 16 tín hiệu cộng hưởng vòng indenoisoquinolin tương tự hợp chất 42 tín hiệu cacbon mạch nhánh cộng hưởng δC 68,5 ppm (C-2’); δC 49,2 ppm (C-1’); δC 36,3 ppm (C-3’) Hình 3.8 Phổ 1H-NMR của hơ ̣p chấ t 42 Hình 3.9 Phổ 1H-NMR giãn rộng của hơ ̣p chấ t 42 35 Cấu trúc hợp chất 42 lần khẳng định liệu X-ray crystal Các số liệu ghi chụp, tính toán tối ưu hóa cho thấy hợp chất 42 có công thức phân tử C19H14BrNO3, khối lượng phân tử 384.22, phân tử có nguyên tử brôm xuất thêm nguyên tử Oxi với độ dài liên kết O (2) - C(2) 1,426 0A đặc trưng cho liên kết C-O ancol góc liên kết O(2) - C(2)-C(3) 108,570, O(2) - C(2)-C(1) 113,420 liệu tương tự khác giống hợp chất 42 cho phép khẳng định cấu trúc hợp chất 42 Hình 3.10 Mô hình cấu trúc X-ray đơn tinh thể hợp chất 42 36 DANH MỤC CÁC TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà, Ứng dụng số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử (1999), Nhà xuất giáo dục Nguyễn Kim Phi Phụng, Khối Phổ lý thuyết - tập - giải (2004), Nhà xuất đại học quốc gia TP Hồ Chí Minh Nguyễn Kim Phi Phụng, Phổ NMR sử dụng phân tích hữu lý thuyết - tập phổ - giải (2005), Nhà xuất đại học quốc gia TP Hồ Chí Minh Andrew Morell, Michael Placzek, SethParmley, SmithaAntony, Thomas S Dexheimer, Yves Pommier and Mark Cushman, “Nitrated Indenoisoquinolines as TopoisomeraseI Inhibitors: A Systematic Study and optimization”, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 4419 - 4430 Brian M Fox, Xiangshu Xiao, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, Bart Synthesis, L Staker, Lance Stewart, Mark Cushman, “Design, and Biological Alkenylindenoisoquinoline Evaluation Topoisomerase of I Cytotoxic Inhibitors 11and Indenoisoquinoline - Camptothecin Hybrids”, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 3275 - 3282 Martin Conda-Sheridan, Eun-Jung Park, Daniel E Beck, P V Narimha Reddy, Trung X Nguyen, Bingjie Hu, Lian Chen, Jerry J White, Richard B van Breemen, John M Pezzuto, Mark Cushman, “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Indenoisoquinoline Rexinoids with Chemopreventive Potential”, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 2581 - 2605 Katherine E Peterson, Maris A Cinelli, Andrew E Morrell, Akhil Mehta, Thomas S Dexheimer, Keli Agama, Smitha Antony, Yves Pommier, Mark Cushman, “Alcohol-, Diol-, and Carbohydrate- Substituted Indeooisoquinolines as Topoisomerase I Inhibitors: Investigating the Relationships Involving Stereochemistry, Hydrogen Bonding, and Biological Activity”, Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 4937 - 4953 38 Gang Ahn, Nadège Schifano-Faux, Jean-Francois Goossens, Brigitte Baldeyrou, Axel Couture, Pierre Grandclaudon, Amélie Lansiaux, Adina Ryckebusch, “Synthesis, cytotoxicity and topoisomerase inhibition properties of multifarious aminoalkylated indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11diones”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2259 - 2263 Xiaoyun Zhang, Rubing Wang, Li Zhao, Na Lu, Jubo Wang, Qidong You, Zhiyu Li, Qinglong Guo, “Synthesis and biological evaluations of novel indenoisoquinolines as topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, 1276-1281 10 Xiangshu Xiao, Andrew Morrell, Phillip E Fanwick and Mark Cushmana, “On the mechanism of conversion of 4-carboxy-3,4-dihydro-3-phenyl-1(2H) isoquinolones to indeno[1,2-c]isoquinolines by thionyl chloride”, Tetrahedron, 2006, 62, 9705-9712 11 Maris A Cinelli, P V Narasimha Reddy, Peng-Cheng Lv, Jian-Hua Liang, Lian Chen, Keli Agama, Yves Pommier, Richard B van Breemen, and Mark Cushman, “Identification, Synthesis, and Biological Evaluation of Metabolites of the Experimental Cancer Treatment Drugs Indotecan (LMP400) and Indimitecan (LMP776) and Investigation of Isomerically Hydroxylated Indenoisoquinoline Analogues as Topoisomerase I Poisons”, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 10844−10862 12 Andrew Morrell, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen,Yves Pommier and Mark Cushman, “Synthesis of benz[d]indeno[1,2-b]pyran-5,11-diones: Versatile intermediates for the design and synthesis of topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 1846-1849 13 Mark Cushman, Muthusamy Jayaraman, Jeffrey A Vroman, Anna K Fukunaga, Brian M Fox, Glenda Kohlhagen, Dirk Strumberg, and Yves Pommier, “Synthesis of New Indeno[1,2-c]isoquinolines: Cytotoxic NonCamptothecin Topoisomerase I Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 3688-3698 14 Muthusamy Jayaraman, Brian M Fox, Melinda Hollingshead, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, Mark Cushman, “Synthesis of 39 New Dihydroindeno[1-2]isoquinoline and Indenoisoquinolineium Chloride Topoisomerase I Inhibitors Having High in Vivo Anticancer Activity in the Hollow Fiber Animal Model”, Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 242- 249 15 Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Brian C Fort, Marintha Rae Meckley, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Anticancer Activity of Simplified Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Lacking Substituents on the Aromatic Rings”, Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 5651-5661 16 Dirk strumberg, Yves Pommier, Kenneth Paull, Muthusamy Jayaraman, Pamela Nagafuji, and Mark Cushman, “Synthesis of Cytotoxic Indenoisoquinoline Topoisomerase I Poisons”, Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42, 446-457 17 Daulat Bikram Khadka, Won-Jea Cho, “3-Arylisoquinolines as novel topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19, 724-734 18 Daniel E Beck, Keli Agama, Christophe Marchand, Adel Chergui, Yves Pommier, and Mark Cushman, Synthesis and Biological Evaluation of New Carbohydrate-Substituted Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors and Improved Syntheses of the Experimental Anticancer Agents Indotecan (LMP400) and Indimitecan (LMP776), Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 1495−1512 19 Hue Thi My Van, Quynh Manh Le, Kwang Youl Lee, Eung-Seok Lee, Youngjoo Kwon, Tae Sung Kim, Thanh Nguyen Le, Suh-Hee Lee and WonJea Cho, “Convenient synthesis of indeno[1,2-c]isoquinolines as constrained forms of 3-arylisoquinolines and docking study of a topoisomerase I inhibitor into DNA-topoisomerase I complex”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 5763-5767 20 Won-Jea Cho, Quynh Manh Le, Hue Thi My Van, Kwang Youl Lee, Bok Yun Kang, Eung-Seok Lee, Sang Kook Lee and Youngjoo Kwon, “Design, docking, and synthesis of novel indeno[1,2-c]isoquinolines for the 40 development of antitumor agents as topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 3531-3534 21 Prakash G.jagtap, Erkan Baloglu, Garry J Southan,Jon G Mabley, Hongshan Li, Jing Zhou, John van Duzer, Andrew L Salzman, va Csaba Szabó, Discovery of Potent Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 Inhibitors from the Modification of Indeno[1,2-c]isoquinolinone, Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 5100-5103 22 Daulat Bikram Khadka, Quynh Manh Le, Su Hui Yang, Hue Thi My Van, Thanh Nguyen Le, Suk Hee Cho, Youngjoo Kwon, Kyung- Tae Lee, Eungseok Lee, Won- Jea Cho,Design, synthesis and docking study of 5-amino substituted indeno[1,2-c]isoquinolines as novel topoisomerase I inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19, 1924-1929 23 20.Alexandra Ioanoviciu, Smitha Antony, Yves Pommier, Bart L Staker, Lance Stewart and Mark Cushman, “Synthesis and Mechanism of Action Studies of a Series of Norindenoisoquinoline Topoisomerase I Poisons Reveal an Inhibitor with a Flipped Orientation in the Ternary DNA-EnzymeInhibitor Complex As Determined by X-ray Crystallographic Analysis”, Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 4803-4814 24 Meslanie Dubois, Stéphane Lebrun, Axel Couture, Eric Deniau, Pierre Grandclaudon, “Alternative synthetic approaches to biologically active indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-diones”, 15th international electronic conterence on synthetic organic chemistry, 2011 25 Trung Xuan Nguyen, Monica Abdelmalak, Christophe Marchand, Keli Agama, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Biological Evaluation of Nitrated 7‑, 8‑, 9‑, and 10-Hydroxyindenoisoquinolines as Potential Dual Topoisomerase I (Top1)−Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (TDP1) Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 3188−3208 26 Stéphane Lebrun , Axel Couture , Eric Deniau , Pierre Grandclaudon, “Suzuki-Miyaura cross-coupling and ring-closing metathesis: a strategic combination to the synthesis of indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11-diones”, Tetrahedron Letters, 2011, 52, 1481-1484 41 27 Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Keli Agama, Yves Pommier, Patricia A Ragazzon, Nichola C Garbett, Jonathan B Chaires, Melinda Hollingshead, and Mark Cushman, “Synthesis and Biological Evaluation of Bisindenoisoquinolines as Topoisomerase I Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 5129-5140 28 Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Alexandra Ioanoviciu, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Keli Agama, Melinda Hollingshead, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Evaluation of Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Substituted with Nitrogen Heterocycles”, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 6283-6289 29 Lian Chen, Martin Conda-Sheridan, P V Narasimha Reddy, Andrew Morrell, Eun-Jung Park, Tamara P Kondratyuk, John M Pezzuto, Richard B van Breemen, and Mark Cushman, Identification, “Synthesis, and Biological Evaluation of the Metabolites of 3-Amino-6-(3′-aminopropyl)5H-indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-(6H)dione (AM6−36), a Promising Rexinoid Lead Compound for the Development of Cancer Chemotherapeutic and Chemopreventive Agents”, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 5965−5981 30 Andrew Morrell, Michael S Placzek, Jamin D Steffen, Smitha Antony, Keli Agama, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Investigation of the Lactam Side Chain Length Necessary for Optimal Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibition and Cytotoxicity in Human Cancer Cell Cultures, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 2040-2048 31 Martin Conda - Sheridan, P V Narasimha Reddy, Andrew Morrell, Brooklyn T Cobb, Christophe Marchand, Keli Agama, Adel Chergui, Amélie Renaud, Andrew G Stephen, Lakshman K Bindu, Yves Pommier Mark Cushman, ”Synthesis and Biological Evaluation of Indenoisoquinolines That Inhibit Both Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp1) and Topoisomerase I (Top1)”, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 182−200 42 32 Trung Xuan Nguyen, Andrew Morrell, Martin Conda-Sheridan, Christophe Marchand, Keli Agama, Alun Bermingam, Andrew G Stephen, Adel Chergui, Alena Naumova, Robert Fisher, Barry R O’Keefe, Yves Pommier, and Mark Cushman, “ Synthesis and Biological Evaluation of the First Dual Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp1)−Topoisomerase I (Top1) Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 4457−4478 33 Gang Ahn, Amélie Lansiaux, Jean-Francois Goossens, Christian Bailly, Brigitte Baldeyrou, Nadège Schifano-Faux, Pierre Grandclaudon, Axel Couture, Adina Ryckebusch, “Indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11-diones conjugated to amino acids: Synthesis, cytotoxicity, DNA interaction, and topoisomerase II inhibition properties”, Bioorganic & Medicinal Chemistry , 2010, 18, 8119-8133 34 Xiaoli Xu, Fang Liu, Shengmiao Zhang, Jianmin Jia, Zhiyu Li, Xiaoke Guo, Yong Yang, Haopeng Sun, Qidong You, “Indenoisoquinoline derivatives as topoisomerase I inhibitors that suppress angiogenesis by affecting the HIF signaling pathway”, Biomedicine & Pharmacotherapy , 2013, 67 , 715-722 35 Peng-Cheng Lv, Keli Agama, Christophe Marchand, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of O‑2Modified Indenoisoquinolines as Dual Topoisomerase I−Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 4324−4336 36 Ashok K Prasad, Pankaj Kumar, Ashish Dhawan, Anil K Chhillar, Deepti Sharma, Vibha Yadav, Manish Kumar, Hirday N Jha, Carl E Olsen, Gainda L Sharmac and Virinder S Parmara, “Synthesis and antimicrobial activity of 3-arylamino-1-chloropropan-2-ols”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 2156-2161 37 Deepti Sharma, Raman K Sharma, Sumati Bhatia, Rakesh Tiwari, Deendayal Mandal, Jessica Lehmann, Keykavous Parang, Carl E Olsen, Virinder S Parmar, Ashok K Prasad, “Synthesis, Src kinase inhibitory and anticancer activities of 1-substituted 3-(N-alkyl-N-phenylamino)propane-2ols”, Biochimie, 2010, 92, 1164-1172 43 PHỤ LỤC Phổ IR hợp chất 41 Phổ 1H-NMR của hơ ̣p chấ t 41 Phổ 13C-NMR hợp chất 41 Phổ 1H-NMR của hơ ̣p chấ t 43 Phổ 1H-NMR giãn rộng của hơ ̣p chấ t 43 Phổ 13 C-NMR hơ ̣p chấ t 43 Mô hình cấu trúc X-ray đơn tinh thể hợp chất 42 Phổ 1H-NMR của hơ ̣p chấ t 42 Phổ 1H-NMR giãn rộng của hơ ̣p chấ t 42 ... hợp chất 41 ,là chất rắn có màu đỏ thẫm, có nhiệt độ nóng chảy 154-155oC Hợp chất 41 (96,68 mg) với hiệu suất phản ứng 92 % b, Phân tích cấu trúc hợp chất 41 *Phân tích cấu trúc hợp chất 41 phổ. .. phẩm 42 Hợp chất4 2 chất rắn có màu đỏ, có nhiệt độ nóng chảy 176-177 oC .Hợp chất 42 (99,3 mg) với hiệu suất phản ứng 77 % b) Phân tích cấu trúc hợp chất 42 *Phân tích cấu trúc hợp chất 42 phổ IR... hiệu suất phản ứng 77 % .Hợp chất 43 chất rắn có màu đỏ tím, có nhiệt độ nóng chảy 150-151 oC Phân tích cấu trúc hợp chất 43 *Phân tích cấu trúc hợp chất 43 phổ IR Cân mg chất 43 100 mg KBr vào
