MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Tiếng Anh NMR Nuclear Magnetic Resonance H-NMR Diễn giải Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Proton Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân spectroscopy proton C-NMR Carbon 13 Nuclear Magnetic Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Resonance spectroscopy cacbon 13 DEPT Distortionless Enhancement Phổ DEPT by Polarisation HMBC Heteronuclear Multiple Bond Phổ tương tác dị hạt nhân qua Correlation nhiều liên kết HSQC Heteronuclear Quantum Coherence COSY Corrrlated Spectroscopy 13 Single Phổ tương tác dị hạt nhân trực tiếp H→C Phổ COSY NOESY Nuclear Overhauser Effect Phổ NOESY Spectroscopy ESI-MS Electron Spray Mass Spectra TMS Tetramethylsilane DMSO Ionization Phổ khối lượng ion hóa phun mù điện tử Dimethyl sulfoxide TT Số thứ tự MeOH Methanol EtOAc Ethylacetate EC50 Effective Concentration at Nồng độ gây tác động sinh 50% học cho 50% đối tượng thử nghiệm IC50 Inhibitory Concentration at Nồng độ ức chế 50% đối 50% tượng thử nghiệm KB Human epidemic carcinoma Ung thư biểu mô LU-1 Human lung carcinoma Ung thư phổi MCF7 Human breast carcinoma Ung thư vú Hep- G2 Hepatocellular carcinoma Ung thư gan LNCaP Hormone dependent human Ung thư tuyến tiền liệt prostate carcinoma δH Proton chemical shift Độ dịch chuyển hóa học proton δC s: Singlet Carbon chemical shift d: Doublet m: Multiplet Độ dịch chuyển hóa học carbon t: Triplet dd: double doublet DANH MỤC HÌNH q: Quartet MỞ ĐẦU Tài nguyên sinh vật giới phong phú đa dạng Đến người nhận biết gọi tên triệu loài sinh vật khác Việt Nam nước nhiệt đới gió mùa, đa dạng địa hình, thổ nhưỡng đặc trưng khí hậu khác vùng miền nên điều kiện thuận lợi để loài sinh vật phát triển đa dạng số lượng loài, phong phú chủng loại Trong có nhiều thực vật có công dụng sử dụng làm thuốc dân gian Tổng kết công bố hệ thực vật Việt Nam, ghi nhận có 15.986 loài thực vật khác Trong có 4.528 loài thực vật bậc thấp 11.458 loài thực vật bậc cao, có 10% số loài thực vật đặc hữu, 3.200 loài sử dụng y học dân tộc Họ Đơn nem (Myrsinaceae) họ thực vật lớn, bao gồm 35 chi khoảng 1400 loài, phân bố rộng rãi khắp nơi, nước có khí hậu ôn đới nhiệt đới, chi Cơm nguội (Ardisia) chi lớn nhất, có khoảng 500 loài [1] Kết nghiên cứu tài liệu cho thấy loài Ardisia có nhiều hoạt tính sinh học đáng quý, như: hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn, kháng virut, hoạt tính chống oxi hóa, chống lao, antileishmania, chống đái tháo đường, bảo vệ thần kinh, bảo vệ tim mạch, chống loãng xương đặc biệt hoạt tính gây độc tế bào, chống ung thư tốt Các hợp chất phân lập từ số loài Ardisia có cấu trúc phong phú, bao gồm tritecpen saponin, benzoquinon, bisbenzoquinon, flavonoid, isoflavonoid, steroid, alkylphenolic, dẫn xuất bergenin, dẫn xuất resorcinol…, có nhiều chất có cấu trúc Ở Việt Nam, họ Đơn nem có khoảng 140 loài phân thành chi, gồm có: Ardisia, Embelia, Maesa, Aegyceras, Rapanea Myrsine, phân bố rộng rãi khắp nơi toàn quốc, vùng đồng trung du Chi lớn họ Ardisia có khoảng 98 loài [2] Nghiên cứu loài thực vật chưa có Việt Nam, chúng sử dụng phạm vi dân gian để chữa bệnh Các loài chi Ardisia thường có tác dụng nhiệt giải độc, tiêu thũng sử dụng dân gian để chữa bệnh viêm khớp, đòn ngã tổn thương, sưng đau hầu họng, trị ỉa chảy, lậu, sốt rét, viêm ruột, loét dày, mụn nhọt ghẻ lở trị bệnh gan [3, 4] Do đó, với mong muốn tìm kiếm hoạt chất ứng dụng Y-Dược từ nguồn dược liệu Việt Nam, chọn thực vật chi Cơm nguội (Ardisia) họ Đơn nem (Myrsinaceae) làm đối tượng nghiên cứu cho đề tài: “Nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính sinh học số loài Ardisia thuộc họ Myrsinaceae Việt Nam” Mục đích đề tài: Phân lập hợp chất từ phân khác số loài Ardisia thu hái Việt Nam Xác định cấu trúc hóa học hợp chât phân lập dựa vào phương pháp phổ đại Thăm dò hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn, gây độc tế bào số hợp chất phân lập Chương TỔNG QUAN 1.1 Đặc điểm hình thái phân loại họ Đơn nem (Myrsinaceae) chi Ardisia Việt Nam 1.1.1 Họ Đơn nem (Myrsinaceae) Họ Đơn nem họ lớn, giới có khoảng 35 chi 1400 loài, phân bố chủ yếu vùng nhiệt đới cận nhiệt đới hai bán cầu Ấn Độ, Mianma, Trung Quốc, Triều Tiên, Nhật Bản, Lào, Campuchia, Thái Lan, Malaysia, Philippin, New Zealand, Australia, Nam Phi, Nam Mỹ Hệ thực vật họ chủ yếu khóm bụi, dạng leo bám Tuy họ rộng song họ chủ yếu chi: Ardisia, Embelia, Maesa, Aegyceras, Rapanea Myrsine Một số chi sử dụng trồng, lại trang trí, số số xếp vào hàng thuốc quý sử dụng dân gian báo cáo dược điển thuốc số nước việc diệt giun sán, tiêu diệt vi khuẩn… [64] Họ Đơn nem họ dễ nhận biết thiên nhiên, chúng mọc phổ biến tán rừng, ven đường đi, số loài gặp vùng đồi núi Chúng có dạng gỗ nhỏ bụi phân nhánh, thường cao khoảng 1-2 m, có cao 6-12 m, số loài cao 7-50 cm bụi không phân nhánh, thảo, riêng chi Chua ngót (Embelia) có dạng bụi leo Lá đơn mọc cách, kèm, mép nguyên khía Hoa tập trung đầu cành nách tạo thành cụm hoa hình chùm, tán ngù Tất phận từ phận dinh dưỡng đến phận sinh sản thành phần hoa hầu hết có điểm tuyến dạng đường gân rõ chi Đơn nem (Mease) chi Cơm nguội (Ardisia) Hoa phần lớn mẫu 4-5, mẫu Bầu thượng trung gặp chi Đơn nem Quả hạch, hình cầu, hạt hạch nhiều hạt hạt có cạnh (Mease) Tuy nhiên họ Đơn nem dễ nhận biết chi, khó khăn phân biệt thành phân loài chi Cơm nguội chi lớn (khoảng 101 loài Việt Nam) có loài nhìn mắt thường giống nhau, có mặt điểm tuyến, hình dạng vị trí cụm hoa, cách xếp đài đặc điểm quan trọng để phân biệt loài chi Cơm nguội [4] 1.1.2 Chi Ardisia (Cơm nguội) 1.1.2.1 Đặc điểm thực vật chung chi Ardisia Ardisia chi lớn thuộc họ Myrsinaceae, chi lớn giới có khoảng 500 loài, phân bố phần lớn vùng nhiệt đới châu Mỹ, châu Á, số châu Úc, đảo Thái Bình Dương Số lượng tuyệt đối loài chi này, thêm thiếu xác việc cập nhật số lượng loài phần gây khó khăn định việc xác định mức độ loài chi Chi biết đến vị thuốc dùng dân gian từ xa xưa, sử dụng lá, thân rễ, cành, [25] Ở Việt Nam chi Ardisia có khoảng 101 loài Đặc điểm thực vật chung, nhỏ, bụi nửa bụi gần với dạng thảo Lá đơn, mọc cách, mọc đối gần mọc vòng, phiến thường có điểm tuyến, mép nguyên khía cưa tròn, có điểm tuyến, khía cưa nhỏ nhiều Cụm hoa hình chùm, xim, tán, ngù đầu cành, nách nách Hoa lưỡng tính, thường mẫu 5, mẫu Lá bắc nhỏ sớm rụng Lá đài thường hợp gốc, rời, xếp van hay xếp lợp, thường có điểm tuyến Cánh hoa hợp gốc, hợp đến 1/2 chiều dài, xếp vặn phía phải, thường có điểm tuyến Nhị đính gốc ống tràng (hoặc đính giữa); nhị ngắn cánh hoa, dài dài hơn; bao phấn hai ô, mở dọc, mở lỗ, trung đới thường có điểm tuyến Bầu thường hình cầu hình trứng; vòi nhị, nhị thường ngắn cánh hoa; núm hình chấm; noãn 3-12 nhiều hơn, xếp thành vòng đến nhiều vòng Quả mọng dạng hạch, hình cầu hình cầu dẹt, thường có màu hồng, có điểm tuyến, có lúc có gân tuyến Hạt hình cầu, lõm gốc, hạt bao phủ màng lại giá noãn; nội nhủ sừng, phôi hình trụ mọc ngang thẳng [2, 4] 1.1.2.2 1.1.2.2.1 Đặc điểm thực vật số loài Ardisia nghiên cứu Ardisia balansana – Cơm nguội balansa Loài A.balansana Yang miêu tả khoa học lần đầu năm 1989 Là loại bụi nhỏ, có thân dễ bò, thân đứng thẳng cao 25-50(100) cm, có vảy hình khiên tròn Lá mọc cách gần vòng, phiến hình mác ngược trứng ngược hẹp, 8-20(26)x3-5,5(8) cm, dai, chóp tù, gốc hẹp từ từ thành hình nêm, mặt màu đen, nhẵn, trừ gân có lông, mép khía cưa nhỏ mịn, không đều; gân bên khoảng 8-12 đôi; cuống có cánh Cụm hoa chùy nách lá, dài 67(11) cm; cuống hoa dài 3-7 mm, đạt đến 1cm mang Lá đài 5, hình tam giác trứng, có lông nhỏ điểm tuyến Cánh hoa 5, màu trắng sau trở thành hồng nhạt; dài 3-4 mm, có điểm tuyến Nhị 5, dài gần cánh hoa, bao phấn có điểm tuyến lưng Bầu có lông; vòi ngắn cánh hoa; noãn 4-5, vòng Quả hình cầu, chín màu đỏ, đường kính 6-8 mm, có tuyến dọc, có lông, sau nhẵn [2, 4] Phân bố: mọc rừng dày thường xanh rộng, khe đá, nơi ẩm ướt, bờ suối, độ cao 1000-1500 m Phân bố chủ yếu miền bắc Việt Nam, Vân Nam (Trung Quốc) [2] Mẫu nghiên cứu thu Mẫu Sơn – Lạng Sơn – Việt Nam: Hình 1.1: Hình ảnh A balansana 1.1.2.2.2 Ardisia splendens – Cơm nguội rạng Ardisia splendens Pitard miêu tả khoa học lần đầu năm 1930 Là loại bụi, cao khoảng 1-1,2 m Thân non tròn, mảnh, vỏ màu xám, có đường khía dọc Lá hình mác ngược hẹp, 8-15x1,5-4 cm, chóp nhọn tù, giảm dần dài men xuống cuống, mép cuộn xuống phía dưới; gân bên 8-12 đôi, hướng lên, gân cấp III không rõ; cuống dài 5-8 mm, dẹp có rãnh mặt Cụm hoa hình chùm dạng gần ngù tán đầu cành, dài 8-18 cm, trục thứ cấp dài 1-2 cm, mang đầu nhiều hoa, xếp thành tán ngù; cuống hoa dài 5-8 mm, đạt đến 10 mm Lá đài 5, hình tam giác, dài 1,5 mm, mép nguyên, xếp lợp không rõ; ống dài 0,75 mm Cánh hoa 5, dài 5-6 mm, hình thuôn, nhọn, mỏng, màu hồng; ống ngắn Nhị 5, dài mm, nhị ngắn; bao phấn hình thuôn, nhọn đầu, lưng có điểm tuyến to Bầu hình cầu, cao mm, vòi nhụy dài mm, núm hình chấm Quả hình cầu, đường kính 5-7 mm [2, 4] Phân bố: A splendens thấy Đồng Nai Mẫu nghiên cứu thu hái Cát Tiên – Tân Phú – Đồng Nai: Hình 1.2: Hình ảnh A splendens 1.1.2.2.3 Ardisia insularis – Cơm nguội đảo Loài Ardisia insularis Mez miêu tả khoa học lần đầu vào năm 1902 Là loại bụi, cao 2-2,5 m; cành mảnh, cành non trục cụm hoa có lông vảy màu nâu, cành non dẹt, vỏ màu xám, có đường khía dọc Lá hình mác thuôn bầu dục hẹp, 12-24x2,5-5 cm, chóp hẹp dần nhọn, gốc hình nêm, mép gợn sóng, mặt có nhiều điểm tuyến rõ; gân lõm mặt trên, gân bên nhiều hướng lên, mảnh, nỗi rõ mặt dưới, gân cấp III hình mạng; cuống dài 0,51,5(1,8) cm Cụm hoa hình chùy đầu cành, dài 12-15 cm, trục thứ cấp 8-10, dài 1-1,5 cm, trục tam cấp dài 0,8-2 cm; bắc dài khoảng mm, hẹp, nhọn; cuống hoa dài 0,3 cm Hoa họp thành 8-12 chiếc, thành chùm đầu trục chính, thứ cấp tam cấp Hoa màu hồng, thơm Lá đài 5, hình trái xoan, đầu tù nhọn, dài 0,75 mm, có lông quanh mép, có điểm tuyến Cánh hoa 5, hình trái xoan, dài 3-4 mm, nhọn, có gân có điểm tuyến rõ Nhị 5, hình mác nhọn, bao phấn lưng có điểm tuyến, nhị dài mm Bầu hình trứng, cao 0,75 mm, vòi nhụy dài mm; noãn nhiều, vòng Quả hình cầu, đường kính 4-5 mm, dẹp đầu Phân bố: Đồng Nai (Trảng Bom, núi Đỉnh) Còn có Ấn Độ, Thái Lan, Malaysia 53,1±5,6 69,3±3, 59,4±9,7 66,4±8,8 76,0±5, 69,7±12, 99,2±5,3 98,8±8, 91,4±6,1 43,3±2,6 56,2±6, 48,8±4,6 79,7±6,6 65,9±7, 81,8±8,7 91,5±7,5 83,7±5, 82,3±4,3 AI-8 AI-9 AI-10 AI-11 AI-12 AI-13 Bảng 3.12: Hoạt tính gây độc tế bào số hợp chất phân lập ST T Tên mẫu AB-4 KB >100 Giá trị IC50 (µg/ml) LU-1 HepG2 LNCaP >100 >100 >100 AB-6 >100 >100 >100 >100 >100 AS-3 62,12 76,48 67,89 81,57 >100 AS-11 57,8 85,97 >100 >100 >100 AI-2 >100 >100 >100 >100 >100 AI-3 53,37 57,99 >100 >100 32,09 AInc-1 48,96 52,45 49,95 48,79 81,92 AInc-2 >100 >100 68,92 75,83 >100 AInc-3 >100 >100 >100 >100 >100 10 Elippticine 1,13 0,96 0,08 0,97 1,22 MCF7 >100 Các kết thu Bảng 11 Bảng 12 cho thấy: hợp chất ardinsuloside (AI-1) thể khả ức chế dòng tế bào A-549, HT29 OVCAR với giá trị IC50 tương ứng 8,5, 16,4 13,6 μM Hợp chất myricitrin (AInc-1 hay AS-2) có hoạt tính trung bình dòng tế bào ung thư thử nghiệm KB, LU-1, HepG2 LNCaP Các hợp chất lại không biểu có hoạt tính có hoạt tính yếu số dòng tế bào thử nghiệm KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Sau thời gian thực đề tài luận án, đề tài thu kết sau: Về kết nghiên cứu khoa học: - Đã điều tra, thu hái xác định tên khoa học loài thực vật chi Cơm nguội (Ardisia) thuộc họ Đơn nem (Myrsinaceae) Việt Nam, bao gồm cơm nguội nhu nhăn (A pseudocrispa Pit.), cơm nguội Anh thảo (A primulifolia Gardn.), cơm nguội đuôi (A caudata Hemsl.), cơm nguội Tsang (A tsangii E Walker), cơm nguội thắm (A incarnata Pitard), cơm nguội đốm (A maculosa Mez.), cơm nguội rạng (A splendens Pit.), cơm nguội đảo (A insularis Mez.) cơm nguội balansana (A balansana) - Đã tiến hành xử lý mẫu, tạo cặn chiết metanol tổng mẫu thực vật thu để tiến hành sàng lọc hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn gây độc tế bào - Đã tiến hành sàng lọc hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn hoạt tính gây độc tế bào 05 dòng tế bào ung thư thử nghiệm KB, LU-1, HepG2, LNCaP MCF7 mẫu cặn chiết metanol tổng thu Kết sàng lọc hoạt tính cho thấy: số loài cơm nguội A incarnata, A insularis, A pseudocrispa, A splendens, A stangii A balansana có khả kháng lại số chủng vi khuẩn chủng nấm thử nghiệm với giá trị MIC 200 µg/ml; loài cơm nguội thắm (A incarnata) thể hoạt tính tốt dòng tế bào ung thư thử nghiệm với giá trị IC50 nằm khoảng 5,26 – 12,63 µg/ml, loài A insularis, A splendens, A balansana A stangii thể hoạt tính trung bình dòng tế bào thử nghiệm - Từ kết sàng lọc hoạt tính sinh học, tiến hành thu mẫu lượng lớn 04 loài thực vật, bao gồm: cơm nguội thắm (Ardisia incarnata), cơm nguội balansana (A balansana), cơm nguội rạng (A splendens) cơm nguội đảo (A insularis) để tiến hành nghiên cứu thành phần hóa học - Đã lần nghiên cứu thành phần hóa học loài cơm nguội thắm (Ardisia incarnata), cơm nguội balansana (A balansana), cơm nguội rạng (A splendens) cơm nguội đảo (A insularis) - Đã phân lập xác định cấu trúc 40 hợp chất sạch, có 02 hợp chất lần phân lập từ thiên nhiên Cụ thể sau: + Từ rễ cơm nguội balansana (Ardisia balansana), phân lập xác định cấu trúc hợp chất, bao gồm: angelicoidenol (AB-1), axit gallic (AB-2), metyl gallate (AB-3), quercetin (AB-4), myricitrin (AB-5) rutin (AB-6) + Từ cơm nguội rạng (Ardisia splendens), phân lập xác định cấu trúc 12 hợp chất, bao gồm myricetin 3,7-di-O-α-L-rhamnopyranoside (AS-1) 11 hợp chất biết khác myricitrin (AS-2), desmanthin-1 (AS-3), myricetin 3-O(3"-O-galloyl)α-L-rhamnopyranoside (AS-4), quercetin 3,-O-α-L- rhamnopyranoside (AS-5), quercetin 3,7-di-O-α-L-rhamnopyranoside (AS-6), (+)-catechin (AS-7), benzyl O-β-D-glucopyranoside (AS-8), 2-phenylethyl O-β-Dglucopyranoside (AS-9), 3S, 5R, 6R, 9S-tetrahydroxymegastigman-7-ene (AS-10), corilagin (AS-11) (2S)-3-O-(9, 12, 15-octadecatrienoyl)-glyceryl-β-D- galactopyranoside (AS-12) Trong số đó, hợp chất AS-1 hợp chất lần tìm thấy thiên nhiên; hợp chất AS-8, AS-9, AS-10, AS-11 AS-12 lần phân lập từ cho Cơm nguội (Ardisia) + Từ cơm nguội đảo (Ardisia insularis), phân lập xác định cấu trúc 14 hợp chất, bao gồm: ardinsuloside (AI-1), 04 dẫn xuất bergenin (bergenin (AI-2), norbergenin (AI-3), demethoxybergenin (AI-4), 4-O-galloylbergenin (AI5), 06 hợp chất flavonoid (myricitrin (AI-6), myricetin 3-O-(3″-O-galloyl)-α-Lrhamnopyranoside (AI-7), rhamnopyranoside (AI-9), desmanthine-2 (AI-8), 3-O-galloylepicatechin quercetin (AI-10), 3-O-α-L- 3-O-galloyl-3'- methoxyepicatechin (AI-11), 02 hợp chất phenolic (axit gallic (AI-12), metyl gallat (AI-13) 01 dẫn xuất megastigman (3S, 5R, 6R, 7E, 9S)- megastigman-7-ene-3,5,6,9-tetrol 3-O-β-D-glucopyranoside (AI-14) Trong số đó, hợp chất AI-1 hợp chất mới, lần phân lập từ thiên nhiên + Từ cơm nguội thắm (Ardisia incarnata), phân lập xác định cấu trúc hợp chất, bao gồm myricitrin (AInc-1), quercitrin (AInc-2), afzeline (AInc3), 3S, 5R, 6R, 9S-tetrahydroxymegastigman-7-ene (AInc-4), (3S,5R,6R,7E,9S)megastigman-7-ene-3,5,6,9-tetrol 3-O-β-D-glucopyranoside (AInc-5), (2S)-3-O(9,12,15-octadecatrienoyl)-glyceryl-β-D-galactopyranoside (AInc-6), angelicoidenol (AInc-7) axit gallic (AInc-8) - Đã tiến hành thử hoạt tính sinh học số chất phân lập Kết cho thấy, hợp chất myricitrin (AInc-1), desmanthin-1 (AS-3) corilagin (AS11) có hoạt tính kháng virut Coxsackie A16 (một loại virut gây bệnh chân tay miệng trẻ em) với giá trị IC50 tương ứng 40,1, 32,2 30,5 µM; hợp chất ardinsuloside (AI-1) thể có khả ức chế ba dòng tế bào ung thư A-549, HT-29 OVCAR với giá trị tỉ lệ phần trăm tế bào sống sót nằm khoảng 14,6 – 21,7 % nồng độ thử nghiệm 100 μM; hợp chất myricitrin (AInc-1, AS-2) có hoạt tính trung bình số dòng tế bào ung thư thử nghiệm KB, HepG2, LU-1 LNCaP TÀI LIỆU THAM KHẢO Wikipedia, the free encyclopedia: en.wikipedia.org/wiki/iridaceae Phạm Hoàng Hộ (1999), Cây cỏ Việt Nam, Nhà xuất trẻ, Quyển 1, p 674-710 Đỗ Tất Lợi (2001), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất y học, p 129, 167, 265, 481 Võ Văn Chi (1997), Từ điển thuốc Việt Nam, Nhà xuất y học, p 244, 315, 623, 1271 Lưu Tuấn Anh, Nguyễn Thị Hồng Vân, Vũ Đình Hoàng, Trịnh Anh Viên, Phạm Quốc Long (2013), Preliminary study on the chemical constituents of Ardisia balansana belonging to the family Myrsinaceae in Vietnam, Tạp chí Hóa học, 51 (6ABC), p 99-102 Nguyễn Thị Hồng Vân, Lưu Tuấn Anh, Trịnh Anh Viên, Vũ Đình Hoàng, Nguyễn Mạnh Cường, Phạm Quốc Long (2013), Một số hợp chất flavonoid phân lập từ cơm nguội balansa (Ardisia balansana), Tạp chí Hóa học, 51(6ABC), tr 103 - 106 Nguyễn Thị Hồng Vân, Lưu Tuấn Anh, Trịnh Anh Viên, Vũ Đình Hoàng, Nguyễn Mạnh Cường, Phạm Quốc Long (2013) Một số hợp chất flavonoid phân lập từ cơm nguội balansa (Ardisia balansana), Tạp chí Hóa học, 51(6ABC): p 103-106 Ahmad, S.-A., Catalano, S., Marsili, A., Morelli, I., Scartoni, V (1977), Chemical examination of the leaves of Ardisia solanacea, Planta Med., 32, p 162-164 Aihara Y., Yoshida A., Furuta T., Wakimoto T., Akizawa T., Konishi M., Kan T (2009), Regioselective synthesis of methylated epigallocatechin gallate via nitrobenzenesulfonyl (Ns) protecting group, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, p 4171-4174 10 B H Kroes, Quarles van Ufford, H van Dijk, R P Labadiel (1992), Antiinflammatory activity of gallic acid, Planta Med, 58 (6), p 499-504 11 Bao, L., Wang, M., Zhao, F., Zhao, Y., & Liu, H (2010) Two new resorcinol derivatives with strong cytotoxicity from the roots of Ardisia brevicaulis Diels Chem Biodivers, 7(12), 2901-2907 12 Cai Y, Liu Q, Huang X, Li D, Ku Z, Zhang Y, Huang Z (2013), Active immunization with a Coxsackievirus A16 experimental inactivated vaccine induces neutralizing antibodies and protects mice against lethal infection Vaccine, 31, p 2215-2221 13 Cai Y., Evans F.J., Roberts M.F., Phillipson J.D., Zenk M.H., Gleba Y.Y (1991), Polyphenolic compounds from Croton lechleri, Phytochemistry, 30, p 2033-2040 14 Cateni F., Falsone G., Zilic, J., Sosa S., Altinier G (2004), Glyceroglycolipids from Euphorbia nicaeensis All with antiinflamatory activity, Arkivoc., V, p 54-65 15 Chandra S, D M G E (2004) Polyphenolic compounds, antioxidant capacity, and quinone reductase activity of an aqueous extract of Ardisia compressa in comparison to mate (Ilex paraguariensis) and green (Camellia sinensis) teas J Agric Food Chem, 52(11), 3583-3589 16 Chang, C P., Chang, H S., Peng, C F., Lee, S J., & Chen, I S (2011) Antitubercular resorcinol analogs and benzenoid C-glucoside from the roots of Ardisia cornudentata Planta Med, 77(1), 65 17 Chang, X., Li, W., Jia, Z., Satou, T., Fushiya, S., & Koike, K (2007) Biologically active triterpenoid saponins from Ardisia japonica J Nat Prod, 70(2), 179-187 18 Chen, L P., Zhao, F., Wang, Y., Zhao, L L., Li, Q P., & Liu, H W (2011) Antitumor effect of resorcinol derivatives from the roots of Ardisia brevicaulis by inducing apoptosis J Asian Nat Prod Res, 13(8), 734-743 19 Ching J, C T., Chin LC, Lau AJ, Pang YK, Jaya JM, Tan CH, Koh HL (2010) 3-amyrin from Ardisia elliptica Thunb is more potent than aspirin in inhibiting collagen-induced platelet aggregation Indian J Exp Biol, 48(3), 275-279 20 Chikako Masuoka, M O., Yasuyuki Ito, Toshihiro Nohara (2003), Antioxidative, antihyaluronidase and antityrosinase activities of some constituents from the aerial part of Piper elongatum”, Food Sci Technol Res, 9(2), p 197-201 21 Cinthia J.M Kane, J H M., Yun -Chi Yeh (1988), Methyl gallate, methyl 3,4,5-trihydroxy benzoate, is a potent and highly specific inhibitor of herpes simplex virus in vitro I Purification and characterization of methyl gallate from Sapium sepiferum, Bioscience reports, (1), p 84-94 22 D K Patel, K Patel, R Kumar, M Gadewar, V Tahilyani (2012), Pharmacological and analytical aspects of bergenin: a concise report Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicin, p 163-167 23 Dai-Lin Liu, N.-L W., Xue Zhang, Xin-Sheng Yao (2011) Three New Triterpenoid Saponins from Ardisia crenata Helvetica Chimica Acta, 94(4), 693-702 24 Dai Y., Zhou G.X., Yao X.S (2009), A biphenyl glycoside from Pyracantha fortuneana Natural Product Research: Formerly Natural Product Letters, 23 (13), p.1163-1167 25 de Mejia, E G., & Ramirez-Mares, M V (2011) Ardisia: health-promoting properties and toxicity of phytochemicals and extracts Toxicol Mech Methods, 21(9), 667-674 26 De Tommasi, N., Piacente, S., De Simone, F., Pizza, C., & Zhou, Z L (1993) Characterization of three new triterpenoid saponins from Ardisia japonica J Nat Prod, 56(10), 1669-1675 27 Eldahshan, O A (2011), Isolation and structure elucidation of phenolic compounds of Carob leaves grown in Egypt, Current Research Journal of BiologicalSciences, 3(1), p 52-55 28 Fukuyama, Y., Kiriyama, Y., Okino, J., Kodama, M., Iwaki, H., Hosozawa, S., & Matsui, K (1993) Naturally occurring 5-lipoxygenase inhibitor II Structures and syntheses of ardisianones A and B, and maesanin, alkenyl1,4-benzoquinones from the rhizome of Ardisia japonica Chem Pharm Bull (Tokyo), 41(3), 561-565 29 Gong, Q Q., Mu, L H., Liu, P., Yang, S L., Wang, B., & Feng, Y L (2010) New triterpenoid sapoin from Ardisia gigantifolia Stapf Chinese Chemical Letters, 21(4), 449-452 30 Gunawan-Puteri M D P T., Kawabata J (2010), Novel α-glucosidase inhibitors from Macaranga tanarius leaves, Food Chem., 123, p 384-389 31 Hsu FL., Huang WJ., Wu TH., Lee MH., Chen LC., Lu HJ., Hou WC., Lin MH (2012), Evaluation of antioxidant and free radical scavenging capacities of polyphenolics from pods of Caesalpinia pulcherrima, Int J Mol Sci., 13(5), p 6073-6088 32 Huang, J., Ogihara, Y., Zhang, H., Shimizu, N., & Takeda, T (2000a) Ardisimamillosides C-F, four new triterpenoid saponins from Ardisia mamillata Chem Pharm Bull (Tokyo), 48(10), 1413-1417 33 Huang, J., Ogihara, Y., Zhang, H., Shimizu, N., & Takeda, T (2000b) Triterpenoid saponins from Ardisia mamillata Phytochemistry, 54(8), 817822 34 Huang, J., Zhang, H., Shimizu, N., & Takeda, T (2003) Ardisimamillosides G and H, two new triterpenoid saponins from Ardisia mamillata Chem Pharm Bull (Tokyo), 51(7), 875-877 35 Hisashi M., Toshio M., Iwao T., Masayuki Y (2002), Structural requirements of flavonoids and related compounds for aldose reductase inhibitory activity, Chem Pharm Bull., 50(6), p 788 - 795 36 Jia, Z., Koike, K., Nikaido, T., & Ohmoto, T (1994) Two novel triterpenoid pentasaccharides with an unusual glycosyl glycerol side chain from Ardisia crenata Tetrahedron, 50(41), 11853-11864 37 Jia, Z., Koike, K., Nikaido, T., Ohmoto, T., & Ni, M (1994) Triterpenoid saponins from Ardisia crenata and their inhibitory activity on cAMP phosphodiesterase Chem Pharm Bull (Tokyo), 42(11), 2309-2314 38 Jia, Z., Koike, K., Ohmoto, T., & Ni, M (1994) Triterpenoid saponins from Ardisia crenata Phytochemistry, 37(5), 1389-1396 39 Jia, Z., Mitsunaga, K., Koike, K., Ohmoto, T (1995) New bergenin derivatives from Ardisia crenata Natural Medicines, 49, 187-189 40 Kashif Ali, M I., Henrie A A J Korthout, Federica Maltese, Ana Margarida Fortes, Maria Salome´ Pais, Robert Verpoorte,Young Hae Choi (2012), NMR spectroscopy and chemometrics as a tool for anti-TNFαactivity screening in crude extracts of grapes and other berries, Metabolomics, 8, p 1148–1161 41 Kaouadji M (1990), Acylated and non-acylated kaempferol monoglycosides from Plantanus acerifloria, Phytochemistry, 29, p 22952297 42 Khurana S., Hollingsworth A., Piche M., Venkataraman K., Kumar A., Ross GM., Tai TC (2014), Antiapoptotic actions of methyl gallate on neonatal rat cardiac myocytes exposed to H2O2, Oxid Med Cell Longev., Epub 2014 Jan 12 43 Ki H K., Kyu H L., Sang U C., Young H K (2008), Terpene and phenolic constituents of Lactuca indica L., Arch Pharm Res, 31 (8), p 983-988 44 Kikuchi, H., Ohtsuki, T., Koyano, T., Kowithayakorn, T., Sakai, T., & Ishibashi, M (2009) Death receptor targeting activity-guided isolation of isoflavones from Millettia brandisiana and Ardisia colorata and evaluation of ability to induce TRAIL-mediated apoptosis Bioorg Med Chem, 17(3), 1181-1186 45 Kiem PV, Mai NT, Minh CV, Khoi NH, Dang NH, Thao NP, Cuong NX, Nam NH, Nhiem NX, Heyden YV, Joëlle QL, Kim GN, Jang HD, Kim YH (2010), Two new C-glucosyl benzoic acids and flavonoids from Mallotus nanus and their antioxidant activity, Archives of Pharmacal Research, 33, p 203-208 46 Kobayashi, H., & de Mejía, E (2005) The genus Ardisia: a novel source of health-promoting compounds and phytopharmaceuticals J Ethnopharmacol, 96(3), 347-354 47 Koike, K., Jia, Z., Ohura, S., Mochida, S., & Nikaido, T (1999) Minor triterpenoid saponins from Ardisia crenata Chem Pharm Bull (Tokyo), 47(3), 434-435 48 Li, C., Yue, D K., Bu, P B., & Sun, Y F (2006) Three new belamcandaquinones from Ardisia punctata Yao Xue Xue Bao, 41(9), 830834 49 Li, M., Wei, S Y., Xu, B., Guo, W., Liu, D L., Cui, J R., & Yao, X S (2008) Pro-apoptotic and microtubule-disassembly effects of ardisiacrispin (A+B), triterpenoid saponins from Ardisia crenata on human hepatoma Bel-7402 cells J Asian Nat Prod Res, 10(7-8), 739-746 50 Li-Hua Mu, Ju-Qiang Feng, Ping Liu (2014), A new bergenin derivative from the rhizome of Ardisia gigantifolia Natural Product Research: Formerly Natural Product Letters, 27:14, p 1242-1245 51 Li, Q., Li, W., Hui, L.-P., Zhao, C.-Y., He, L., & Koike, K (2012) 13,28Epoxy triterpenoid saponins from Ardisia japonica selectively inhibit proliferation of liver cancer cells without affecting normal liver cells Bioorg Med Chem Lett, 22(19), 6120-6125 52 Li, Y F., Hu, L H., Lou, F C., Li, J., & Shen, Q (2005) PTP1B inhibitors from Ardisia japonica J Asian Nat Prod Res, 7(1), 13-18 53 Li, Y F., Li, J., Shen, Q., & Hu, L H (2007) Benzoquinones from Ardisia japonica with inhibitory activity towards human protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) Chem Biodivers, 4(5), 961-965 54 Lim, H.-K., Kim, H.-S., Choi, H.-S., Oh, S., Choi, J (2000) Hepatoprotective effects of bergenin, a major constituents of Mallotus japonicus, on carbon tetrachloride-intoxicated rats J Ethnopharmacol, 71, 469–474 55 Liu, D L., Wang, N L., Zhang, X., Gao, H., & Yao, X S (2007) Two new triterpenoid saponins from Ardisia crenata J Asian Nat Prod Res, 9(2), 119-127 56 Liu, H., Zhao, F., Yang, R., Wang, M., Zheng, M., Zhao, Y., Wang, H (2009) Dimeric 1,4-benzoquinone derivatives and a resorcinol derivative from Ardisia gigantifolia Phytochemistry, 70(6), 773-778 57 Maotian, W., Xiongtai, G., Xiuwen, H., & Shanhai, H (1992) A new triterpenoid saponin from Ardisia crenata Planta Med, 58(2), 205-207 58 Methin Phadungkit, Omboon Luanratana (2006), Anti-salmonella activity of constituents of Ardisia elliptica Thunb., Natural product research, 20 (7), p 693-696 59 Mu, L.-H., Huang, C.-L., Zhou, W.-B., Guo, D.-H., & Liu, P (2013) Methanolysis of triterpenoid saponin from Ardisia gigantifolia stapf and structure–activity relationship study against cancer cells Bioorg Med Chem Lett, 23(22), 6073-6078 60 Mu, L H., Feng, J Q., & Liu, P (2013) A new bergenin derivative from the rhizome of Ardisia gigantifolia Nat Prod Res, 27(14), 1242-1245 61 Mu, L H., Gong, Q Q., Zhao, H X., & Liu, P (2010) Triterpenoid saponins from Ardisia gigantifolia Chem Pharm Bull (Tokyo), 58(9), 12481251 62 Mu, L H., Huang, X W., Guo, D H., Dong, X Z., & Liu, P (2013) A new triterpenoid saponin from Ardisia gigantifolia J Asian Nat Prod Res 63 Mu, L H., Wei, N Y., & Liu, P (2012) Cytotoxic triterpenoid saponins from Ardisia gigantifolia Planta Med, 78(6), 617-621 64 Ndonsta, B L., Tatsimo, J S N., Csupor, D., Forgo, P., Berkecz, R., Berényi, Á., Tane, P (2011) Alkylbenzoquinones with antiproliferative effect against human cancer cell lines from stem of Ardisia kivuensis Phytochemistry Letters, 4(3), 227-230 65 Ndontsa, B L., Tchinda, A., Teponno, R B., Mpetga, J S., Frederich, M., & Tane, P (2012) Ardisikivuoside, a new triterpenoid saponin from Ardisia kivuensis (Myrsinaceae) Nat Prod Commun, 7(4), 515-516 66 Nguyen, H A., Ripperger, H., Schmidt, J., Porzel, A., Tran, V S., & Adam, G (1996) Resorcinol derivatives from two Ardisia species Planta Med, 62(5), 479-480 67 Nicollier G., Thompson A.C., Flavonoids of Desmanthus illinoensis (1983), J Nat Prod., 46, p 112-117 68 Nighat Nazir, Surrinder Koul, Mushtaq A Qurishi, Sachin C Taneja,Sheikh F Ahmadc, Sarang Bani, Ghulam N Qazi (2007), Immunomodulatory effect of bergenin and norbergenin against adjuvant-induced arthritis-A flow cytometric study, Journal of Ethnopharmacology, 112, p 401-405 69 Otsuka H., Hirata E., Shinzato T., Takeda Y (2003), Stereochemistry of megastigmane glucosides from Glochidion zeylanicum and Alangium premnifolium, Phytochemistry (62), p 763-768 70 Paul, D J., Laure, N B., Guru, S K., Khan, I A., Ajit, S K., Vishwakarma, R A., & Pierre, T (2013) Antiproliferative and antimicrobial activities of alkylbenzoquinone derivatives from Ardisia kivuensis Pharm Biol 71 Piao M.S., Kim M.R., Lee D.G., Hahm K.S., Moon Y.H., Woo E.R (2003), Antioxidative constituents from Buddleia officinalis, Arch Pharm Res., 26 (6), p 453-457 72 Prithivirai, B., Singh, U.P., Manickam, M., Srivastava, J.S., Ray, A.B (1997) Antifungal activity of bergenin, a constituent ofFlueggea microcarpa Plant Pathology, 46, 224–228 73 Pu, H L., Huang, X., Zhao, J.H., Hong, A (2002) Bergenin is the antiarrhythmic principle of Fluggea virosa Planta Med, 68, 372–374 74 Qian Y., Hideaki O., Eiji H., Takakazu S., Yoshio T (2002), Turpinionosides A - E: megastigmane glucosides from leaves of Turpinia nakai, Chem Pharm Bull 50 (5), p 640 - 644 75 Raga, D D., Herrera, A A., & Ragasa, C Y (2013) Angio-suppressive triterpenoids from Ardisia cf elliptica (subgenus Tinus) on duck (Anas platyrynchosL.) chorioallantoic membrane Chin J Nat Med, 11(2), 128138 76 Ramirez-Mares MV, C S., de Mejia EG (2004) In vitro chemopreventive activity of Camellia sinensis, Ilex paraguariensis and Ardisia compressa tea extracts and selected polyphenols Mutat Res, 554(1-2), 53-65 77 Ryosuke SHIMIZU, Hiroshi SHIMABAYASHI, and Masamitsu MORIWAK (2006), Enzymatic production of highly soluble myricitrin glycosides using β-galactoside, Biosci Biotechnol Biochem, 70(4), p 940– 948 78 Sang-Hyun Lee a, J K K., Dae Won Kim, Hyun Sook Hwang, Won Sik Eum, Jinseu Park, Kyu Hyung Han, Joa Sub Oh, Soo Young (2013), Antitumor activity of methyl gallate by inhibition of focal adhesionformation and Akt phosphorylation in glioma cells, Biochimica et Biophysica Acta, 1830, p 4017-4029 79 Sumino, M., Sekine, T., Ruangrungsi, N., Igarashi, K., Ikegami, F (2002) Ardisiphenols and other antioxidant principles from the fruits of Ardisia colorata Chemical and Pharmaceutical Bulleti, 50, 1484–1487 80 Sun D., Zhao Z., Lai, Y F., and Herbert W (1991), Flavonoids from Myrica esculenta Bark, Chemistry and Industry of Forest Products, 11, p 251-255 81 Tang, H F., Lin, H W., Chen, X L., Cheng, G., Zhao, Y P., & Wen, A D (2009) Cytotoxic triterpenoid saponins from Ardisia pusilla Chinese Chemical Letters, 20(2), 193-196 82 Tang, H F., Yun, J., Lin, H W., Chen, X L., Wang, X J., & Cheng, G (2009) Two new triterpenoid saponins cytotoxic to human glioblastoma U251MG cells from Ardisia pusilla Chem Biodivers, 6(9), 1443-1452 83 Taneyama M., Yoshida S., Kobayashi M., and Hasegawa M (1983), Isolation of norbergenin from Saxifraga stolonifera Phytochemistry, 22, p 1053-1054 84 Tian, J M.; Fu, X Y.; Zhang, Q.; He, H P.; Gao, J M.; Hao, X J (2013), Biochem Sys Ecol., 48, 288 85 Tian, Y., Tang, H F., Qiu, F., Wang, X J., Chen, X L., & Wen, A D (2009) Triterpenoid saponins from Ardisia pusilla and their cytotoxic activity Planta Med, 75(1), 70-75 86 Tian, Z., Chang, M N., Sandrino, M., Huang, L., Pan, J X., Arison, B., & Smith, J., Lam, Y K T (1987) Quinones from Ardisia cornudentata Phytochemistry, 26(8), 2361-2362 87 Toker G., Memisoglu M., Yesilada E., Aslan M (2004), Main flavonoids of Tilia argentea DESF ex DC leaves, Turk J Chem., 28, p 745-749 88 Wang CR., Zhou R., Ng TB., Wong JH., Qiao WT., Liu F (2014), First report on isolation of methyl gallate with antioxidant, anti-HIV-1 and HIV-1 enzyme inhibitory activities from a mushroom (Pholiota adiposa), Environ Toxicol Pharmacol., 37(2), p 626-637 89 Wang CY, Li Lu F, Wu MH, Lee CY, Huang LM (2004), Fatal coxsackievirus A16 infection, Pediatr Infect Dis J., 23, p 275-276 90 Wen, P., Zhang, X M., Yang, Z., Wang, N L., & Yao, X S (2008) Four new triterpenoid saponins from Ardisia gigantifolia Stapf and their cytotoxic activity J Asian Nat Prod Res, 10(9-10), 873-880 91 Yang, L K., Khoo-Beattie, C., Goh, K L., Chng, B L., Yoganathan, K., Lai, Y H., & Butler, M S (2001) Ardisiaquinones from Ardisia teysmanniana Phytochemistry, 58(8), 1235-1238 92 Zhang Z., ElSohly H N., Li X.C., Khan S I., Broedel S E., Raulli R E (2003), Phenolic compounds from Nymphaea odorata, J Nat Prod., 66, p 548-550 93 Zheng, Z F., Xu, J F., Feng, Z M., & Zhang, P C (2008) Cytotoxic triterpenoid saponins from the roots of Ardisia crenata J Asian Nat Prod Res, 10(9-10), 833-839 94 Yoshida T., Seno K., Takama Y., Okuda, T (1982), Bergenin derivatives from Mallotus aponicas Phytochemistry, 21, p 1180-1182 PHỤ LỤC ... Incarnata 1.2 Tình hình nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính sinh học chi Ardisia giới 1.2.1 Nghiên cứu thành phần hóa học Các loài thực vật thuộc chi Ardisia họ Myrsinaceae nghiên cứu từ sớm giới... chi Cơm nguội (Ardisia) họ Đơn nem (Myrsinaceae) làm đối tượng nghiên cứu cho đề tài: Nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính sinh học số loài Ardisia thuộc họ Myrsinaceae Việt Nam Mục đích... 1.2.2 Nghiên cứu hoạt tính sinh học R1=R2=H Các nghiên cứu giới cho thấy loài thực vật họ Myrsinaceae, đặc biệt loài thuộc chi Ardisia, có nhiều hoạt tính sinh học đáng quý, như: hoạt tính kháng