TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI KHOA SINH - KTNN ====== BÙI THỊ THANH HƢƠNG NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG HẤP THỤ THUỐC CIMETIDINE CỦA MÀNG CELLULOSE VI KHUẨN LÊN MEN TỪ MÔI TRƢỜNG NƢỚC DỪA GIÀ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: Sinh lý học ngƣời động vật Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: ThS PHẠM THỊ KIM DUNG HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Trong trình thực khóa luận này, nhận hướng dẫn nhiệt tình chu đáo mặt từ thầy cô, bạn bè Đặc biệt giúp đỡ tận tình ThS Phạm Thị Kim Dung, thầy cô Trung tâm Hỗ trợ Nghiên cứu khoa học Chuyển giao công nghệ, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội Qua xin gửi lời cảm ơn tới phòng Đào tạo Trường ĐHSP Hà Nội 2, thầy cô giáo khoa Sinh - KTNN tạo điều kiện giúp đỡ hoàn thành khóa luận Tôi xin cảm ơn gia đình bạn bè động viên, hỗ trợ suốt trình học tập thực khóa luận Lần nghiên cứu khoa học, thời gian hạn chế, nên không tránh khỏi thiếu sót Tôi mong nhận góp ý, sửa chữa thầy cô bạn để khóa luận hoàn chỉnh Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2017 Sinh viên thực Bùi Thị Thanh Hƣơng LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan viết khóa luận “Nghiên cứu khả hấp thụ thuốc Cimetidine màng cellulose vi khuẩn lên men từ môi trường nước dừa già” công trình nghiên cứu hoàn thành sở kế thừa phát huy công trình nghiên cứu có liên quan tác giả khác, hướng dẫn ThS Phạm Thị Kim Dung Tất số liệu thu thập từ thực nghiệm qua xử lý thống kê, hoàn toàn số liệu chép không trùng lặp với tài liệu Trong đề tài có trích dẫn số liệu số tác giả Tôi xin phép tác giả trích dẫn để bổ sung cho khóa luận Nếu sai xin hoàn toàn chịu trách nhiệm Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2017 Sinh viên thực Bùi Thị Thanh Hƣơng MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Mục đích nghiên cứu 3 Nội dung nghiên cứu Đối tượng phạm vi nghiên cứu Ý nghĩa khoa học ý nghĩa thực tiễn Phương pháp nghiên cứu NỘI DUNG CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm Acetobacter xylinum 1.1.1 Phân loại 1.1.2 Đặc điểm hình thái 1.1.3 Đặc điểm sinh lý sinh hóa 1.2 Cấu trúc đặc tính màng CV tạo Acetobacter xylinum 1.2.1 Cấu trúc 1.2.2 Đặc tính màng CV 1.2.3 Tính chất độc đáo màng CV 1.2.4 Các phương pháp sản xuất CV từ A xylinum 1.2.5 Sinh tổng hợp CV 1.2.6 Ứng dụng màng CV 10 1.3 Tổng quan thuốc CM 12 1.3.1 Công thức 12 1.3.2 Tính chất lý hóa 12 1.3.3 Tác dụng CM 13 1.3.4 Tác dụng phụ CM 13 1.3.5 Đặc điểm dược động học 14 1.3.6 Dược lực học CM 15 1.4 Tình hình nghiên cứu màng CV Việt Nam giới 15 1.4.1 Tại Việt Nam 15 1.4.2 Trên giới 16 1.5 Tình hình nghiên cứu thuốc CM Việt Nam giới 17 1.5.1 Tại Việt Nam 17 1.5.2 Trên giới 17 1.6 Tình hình nghiên cứu Việt Nam giới hướng nghiên cứu 18 CHƢƠNG VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 Vật liệu nghiên cứu 20 2.1.1 Giống vi khuẩn 20 2.1.2 Nguyên liệu hóa chất 20 2.2 Thiết bị dụng cụ 20 2.2.1 Thiết bị 20 2.2.2 Dụng cụ 21 2.3 Môi trường nghiên cứu 21 2.4 Phương pháp nghiên cứu 22 2.4.1 Nhân giống 22 2.4.2 Phương pháp lên men tạo màng CV 22 2.4.3 Phương pháp xử lý màng CV trước hấp thụ thuốc 24 2.4.4 Phương pháp đánh giá độ tinh khiết màng CV 25 2.4.5 Phương pháp dựng đường chuẩn CM 25 2.4.6 Phương pháp xác định lượng thuốc CM hấp thụ màng CV 27 2.4.7 Phương pháp xử lí thống kê 28 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29 3.1 Tạo màng CV từ môi trường nước dừa già 29 3.2 Thu màng CV 30 3.3 Quá trình xử lý màng CV trước hấp thụ thuốc 31 3.4 Kiểm tra độ tinh khiết màng CV 31 3.5 Khả hấp thụ thuốc CM màng CV khác 32 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO 39 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT A xylinum Acetobacter xylinum CV Cellulose vi khuẩn CM Cimetidine cs cộng ĐHSP Đại học Sư phạm FDA Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ OD Mật độ quang phổ Nxb Nhà xuất DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các ứng dụng CV 11 Bảng 2.1 Thành phần nước dừa già 21 Bảng 2.2 Môi trường nuôi cấy A xylinum tạo màng CV 22 Bảng 2.3 Giá trị mật độ quang (OD) dung dịch CM nồng độ (mg/ml) khác (n = 3) 26 Bảng 3.1 Giá trị OD hấp thụ thuốc màng CV (n = 3) 34 Bảng 3.2 Lượng thuốc hấp thụ vào màng CV với độ dày khác thời điểm 35 Bảng 3.3 Tỉ lệ thuốc hấp thụ vào màng CV khác với độ dày màng khác 35 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học CV Hình 2.1 Phương trình đường chuẩn CM 26 Hình 3.1 Hình ảnh màng CV lên men từ môi trường nước dừa già 29 Hình 3.2 Màng CV thu ngày thứ 30 Hình 3.3 Các quy trình xử lý màng CV 31 Hình 3.4 Kết thử diện đường glucose 32 Hình 3.5 Chuẩn bị hấp thụ thuốc CM 33 Hình 3.6 Màng CV hấp thụ thuốc 33 Hình 3.7 Tỉ lệ thuốc hấp thụ vào màng có độ dày khác 36 Hình 3.8 Tỉ lệ thuốc hấp thụ độ dày màng 36 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Quy trình sản xuất CV 23 Sơ đồ 2.2 Quy trình tinh chế màng CV 24 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Tạo màng CV từ môi trƣờng nƣớc dừa già Vi khuẩn A xylinum cho vào môi trường sử dụng chất dinh dưỡng môi trường để tổng hợp nên cellulose Trong ngày đầu, vi khuẩn làm quen với môi trường, tích lũy chất dinh dưỡng lượng cho giai đoạn sinh trưởng Lượng acid bắt đầu hình thành không nhiều làm cho pH môi trường giảm nhẹ Ngày thứ 2, vi khuẩn bắt đầu sản sinh lớp màng bề mặt môi trường có màu trắng đục có nhiều tạp chất, lớp màng dầy dần lên đến môi trường hết chất dinh dưỡng, vi khuẩn ngừng sinh trưởng, sau - 10 ngày nuôi cấy tĩnh màng có độ dày 0,5 - 1cm, độ dày màng tùy thuộc vào thời gian nuôi cấy Màng CV nuôi cấy tĩnh môi trường nước dừa già thể hình 3.1 a b Hình 3.1 Hình ảnh màng CV lên men từ môi trường nước dừa già a Lên men ngày; b Lên men ngày; 29 3.2 Thu màng CV Màng CV nuôi cấy tĩnh môi trường nước dừa già có màu trắng ngà, bề mặt phẳng, trơn, chứa nhiều nước, dẻo dai Thu màng CV thời điểm khác có độ dày mỏng khác Khi thu màng nuôi cấy ngày thứ màng có độ dày khoảng 0,5cm Khi thu màng nuôi cấy đến ngày thứ 10, màng có độ dày khoảng 1cm Vi khuẩn A xylinum môi trường nuôi cấy sử dụng chất dinh dưỡng có môi trường để sinh trưởng phát triển liên tục, chúng sản sinh CV tích lũy dần bề mặt môi trường tạo thành lớp màng CV, thời gian nuôi cấy lâu lớp màng CV dày lên môi trường hết chất dinh dưỡng, vi khuẩn A xylinum không sinh trưởng độ dày màng ngừng tăng Hình ảnh màng CV thu ngày nuôi cấy thứ minh họa hình 3.2 Hình 3.2 Màng CV thu ngày thứ 30 3.3 Quá trình xử lý màng CV trƣớc hấp thụ thuốc Màng CV sau thu chứa lượng lớn môi trường lên men sản phẩm trình trao đổi chất, acid acetic Vì vậy, trước hấp thụ thuốc cần phải xử lý màng để thu màng CV tinh chế Quy trình xử lý màng CV thể qua hình 3.3 (1) (4) (2) (3) (5) (6) Hình 3.3 Các quy trình xử lý màng CV (1) CV thô; (2) Ngâm NaOH 3% (48h); (3) Rửa vòi nước; (4) Ngâm HCl 3% (48h); (5) Ngâm nước cất lần (48h); (6) CV tinh chế 3.4 Kiểm tra độ tinh khiết màng CV Mục đích: Kiểm tra diện đường glucose nồng độ cao môi trường nuôi cấy 31 Nguyên tắc: Dùng thuốc thử Fehling pha để phát diện đường D- glucose, có xuất kết tủa màu nâu đỏ Tiến hành: - Mẫu thử: Dịch thử màng BC loại sau xử lý hóa học - Mẫu chứng: Là H2O cất dung dịch D- glucose - Cho vào ống nghiệm chứa mẫu thử ống nghiệm 1ml thuốc thử Fehling Đun cách thủy 10 phút - Quan sát tủa xuất ống nghiệm - Kết quả: Không phát glucose diện màng thể hình 3.6 Hình 3.4 Kết thử diện đường glucose Mẫu thử 1: màng 0,3cm Mẫu thử 2: màng 0,5cm 3.5 Khả hấp thụ thuốc CM màng CV khác Cho màng CV vào bình có chứa 100ml dung dịch CM 20% thể hình 3.5 32 Hình 3.5 Chuẩn bị hấp thụ thuốc CM M1: mẫu hấp thụ màng CV dày 0,3cm, không sấy M2: mẫu hấp thụ màng CV dày 0,3cm, sấy 50% M3: mẫu hấp thụ màng CV dày 0,3cm, sấy đến khối lượng không đổi M4: mẫu hấp thụ màng CV dày 0,5cm, không sấy M5: mẫu hấp thụ màng CV dày 0,5cm, sấy 50% M6: mẫu hấp thụ màng CV dày 0,5cm, sấy đến khối lượng không đổi Sau cho màng vào dung dịch CM, đặt bình vào máy lắc với chế độ lắc 180 vòng/phút thể hình 3.6 Hình 3.6 Màng CV hấp thụ thuốc 33 Sau khoảng thời gian 30 phút, giờ, 1,5 giờ, lấy dung dịch đo quang phổ máy UV - 2450 để xác định lượng thuốc hấp thụ vào màng, kết đo quang phổ trình bày bảng 3.1 Bảng 3.1 Giá trị OD hấp thụ thuốc màng CV (n = 3) (OD - 218 nm) Độ dày Thời gian hấp thụ (giờ) màng (cm) 0,5 M1 0,345 0,0026 0,326 0,0012 0,322 0,0017 0,312 0,0028 M2 0,324 0,0027 0,317 0,0032 0,302 0,0034 0,293 0,0015 M3 0,289 0,0014 0,278 0,0018 0,265 0,0017 0,258 0,0023 M4 0,372 0,0024 0,356 0,0028 0,332 0,0012 0,327 0,0016 M5 0,347 0,0011 0,331 0,0015 0,319 0,0018 0,314 0,0023 M6 0,311 0,0031 0,291 0,0024 0,289 0,0012 0,275 0,0017 1,5 Từ kết tính bảng 3.1 ta thấy sau lắc màng giá trị OD đo gần không tăng chứng tỏ lượng thuốc hấp thụ vào màng đạt cực đại Lấy giá trị OD thu từ bảng 3.1 thay vào phương trình đường chuẩn CM, ta tìm nồng độ CM (%) dung dịch, lấy C% thay vào công thức (1) ta khối lượng CM có dung dịch (mct), lấy khối lượng CM có dung dịch thay vào công thức (2) ta khối lượng CM hấp thụ vào màng CV (mht), tiếp tục lấy khối lượng CM hấp thụ vào màng thay vào công thức (3) ta tỉ lệ thuốc CM hấp thụ vào màng CV Khối lượng thuốc hấp thụ vào màng CV với độ dày khác thời điểm thể bảng 3.2 34 Bảng 3.2 Lượng thuốc hấp thụ vào màng CV với độ dày khác thời điểm mht (mg) màng giữ nguyên màng sấy 50% màng sấy 100% 0,3cm 0,5cm 0,3cm 0,5cm 0,3cm 0,5cm 8,27 7,68 9,02 8,19 10,41 9,74 0,024 0,027 0,025 0,016 0,0028 0,0012 Bảng 3.2 cho thấy điều kiện lượng thuốc hấp thụ vào màng có độ dày 0,3cm nhiều so với màng có độ dày 0,5cm Trong độ dày màng màng sấy 100% hấp thụ thuốc nhiều màng sấy 50% màng không sấy Màng 0,3cm sấy 100% khả hấp thụ thuốc tốt Tất sai khác có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Tỉ lệ thuốc hấp thụ vào màng CV khác với độ dày màng khác thể bảng 3.3 Bảng 3.3 Tỉ lệ thuốc hấp thụ vào màng CV khác với độ dày màng khác EE (%) màng giữ nguyên màng sấy 50% màng sấy 100% 0,3cm 0,5cm 0,3cm 0,5cm 0,3cm 0,5cm 41,4 38,4 45,1 40,9 52,1 48,7 0,024 0,027 0,025 0,016 0,0028 0,0012 35 60 50 40 0,3cm 30 0,5cm 20 10 Màng giữ nguyên Màng sấy 50% Màng sấy 100% Hình 3.7 Tỉ lệ thuốc hấp thụ vào màng có độ dày khác 60 50 40 Màng giữ nguyên 30 Màng sấy 50% Màng sấy 100% 20 10 Màng 0,3cm Màng 0,5cm Hình 3.8 Tỉ lệ thuốc hấp thụ độ dày màng Qua bảng 3.3, hình 3.7 hình 3.8 thấy: loại màng tỉ lệ thuốc hấp thụ vào màng dày 0,3cm lớn màng dày 0,5cm, màng sấy 100% tỉ lệ hấp thụ thuốc lớn màng sấy 50% lớn màng 36 giữ nguyên Tất sai khác có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Vì vậy, tỉ lệ hấp thụ thuốc vào màng tỉ lệ thuận với khối lượng hấp thụ thuốc nên màng hấp thụ nhiều thuốc tỉ lệ lớn ngược lại, màng sấy 100% tỉ lệ hấp thụ nhiều thuốc màng giữ nguyên màng sấy 50% Màng CV dày 0,3cm, sấy 100% có khả hấp thụ thuốc tốt màng mỏng, màng chứa nước không nước, sợi cellulose liên kết với lỏng lẻo, màng có nhiều khoảng trống tạo điều kiện giúp màng hấp thụ nhiều thuốc 37 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Sau hoàn thành xong khóa luận, thu kết sau: - Nuôi cấy thu màng CV từ A xylinum môi trường nước dừa già - Xử lý thu màng CV tinh khiết với độ dày 0,3cm 0,5cm Màng CV thu tinh khiết, độ thoáng cao, không mùi chua, không bị biến tính sấy khô nhiệt độ cao, chất lượng phù hợp với nhu cầu làm thí nghiệm - Màng CV độ dày 0,3cm, sấy 100% có khả hấp thụ thuốc tốt màng CV có độ dày 0,5cm khoảng thời gian với môi trường Khả hấp thụ thuốc màng CV đạt cực đại Kiến nghị - Tiếp tục khảo sát khả hấp thụ thuốc CM màng CV tạo chủng A xylinum từ loại môi trường tự nhiên khác để mở rộng nguồn nguyên liệu - Tiếp tục nghiên cứu khả hấp thụ thuốc CM màng CV sấy tỉ lệ khác để thu màng có khả hấp thụ thuốc tốt nhằm cung cấp liệu để phục vụ cho nghiên cứu in vivo 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt [1] Hà Nguyễn Phương Anh, Trần Hậu Khang, Nguyễn Duy Hưng (2014), “Đánh giá hiệu Cimetidine phòng tái phát bệnh sùi mào gà Bệnh viện Da liễu trung ương”, Tạp chí Da liễu học Việt Nam, 16, – 10 [2] Nguyễn Cảnh (2004), Quy hoạch thực nghiệm, Nxb Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh [3] Nguyễn Việt Hồng (2016), “Nghiên cứu khả hấp thu giải phóng thuốc Cimetidine màng Bacterial cellulose để phục vụ việc sử dụng qua đường uống" [4] Huỳnh Thị Ngọc Lan, Nguyễn Văn Thanh (2006), Nghiên cứu đặc tính màng cellulose vi khuẩn từ Acetobacter xylinum sử dụng làm màng trị bỏng, Tạp chí Dược học, 361, 18 – 20 [5] Đinh Thị Kim Nhung (1996), “Nghiên cứu số đặc điểm sinh học vi khuẩn Acetobacter ứng dụng chúng lên men axetic theo phương pháp chìm” Luận án phó tiến sỹ khoa học sinh học [6] Đinh Thị Kim Nhung, Nguyễn Thị Thùy Vân, Trần Như Quỳnh (1996), “Nghiên cứu vi khuẩn Acetobacter xylinum tạo màng Bacterial Cellulose ứng dụng điều trị bỏng”, Tạp chí khoa học công nghệ, 50 (4), 453 – 462 [7] Đinh Thị Kim Nhung (1998), “Tối ưu hóa thành phần môi trường dinh dưỡng cho Acetobacter xylinum phương pháp quy hoạch thực nghiệm” Tạp chí Khoa học Công nghệ, 36(1), 10 – 12 [8] Đinh Thị Kim Nhung, Nguyễn Thị Thùy Vân, Hoàng Thị Thảo (2011), “Nghiên cứu vi khuẩn Acetorbacter xylinum sinh tổng hợp màng Bacterial cellulose ứng dụng điều trị bỏng”, Tạp chí Y học thảm họa bỏng, ISSN 1859 – 3461(2), 122 – 127 39 [9] Nguyễn Văn Thanh (2006), “Nghiên cứu chế tạo màng cellulose trị bỏng từ Acetobacter xylinum”, đề tài cấp bộ, Bộ Y tế - Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh [10] Thuốc kháng thụ thể histamin H2 (2012) - Bộ y tế viện kiểm nghiệm trung ương [11] Lê Thị Khánh Vân cs (2012), “Sản xuất thạch dừa từ nước dừa” Tạp chí tháng 07/85 Viện nghiên cứu dầu lấy dầu Tài liệu Tiếng Anh [12] Almeida, I F et al (2013), “Bacterial cellulose membranes as drug delivery systems: An in vivo skin conpatibility study” Eur J PharmBiopharm, 24(3), 445 – 449 [13] Amin MCIM, Ahmad N et al (2012), “Bacterial cellulose film coating as drug delivery system: physicochemical, thermal and drug release properties”, Sain Malaysiana, 41(5), 561-8 [14] Andrew S., Gugle R (1983), “Clinical pharmacokinetics of Cimetidine”, Clin Pharmakokinet, 8(6), 463 – 95 [15] Arisawa T., Shibata T et at (2006), “Effects of sucralfate, cimetidine and rabeprazole on mucosalhydroxyproline content in healing of ethanol hclinduced gastric lesions”, Pharmacol Physion, 33(7), 628 – 32 [16] Bergey H, John G Holt (1992) Bergey’s manunal of dererminativa bacteriology Wolters Kluwer health, 6, 71 – 84 [17] Brown E (2007), “Bacterial cellulose/Themoplastic polymer nanocomposites”, Master of sience in chemical engineerin, Washington state university [18] Czaja W K., Young D J., Kawecki, M & Brown Jr, R M 2007 “ The future prospects of microbial cellulose in biomedical applications” Biomacromolecules 8(1), – 12 40 [19] Fukuda M, et al (2008), “Cimetidine inhibits salivary gland tumor cell adhesion to neural cells and induces apoptosis by blocking NCAM expression”, Cancer, 10(2407), – 376 [20] Fukuda M1, et at (2008), “Cimetidine by blocking NCAM expression, 10 inhibits salivary gland tumor cell adhesion to neural cells and induces apoptosis”, Cancer, (2407), 306 – 376 [21] Franco I (2000), “Oral Cimetidine for the management of genital and perigenital warts in children”, J Urol., 164, 1074 – 1075 [22] Grzegorczyn, S & Slezak, A (2007), “Kinetics of concentration boundary layers buildup in the system consisted of microbial cellulose biomembrane and electrolyte solutions”, Journal of Membrane Science 304(1 - 2), 148 – 155 [23] Hai - Peng Cheng, Pie - Ming Wang, Jech - Wei Chen and Wen - Teng Wu, (2002) “Cultivation of Acetobacter xylinum for Bacterial cellulose production in a modified airlift reactor”, Biotechnol App., Biochem 125 132 [24] Hu, W., Chen, S., Li, X., Shi, S., Shen, W., Zhang, X & Wang, H (2009), “In situ synthesis of silver chloride nanoparticles into bacterial cellulose membranes” Materials Science and Engineering, 29(4), 1216 1219 [25] Huang L., Xiuli Chen, Thanh Nguyen Xuan, Huiru Tang, Liming Zhang and Guang Yang (2013), “Nano- cellulose 3D- networks as controlledrelease drug carriers”, Journal of Materials Chemistry B, 1, 2976 – 2984 [26] Jonas R and Farah L F (1998), “Production and application of microbial cellulose”, Polym Gegrad Stab., 59, 101 – 106 [27] Kurosumi A., Sasaki C., Yamashita Y & Nakamura Y (2009), “Utilization of various fruit juices as carbon source for production of 41 bacterial cellulose by Acetobacter xylinum NBRC 13693” Carbohydrate Polymers 76(2), 333 – 335 [28] Mohd M C., Ahmad N, Pandey M., Xin C (2014), “Stimuli – responsive bacterial cellulose – g – poly (acrylic acid – co – acrylamide) hydrogels for oral controlled release drug delivery”, Drug Dev Ind Pharm 40(10), 1340 – 1349 [29] Neelobon S., Jiraporn B., Suwanncee T (2007), “Effect of culture conditions on bacterial cellulose (CV) production from Acetobacter xylinum TISTR976 and physical properties of CV parchment paper”, Suranaree J Sci Technol, 4, 357 – 365 [30] Patel, U D & Suresh, S (2008), “Complete dechlorination of pentachlorophenol using palladized bacterial cellulose in a rotating catalyst contact reactor”, Journal of Colloid and Interface Science, 319(2), 462 – 469 [31] Pedersen P U, Miller R (1980), “Pharmacokinetic and bioavailability of Cimetidine in humans”, J Pharm Sci., 69, 394 – 398 [32] Sabesin S M (1993), “Safety issues relating to long – term treatment with histamine H2 – receptor antagonists”, Aliment Pharmacol Ther 2, 35 – 40 [33] Saltissi A et al (1981), “The effects of chronic oral Cimetidine therapy on the cardiovascular system in man”, Br J Clin Pharmac, 11, 497 – 503 [34] Scheinfeld (2003), “Cimetidine: a review of the recent developments and reports in cutaneous medicine”, Dermatol Online J (2), – 80 [35] Srivastava A K et al (2005), “Floating microspheres of Cimetidine: Formulation, characterization and in vitro evaluation”, Actapharm, 55, 277285 42 [36] Stephen J Winters, Judy Lee, Philip Troen(1979), “Competition of the histamine H2 antagonist Cimetidine for androgen binding sites in men”, American Journal of Andrology, 1, 111 – 114 [37] Thesis Holmes (2004), “Bacterial cellulose” Department of chemical and process Engineering University of Canterbury Christchurch, New Zealand, – 65 [38] Wan L., Hesselbo T et al (1975), “Pharmacological evaluation of Cimetidine, a new histamine H2 - receptor antagonist, in healthy man”, Br J clin Pharmac, 2, 481 – 486 [39] Wan, Y Z., Luo, H., He, F., Liang, H., Huang, Y., & Li, X L 2009 “Mechanical, moisture absorption, and biodegradation behaviours of bacterial cellulose fibre - reinforced starch biocomposites”, Composites Science and Technology 69(7 – 8), 1212 – 1217 [40] Wippermann, J., Schumann, D., Klemm, D., Kosmehl, H., Salehi Gelani, S., & Wahlers, T 2009 “Preliminary Results of Small Arterial Substitute Performed with a New Cylindrical Biomaterial Composed of Bacterial Cellulose” European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 37(5), 592 – 596) 43 ... chuẩn từ lập phương trình xác định hàm lượng thu c hấp thụ qua màng CV Đối tƣợng phạm vi nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: Sự hấp thụ thu c CM dựa màng CV lên men từ môi trường nước dừa già Phạm vi. .. phụ thu c, khắc phục tính tan nước tăng lượng thu c hấp thụ vào thể điều trị bệnh vi m loét dày Đó lý chọn đề tài: Nghiên cứu khả hấp thụ thu c cimetidine màng cellulose vi khuẩn lên men từ môi. .. Sinh vi n thực Bùi Thị Thanh Hƣơng LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan vi t khóa luận Nghiên cứu khả hấp thụ thu c Cimetidine màng cellulose vi khuẩn lên men từ môi trường nước dừa già công trình nghiên