Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu quy trình tổng hợp ranolazine, khoá luận tốt nghiệp của trường đại học y dược thành phố hồ chí minh, khoa hoá hữu cơ. Quy trình tiến thành 4 bước thực hiện thành công với hiệu suất 96%, 80%, 78%
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH BÙI MINH HẢI KHẢO SÁT QUY TRÌNH TỔNG HỢP RANOLAZIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC KHÓA 2009-2014 Thành phố Hồ Chí Minh – 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH BÙI MINH HẢI KHẢO SÁT QUY TRÌNH TỔNG HỢP RANOLAZIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC KHÓA 2009-2014 Giáo viên hướng dẫn: TS PHẠM NGỌC TUẤN ANH Thành phố Hồ Chí Minh - 2014 LỜI CẢM ƠN Sau năm năm học tập Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh, tập thể Quý Thầy Cô khoa Dược trang bị cho em kiến thức chuyên ngành kinh nghiệm quý báu đúc kết từ thực tiễn Đối với thân em, điều có ý nghĩa vô quan trọng, móng vững cho tương lai Em xin chân thành cảm ơn thầy cô môn Hoá Hữu Cơ PGS.TS Đặng Văn Tịnh TS Trương Ngọc Tuyền TS Lê Nguyễn Bảo Khánh ThS Đỗ Thị Thuý Ks Trần Văn Hòa Ds Nguyễn Thị Hương Giang Cô Mai Thị Hồng Xuân Chị Bùi Đặng Hà tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để em hoàn thành đề tài Em xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy TS Phạm Ngọc Tuấn Anh, thầy tận tâm hướng dẫn, động viên truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm quý báu cho em trình thực khoá luận Em xin chân thành cảm ơn thầy TS Đặng Văn Tịnh dành thời gian xem xét, đánh giá phản biện cho đề tài Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến người bạn môn Hóa Hữu cơ, trải qua kỉ niệm khoảng thời gian cuối đời sinh viên Tp Hồ Chí Minh, ngày 24 tháng năm 2014 Sinh viên: Bùi Minh Hải MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT CTCT công thức cấu tạo CTPT công thức phân tử DCM dicloromethan DMF dimethylformamid DMSO dimethylsulfoxid EtOAc ethyl acetat H-NMR phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 1H J số tương tác d doublet (đỉnh đôi) m multiplet (đỉnh đa) q quartet s singlet (đỉnh đơn) t triplet (đỉnh ba) IR phổ hồng ngoại KLPT khối lượng phân tử RO-1 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan RO-2 1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]piperazin RO-3 ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl)piperazin-1- yl)acetat SKC sắc ký cột SKLM sắc ký lớp mỏng DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ đại học – năm học 2013 - 2014 KHẢO SÁT QUY TRÌNH TỔNG HỢP RANOLAZIN Bùi Minh Hải Giảng viên hướng dẫn: TS Phạm Ngọc Tuấn Anh Đặt vấn đề Ranolazin thuốc điều trị bệnh đau thắt ngực mãn tính, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu giới Ranolazin với chế chẹn kênh natri chậm giúp cải thiện lưu lượng mạch vành, đặc biệt ranolazin thuốc trị đau thắt ngực không gây ảnh hưởng đến nhịp tim huyết áp Trong nghiên cứu này, bước đầu khảo sát quy trình tổng hợp ranolazin Đối tượng phương pháp nghiên cứu Tổng hợp ranolazin từ guaiacol 2,6-dimethylanilin qua giai đoạn sau: - Tổng hợp dẫn xuất epoxy phản ứng Williamson Tổng hợp dẫn xuất piperazin phản ứng alkyl hóa amin Tổng hợp ranolazin phản ứng amid hóa ester Kết bàn luận - Tổng hợp sản phẩm RO-1, RO-2 RO-3 với độ tinh khiết cao Các kết đo điểm chảy, phổ IR, MS, 1H-NMR so sánh với - tài liệu công bố giới cho thấy hoàn toàn phù hợp Tổng hợp RO-1, RO-2, RO-3 với hiệu suất RO-1 (69%), RO-2 (81%) - RO-3 (47%) Tối ưu hóa điều kiện tổng hợp RO-1, RO-2 RO-3 Khảo sát số điều kiện phản ứng tổng hợp ranolazin Final essay for the degree of BS Pharm.- Academic year: 2013 – 2014 STUDY ON SYNTHETIC PROCESS OF RANOLAZIN Bui Minh Hai Supervisor: Dr Pham Ngoc Tuan Anh Introduction Ranolazin is the novel agent that used to treat chronic angina, one of leading the causes of death in the world The mechanism of action is to inhibit the late phase of the sodium channel, enhanced coronary vascularization and so far it is the one and only antianginal agent that will not cause any change in heart rate, or blood pressure In this study, we initially investigate the process for the preparation of intermediate and ranolazine Materials and methods Preparation of ranolazine from guaiacol and 2,6-dimethylaniline through the following stages: - Synthesis of epoxy derivative by Williamson reaction Synthesis of piperazine derivatives by N-alkylation reactions Synthesis of ranolazine by amidation of ester Results and discussion - Synthesise the product RO-1, RO-2 and RO-3 with high purity All analytical data of the products melting point, IR, MS, 1H-NMR spectra - were consistent with that reported in the literature Synthesis of RO-1, RO-2, RO-3 in yield RO-1 (69%), RO-2 (81%), RO-3 - (47%) Optimization of the reaction conditions of RO-1, RO-2 and RO-3 Investigation of reaction conditions of ranolazine 10 19 D.N Kommi, D Kumar and A.K Chakraborti (2013), “ “All water chemistry” for a concise total synthesis of the novel class anti-anginal drug (RS), (R), and (S)-ranolazine”, Green Chem., 15(1), 756–767 20 K Fox, M.A Garcia, D Ardissino et al (2006), “Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology”, Eur Heart J., 27(11), 1341–1381 21 G.A Youngdale, G.W Duncan, D.E Emmert, D Lednicer (1966), “Synthesis and Antifertility Activity of 5-(Phenoxymethpl)-2- oxazolidinethiones”, J Med Chem., 9(1), 155-157 22 H Hyosook, M.A Joseph, L.H Sharon, Z.S Boris et al (2009), “Ranolazin as an Adjunct to Cardioplegia: A Potential New Therapeutic Application”, J Cardiovasc Pharmacol Ther., 14(2), 125-133 23 K Audouze, E.S Nielsen and D Pethers (2004), “New Series of Morpholine and 1,4-Oxazepane Derivatives as Dopamine D4 Receptor Ligands: Synthesis and 3D-QSAR Model”, Journal of Medicinal Chemistry, 47(12), 3089-3104 24 Kluge et al (1986), “Cardioselect Ive Aryloxy- And Arylthio Hydroxypropylene-Piperazinyl Acetanilides Which Affect Calcium Entry”, U.S Pat No 4,567,264 25 L.R Madivada, R.R Anumala, G.Gilla, M.Kagga and R Bandichhor (2012), “An Efficient Synthesis of 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan: Key Intermediate of β-Adrenoblockers”, Org Process Res Dev., 16(10), 1660-1664 26 M Aldakkak, D.F Stowel and A.K.S Camara (2013), “Safety and Efficacy of Ranolazin for the Treatment of Chronic Angina Pectoris”, Clin Med Insight Ther., 2013(5), 1-14 27 P Lamendola et al (2013), “Effect of Ranolazin on arterial endothelial function in patients with type diabetes mellitus”, Atherosclerosis, 226(1), 157160 28 P.B Deshpande, A.D Chauhan (2006), “Crystalline and amorphous form of Ranolazin and process for manufacturing them”, PCT Int Pat, WO 2006008753 A1 29 R.M Anders, K Rasmus and A Thorleif (2005), “Chemo-enzymatic synthesis of both enantiomers of the anti-anginal drug Ranolazin”, Biocatalysis and Biotransformation, 23(1), 45-51 30 V.L Roger, A.S Go, D.M Lloyd-Jones et al (2012), “Executive summary: heart disease and stroke statistics-2012 update: a report from the American Heart Association”, Circulation, 125(1), 188-97 31 S Aalla, G Gilla, R.R Anumula et al (2012), “Improved Process For Ranolazin: An Antianginal Agent”, Org Process Res Dev., 16(5), 748-754 32 T Ohshima, Y Hayashi, K Agura, Y Fujii, A Yoshiyama and K Mashima (2012), “Sodium methoxide: a simple but highly efficient catalyst for the direct amidation of ester”, Chemical Communication, 44(1), 5434-5436 33 A.D Timmis, B.R Chaitman and M Crager (2006), “Effects of Ranolazin on exercise tolerance and HbA1c in patients with chronic angina and diabetes”, Eur Heart J, 27( 1), 42–48 34 Yao, Zhangyu, Gong, Shubo, Guan, Teng, Li, Yunman, Wu, Xiaoming, Sun, Hongbin (2009), “Synthesis of Ranolazin Metabolites and Their Antimyocardial Ischemia Activities”, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 57(11), 1218-1222 PHỤ LỤC hụ lục 4.1 Phổ IR 1-2(methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan (RO-1) hụ lục 4.2 Phổ 1H-NMR 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan (RO-1) hụ lục 4.3 Phổ 1H-NMR mở rộng 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan (RO-1) hụ lục 4.4 Phổ 1H-NMR 1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]piperazin (RO-2) hụ lục 4.5 Phổ 1H-NMR mở rộng 1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]piperazin (RO-2) hụ lục 4.6 Phổ IR ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl) piperazin-1-yl)acetat (RO-3) hụ lục 4.7 Phổ MS ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl) piperazin-1-yl)acetat (RO-3) hụ lục 4.8 Phổ 1H-NMR ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl) piperazin-1-yl)acetat (RO-3) hụ lục 4.9 Phổ 1H-NMR mở rộng ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl) piperazin-1-yl)acetat (RO-3)