1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) bệnh hay gặp nước phát triển có xu hướng tăng nhanh nước phát triển Theo Globocan 2012, năm giới ước tính có 1.367.000 bệnh nhân mắc có 694.000 bệnh nhân chết bệnh UTĐTT, gần 50% số ung thư đại tràng (UTĐT) UTĐTT ung thư phổ biến thứ nam, thứ nữ, nguyên nhân gây chết thứ bệnh ung thư Ở Việt Nam, theo ghi nhận Globocan 2012 năm có khoảng 8.768 bệnh nhân mắc 5.976 bệnh nhân chết bệnh UTĐTT, tỷ lệ mắc chết UTĐTT đứng vị trí thứ nam, đứng vị trí thứ nữ Cùng với phát truyển cơng nghiệp hóa, thị hóa tỉ lệ mắc UTĐTT Việt Nam có xu hướng tăng nhanh hai giới , Chẩn đoán UTĐT ngày hoàn thiện, đặc biệt nhờ phương pháp nội soi ống mềm, giúp cho việc chẩn đoán sớm xác hơn, bệnh nhân can thiệp điều trị kịp thời, góp phần nâng cao hiệu điều trị, đặc biệt thời gian sống thêm cho người bệnh Trong điều trị UTĐT phẫu thuật phương pháp để lấy bỏ khối u nguyên phát nạo vét hạch vùng Tuy nhiên, phẫu thuật phương pháp điều trị chỗ, vùng Để nâng cao hiệu điều trị, việc phối hợp với phương pháp điều trị toàn thân thường áp dụng hoá trị liệu chứng minh đóng vai trị ngày quan trọng điều trị UTĐT Trên giới, điều trị bổ trợ UTĐT có nhiều phác đồ áp dụng dựa tảng 5FU Sự đời Oxaliplatin, cho phép thầy thuốc có thêm nhiều lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân Trong số phác đồ áp dụng, phác đồ FOLFOX4 tỏ có hiệu an toàn Theo kết nghiên cứu MOSAIC (2009) 2.246 bệnh nhân UTĐT nhiều nước giới với thời gian theo dõi - năm, cho thấy phác đồ FOLFOX4 ưu hẳn so với phác đồ 5FU/LV vốn coi chuẩn điều trị bổ trợ UTĐTT từ năm trước Tại thời điểm năm thời gian sống thêm không bệnh phác đồ FOLFOX4, 5FU/LV 78,2% 72,6%; thời điểm năm thời gian sống thêm không bệnh tương ứng 73,3% 67,4% , Tại Việt Nam, trung tâm ung thư lớn áp dụng phác đồ FOLFOX từ nhiều năm, bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa phác đồ sử dụng điều trị UTĐT từ năm 2011 chưa có nghiên cứu đánh giá kết phác đồ Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá kết điều trị ung thư đại tràng giai đoạn II, III phẫu thuật kết hợp hóa chất bổ trợ FOLFOX bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hoá” với mục tiêu sau: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư đại tràng giai đoạn II, III bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hoá từ năm 2011 đến năm 2014 Đánh giá kết điều trị phẫu thuật phối hợp hoá chất bổ trợ phác đồ FOLFOX ung thư đại tràng giai đoạn II, III Chương TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học, sinh bệnh học 1.1.1 Dịch tễ học Trên giới theo Globocan 2012, năm ước tính có 796.298 bệnh nhân nam có 614.384 bệnh nhân nữ mắc, tỉ lệ nam/nữ 1,42/1; tuổi mắc thường gặp từ 20-70 tuổi UTĐTT ung thư có phân bố khác biệt nước châu lục, gần 55% số bệnh nhân gặp nước phát triển ngày có xung hướng tăng lên nước phát triển Tỷ lệ mắc cao nước Nam Âu, Bắc Âu ,Tây Âu với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi nam nữ 100.000 dân 31,1/30,4/31,4; tỉ lệ mắc thấp nước Trung Phi, Tây Phi, Nam Trung Á, với tỉ lệ 4,8/4,1/6,1 tương ứng Tỷ lệ mắc vừa nước Nam Mỹ, Đông Nam Á Tây Á với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi 100.000 dân hai giới 15,0/18,0/14,8 Trong số nước Hà Lan, Đan Mạch có tỉ lệ mắc cao với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi nam nữ 40,2 40,5/100.000 dân, Mỹ tỉ lệ 35,8/100000 dân Tỉ lệ tử vong cao Trung Đông Âu với tỉ lệ tử vong chuẩn theo tuổi nam, nữ 20,3 11,7 100.000 dân, thấp Tây Phi với 3,5 3,0 tương ứng Tỉ lệ mắc ung thư đại trực tràng nước châu Á nói chung Việt Nam nói riêng tăng nhanh Ở Việt Nam, theo số liệu Globocan 2012, tỷ lệ mắc chết UTĐTT đứng vị trí thứ nam, sau ung thư gan, phế quản dày; đứng vị trí thứ nữ sau ung thư gan, phế quản, vú, dày ung thư cổ tử cung Tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi nam, nữ 11,5 9,0 100.000 dân Theo số liệu từ “Báo cáo tình hình hoạt động phịng chống ung thư giai đoạn 2011-2014” tác giả Bùi Diệu, năm Việt Nam có khoảng 7.568 bệnh nhân nam 6.110 bệnh nhân nữ mắc UTĐTT, ước đoán năm 2020 số tăng lên 13.269 nam 11.124 nữ Tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt cao tuổi 65 giảm dần sau tuổi 75 giới 1.1.2 Bệnh sinh Cho đến nay, người ta thấy có ba yếu tố liên quan đến bệnh sinh UTĐT bao gồm: chế độ dinh dưỡng, thương tổn tiền ung thư yếu tố di truyền 1.1.2.1 Chế độ dinh dưỡng UTĐT liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật; việc sử dụng thực phẩm có nhiễm hóa chất chuyển hóa benzopyren, nitrosamine, aflatoxin từ lạc mốc, dưa khú, thức ăn lên men có khả gây ung thư Với chế độ ăn chất xơ, ăn thiếu vitamin A, C, E, D calci làm tăng nguy ung thư Bên cạnh thói quen uống rượu hút thuốc chứng minh nguyên nhân thuận lợi mắc UTĐT , 1.1.2.2 Các thương tổn tiền ung thư - Viêm đại trực tràng chảy máu bệnh Crohn: khoảng 20 - 25% bệnh nhân viêm đại tràng chảy máu có nguy bị ung thư sau thời gian 10 năm , - Polyp đại trực tràng xem thương tổn tiền ung thư Có nhiều loại polyp polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phơi Nguy ung thư hóa polyp tùy theo kích thước loại mơ học, polyp có kích thước >2 cm nguy ung thư cao 1.1.2.3 Yếu tố di truyền Yếu tố di truyền có vai trị quan trọng sinh bệnh UTĐT với gen sinh ung thư hội chứng di truyền Ung thư đại tràng có liên quan với hội chứng di truyền bao gồm: + Hội chứng UTĐT di truyền khơng có polyp: hội chứng Lynch; + Bệnh đa polyp đại tràng gia đình; + Hội chứng Peutz – Jeghers; + Hội chứng Gardner - Gen sinh ung thư Cơ chế sinh UTĐT sáng tỏ qua chế gen sinh ung thư Quá trình sinh UTĐT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương nhiều gen sinh ung thư tác động yếu tố gây ung thư Tác giả Vogelstein (1994) mô tả chuỗi đột biến gen UTĐT bắt đầu với đột biến gen APC nhánh dài NST số có chức mã hóa protein làm kết dính tế bào, gây biến đổi từ biểu mơ bình thường thành biểu mơ tăng sản Đột biến liên quan đến tăng hoạt gen sinh ung K-ras nhánh ngắn NST số 12, có chức mã hóa loại protein điều hịa đường truyền tín hiệu phân bào, gen đột biến tạo nên u tuyến trung gian Tiếp theo, gen DCC nhánh dài NST số 18 bị bất hoạt dẫn tới phát triển u tuyến muộn với nghịch sản Đột biến gen cuối tìm thấy UTĐT đột biến gen p53 nhánh ngắn NST số 17, gen bảo vệ cho gen người phát truyển bình thường, bất hoạt gen P53 coi yếu tố tiên lượng xấu Đột biến APC Tế bào biểu mô Loạn sản U tuyến sớm APC U tuyến TG K-ras U tuyến muộn DDC Ung thư p53 Di Thay đổi khác Sơ đồ 1.1 Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [8] 1.1.3 Phương pháp phòng ngừa Một biện pháp hiệu phòng chống UTĐT phịng ngừa tiên phát Do cần phải chủ động tuyên truyền, giáo dục, nhận thức hiểu biết người dân cách phòng tránh yếu tố, nguy gây bệnh UTĐT Theo tổ chức y tế giới: - Giảm phần calo chất béo xuống 25-30% - Tăng cường hoa quả, ngũ cốc nguyên hạt vào bữa ăn hàng ngày - Hạn chế thức ăn muối, lên men, xơng khói, sấy khơ (xì dầu, thịt ám khói ) - Hạn chế tiêu thụ gia vị gây ung thư - Tránh chất gây đột biến gen thức ăn thuốc trừ sâu, diệt cỏ, thuốc kích thích tăng trọng - Không lạm dụng rượu, bia chất lên men rượu khác - Cắt polyp ĐT đặc biệt bệnh nhân có tiền sử gia đình bị ung thư - Trong khám tiêu hóa thường quy cần thăm trực tràng - Sau 50 tuổi xét nghiệm máu phân, soi đại trực tràng 3-5 năm lần 1.2 Giải phẫu, mô học chức sinh lý đại tràng 1.2.1 Giải phẫu 1.2.1.1 Hình thể ngồi đại tràng Hình 1.1 Giải phẫu đại tràng Đại tràng dài trung bình khoảng 150 cm, xếp chữ U ngược, quây lấy tiểu tràng, bao gồm: manh tràng ruột thừa, đại tràng phải, đại tràng góc gan, đại tràng ngang, đại tràng góc lách, đại tràng trái, đại tràng sigma Đại tràng có dải dọc, bờm mỡ bướu Chỗ nối hồi tràng manh tràng van Bauhin 1.2.1.2 Liên quan định khu đại tràng - Đại tràng phải: phía sau liên quan tới hố chậu phải hố thắt lưng phải, nhánh đám rối thần kinh thắt lưng, thần kinh bụng sinh dục, thần kinh sinh dục đùi, thần kinh đùi, bó mạch sinh dục, niệu quản phải mạch chậu Phía liên quan với cực thận phải Phía trước tiếp giáp với thành bụng Phía liên quan tới quai ruột non đoạn tá tràng - Đại tràng góc gan: liên quan tới mặt gan túi mật - Đại tràng ngang: mặt trước nằm sau thành bụng, có mạc nối lớn dính che phủ Mặt sau tiếp giáp với đầu tụy, với đoạn tá tràng, với ruột non, qua phúc mạc thành liên quan tới thận trái Ở dưới, liên quan quai ruột non Phía liên quan bờ cong lớn dày, lách thân tụy - Đại tràng góc lách: nằm lách, liên quan tới thận trái thành bụng trái - Đại tràng trái: phía sau liên quan tới niệu quản trái, bó mạch thần kinh sinh dục trái, phía thận trái - Đại tràng sigma: liên quan tới quai ruột non phía trên, nữ liên quan với tử cung buồng trứng phía 1.2.1.3 Mạch máu ni dưỡng đại tràng: đại tràng cung cấp máu nuôi dưỡng hệ thống động mạnh tĩnh mạnh - Động mạch: gồm có động mạch mạc treo tràng động mạch mạc treo tràng + Động mạch mạc treo tràng trên: có ba nhánh ni đại tràng phải bao gồm: động mạch đại tràng giữa, động mạch đại tràng phải động mạch hồi - đại tràng + Động mạch mạc treo tràng dưới: có nhánh đại tràng trái, đại tràng sigma phân hai nhánh động mạnh trực tràng trên: nhánh đến mặt phải, nhánh tới mặt trái trực tràng - Tĩnh mạch: máu toàn đại tràng phần trực tràng đổ vào hai tĩnh mạch là: tĩnh mạch mạc treo tràng tĩnh mạch mạc treo tràng cuối đổ vào tĩnh mạch cửa Điều phần giải thích UTĐT di theo đường tĩnh mạch, quan bị di thường gan 1.2.1.4 Dẫn lưu bạch huyết đại tràng Bạch huyết ĐT phân chia thành hệ thống: thành ĐT thành ĐT Các lưới mao mạch thành ĐT lớp lớp mạc từ bờ tự đến bờ mạc treo dọc cung viền, tạo thành chuỗi hạch cạnh ĐT Quá trình di chuyển tế bào ung thư nhìn chung theo thứ tự chặng hạch đơi có trường hợp nhảy cóc Sự hiểu biết đầy đủ giải phẫu, cấu trúc, vị trí, mạch máu chi phối đại tràng giúp trình phẫu thuật an toàn hiệu 1.2.1.5 Thần kinh chi phối Đại tràng nhánh dây thần kinh giao cảm tạo nên từ rễ sống chui từ lỗ đốt sống lưng X, XI, XII tạo thành hệ thống thần kinh tạng từ ngực đến đám rối tạng ổ bụng đến đám rối trước động mạnh chủ bụng động mạnh treo tràng nhánh đến đại tràng phải Đại tràng trái chi phối dây thần kinh giao cảm có nguồn gốc xuất phát từ rễ thần kinh đốt sống thắt lưng I, II 1.2.2 Mô học Đại tràng cấu tạo lớp từ vào bao gồm: - Thanh mạc: tạng phúc mạc bao quanh đại tràng, dính với lớp tổ chức liên kết mạc - Lớp cơ: có loại sợi Sợi dọc: tụ thành dải dọc chạy theo chiều dài đại tràng, đến trực tràng toả thành dải nhỏ, phân bố đặn bề mặt trực tràng 10 Sợi vòng: bao quanh đại tràng ruột non mỏng hơn, xuống đến trực tràng thớ dày lên tới phần ống hậu mơn tạo thành thắt trơn hậu mơn nằm phía thắt vân hậu môn - Lớp niêm: lớp liên kết chứa nhiều mạch máu, thần kinh nang bạch huyết - Lớp niêm mạc: gồm biểu mô trụ đơn chế tiết nhày tạo thành tuyến Liberkuhn 1.2.3 Chức sinh lý Đại tràng có chức hấp thu, tiết, vận động chức sinh lý khác Đối với đại tràng đoạn đại tràng có chức khác để hồn thành nhiệm vụ tiếp nhận cặn bã trình tiêu hóa thức ăn từ ruột non đẩy chúng xuống trực tràng sau tống chúng ngồi Trước tống đại tràng hấp thụ phần nước từ chất cặn bã Nếu chức hấp thụ phần nước kém, tăng co bóp xuất sôi bụng, đau bụng, phân nát, lỏng, tiêu chảy Nếu hấp thụ nước nhiều, nhu động dẫn đến phân cứng, táo bón 1.3 Đặc điểm bệnh học 1.3.1 Tổn thương đại thể Vị trí u: có khoảng 60 - 70% ung thư đại trực tràng nằm nửa trái đại trực tràng Theo tác giả Corman (1989), nghiên cứu 10 năm 1.008 bệnh nhân thấy 43% ung thư trực tràng, 25% ung thư đại tràng sigma, 5% đại tràng xuống, 9% đại tràng ngang, 18% đại tràng lên Tại viện K phân loại tổn thương riêng ung thư đại tràng từ 1983-1993 cho thấy: đại tràng sigma 29,67%; đại tràng phải 20,88%; manh tràng 15,48%; đại tràng ngang 4,2%; đại tràng trái 16,48% 2,2% khơng rõ vị trí Kích thước u: cm