Header Page of 146 ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ********************** LÊ VIẾT NHO NGHIÊN CỨU SỰ BIỂU LỘ CỦA EGFR, HER2 VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, NỘI SOI, MÔ BỆNH HỌC Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ DẠ DÀY Chuyên ngành: Nội – Tiêu hóa Mã số: 62.72.01.43 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HUẾ - 2014 Footer Page of 146 Header Page of 146 Cơng trình hoàn thành tại: ĐẠI HỌC HUẾ - TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS TRẦN VĂN HUY Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án cấp Đại học Huế, tại: Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp Huế - Thư viện Đại học Y Dược Huế Footer Page of 146 Header Page of 146 MỞ ĐẦU Đặt vấn đề: Ung thư dày (UTDD), với chủ yếu ung thư biểu mô dày (UTBMDD),là bệnh ung thư thường gặp Tiên lượng UTDD xấu, với tỷ lệ sống thêm năm khoảng 28% Hóa trị liệu điều trị cần thiếtnhưngchỉ cải thiện tiên lượng số bệnh nhân có chọn lọc độc tính cao Hiện nay, chưa có dấu ấn sinh học giúp lựa chọn bệnh nhân vào liệu pháp hóa trị Bằng kỹ thuật nghiên cứu tế bào ung thư mức phân tử, có kỹ thuật nhuộm hóa mơ miễn dịch (HMMD), người ta xác định nhiều yếu tố phân tử liên quan với trình phát sinh tiến triển UTDD, có EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) HER2(Human EpidermalGrowth Factor Receptor 2) Các thuốc điều trị đíchức chế EGFR và/hoặc HER2đang mang lại nhiều hứa hẹn điều trị UTDD Kết thử nghiệm ToGA cho thấyở bệnh nhân UTDD tiến triển HER2 dương tính,thuốc kháng HER2trastuzumab làm giảm nguy tử vong, kéo dài thời gian sống thêm dung nạp tốt.Điều gợi ý cần phải chọn lựa đối tượng vào điều trị đích thơng qua dấu ấn phân tử EGFR, HER2 Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu biểu lộ EGFR, HER2 UTDD Mục tiêu đề tài là: - Khảo sát số đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học tần suất biểu lộ EGFR, HER2ở bệnh nhân UTBMDD - Đánh giá mối liên quan biểu lộ EGFR, HER2 với đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi mơ bệnh học Footer Page of 146 Header Page of 146 Ý nghĩa khoa học: Ứng dụng kỹ thuật HMMD xác định tỷ lệ biểu lộ củaEGFR, HER2 UTDD mẫu mô sinh thiết dày, làm sở để xây dựng phân loại UTDD mức phân tử Xác định mối liên quan biểu lộ EGFR, HER2 với đặc điểm lâm sàng, hình ảnh đại thể mơ bệnh học UTDD nhằm giúp hiểu biết tốt cấu trúc mức phân tử UTDD Ý nghĩa thực tiễn: Cung cấp cho bác sỹ lâm sàng thêm công cụ yếu tố mức phân tử EGFR HER2 để lựa chọn bệnh nhân vào điều trị trastuzumab, liệu pháp điều trị đích có hiệu UTDD tiến triển HER2 dương tính.Kết biểu lộ EGFR HER2 giúp cho thầy thuốc lựa chọn phác đồ hóa trị phù hợp tiên lượng bệnh Đóng góp Luận án Ứng dụng kỹ thuật HMMD xác định tỷ lệ biểu lộ EGFR, HER2 UTDDlần lượt 25,6% 21,1% nhằm chọn lựa xác bệnh nhân UTDD vào điều trịđích với trastuzumab Xác định biểu lộ EGFR, HER2 không liên quan với tuổi, giới tính, có liên quan với đặc điểm hình ảnh nội soi, mơ bệnh học Bố cục luận án: Luận án gồm 118 trang Bao gồm phần mở đầu trang, tổng quan tài liệu 32 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 18 trang, kết nghiên cứu 26 trang, bàn luận 37 trang, kết luận kiến nghị trang Có 37 bảng, biểu đồ, sơ đồ, 25 hình minh họa 124 tài liệu tham khảo (25 tiếng Việt 99 tiếng Anh) Footer Page of 146 Header Page of 146 CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ UTDD 1.1.1.Dịch tễ học UTDD: UTDD loại ung thư thường gặp Việt Nam thuộc khu vực có tỷ lệ mắc UTDD trung bìnhmức cao 1.1.2.Các yếu tố nguy UTDD: UTDD hậu tương tác yếu tố vật chủ, môi trường đặc biệt nhiễm H pylori 1.2.GIẢI PHẪU BỆNHUTDD 1.2.1.Vị trí: gồm ung thư tâm vị UTDD khơng thuộc tâm vị 1.2.2.Hình ảnh đại thể: Borrmann phân loại hình ảnh đại thể UTDD thành týp là: týp I (dạng polyp), týp II (dạng nấm), týp III (dạng loét) týp IV (dạng thâm nhiễm) 1.2.3.Vi thể: UTBM loại UTDD thường gặp 1.2.3.1 Phân loại mô bệnh học UTDD Lauren: Laurenchia UTBMT thành thể thể ruột thể lan tỏa 1.2.3.2 Phân loại mô bệnh học UTDD TCYTTG: TCYTTG chia UTBMDD thành thể:ống nhỏ, thể nhú, thể nhầy,thể tế bào nhẫn Các thể mô bệnh học khác thường gặp 1.2.3.3.Độ biệt hóa UTDD: có mức độ: tốt, vừa 1.2.4.Đánh giá giai đoạn UTDD: Hiện nayđánh giá giai đoạn UTDD thường dựa cách đánh giá khối u (Tumor), hạch vùng (Node) tình trạng di xa (Metastasis), gọi tắt cách đánh giá TNM 1.3.CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG UTDD 1.3.1.Triệu chứng lâm sàng: Triệu chứng tồn thân khơng đặc hiệu Triệu chứng thực thểxuất muộn Bệnh nhân có triệu chứng bệnh giai đoạn tiến triển, phẫu thuật triệt để Footer Page of 146 Header Page of 146 1.3.2.Triệu chứng cận lâm sàng 1.3.2.1.Nội soi chụp dày có baryt: Nội soi kết hợp sinh thiết tiêu chuẩn vàng chẩn đoán UTDD Độ nhạy vàđộ đặc hiệu nội soi cao so với chụp dày có baryt 1.3.2.2.Dấn ấn huyết thanh: Chưa dấu ấn huyết xác định đủ độ nhạy đặc hiệu để chẩn đốn xác định UTDD 1.3.2.3.Chẩn đốn hình ảnh, siêu âm nội soi soi ổ bụng: Vai trò để chẩn đốn giai đoạn UTDD trước điều trị 1.3.3.Điều trị tiên lượng UTDD 1.3.3.1.Điều trị UTDD: Hóa trị liệugiữ vai trị quan trọng Tuy nhiên, hiệu thấp,độc tính cao.Các thuốc điều trị đích hướng đến họ HER(Human Epidermal Growth Factor Receptor) cho kết tốt, đặc biệt trastuzumab Đây hướng điều trị hứa hẹn 1.3.3.2.Tiên lượng UTDD: UTDD sớm tiên lượng tốt Tuy nhiên, nhiều trường hợp, giai đoạn TNM diễn biến lâm sàng khác đáng kể Ngày nay, có nhiều cơng bố vai trị yếu tố phân tử tiên lượng UTDD 1.4.EGFR VÀ HER2 TRONG UTDD 1.4.1.Vài nét họ HER Họ HER gồm thụ thể EGFR, HER2, HER3và HER4 có liên quan chặt chẽ với nhau.EGFR HER2 thường biểu lộ nhiều tế bào ung thư, kể UTDD Hoạt hóa EGFR sai lệch yếu tố quan trọng trình phát sinh ung thư đồng thời yếu tố kích thích tăng trưởng ác tính tế bào ung thư HER2 đối tác dị nhị trùng hóa EGFR Do vậy, HER2 dấu ấn phân tử dùng làm số tiên lượng với EGFR nhiều loại ung thư, kể UTDD Footer Page of 146 Header Page of 146 1.4.2.Các kỹ thuật đánh giá EGFR HER2 UTDD Có nhiều kỹ thuật để đánh giá tình trạng EGFR, HER2 Hiện nay,kỹ thuật thường sử dụnglà lai chỗ HMMD 1.4.3.Vai trò EGFR HER2 tiên lượng UTDD Sự biểu lộ EGFR và/hoặc HER2 yếu tố tiên lượng độc lập UTDD Nhưng có nghiên cứu có kết khác EGFR và/hoặc HER2 thường có đồng biểu lộ với nhiều dấu ấn phân tử khác nên tồn nhiều yếu tố phân tử đường khác ảnh hưởng lên phát sinh tiến triển UTDD 1.4.4.Vai trò EGFR HER2 dự đoán đáp ứng điều trị UTDD - EGFR: Han báo cáo bệnh nhân có biểu lộ EGFR + EGF TGF-a huyết thấp cho thấy đáp ứng với cetixumab, tỷ lệ đáp ứng 27 bệnh nhân cịn lại có 37% (p 10% tế bào u có màng bắt màu nâu 0: Các tế bào u không nhuộm màng nhuộm màng không đặc hiệu 1+: Nhuộm màng yếu khơng hồn tồn >10% tế bào u 2+: Nhuộm màng vừa hoàn toàn >10% tế bào u 3+: Nhuộm màng mạnh hoàn toàn > 10% tế bào u + HER2:gồm mức điểm đến 3+: 0: Không phản ứng nhuộm màng bào tương tế bào u 1+: Các đám tế bào u bắt màu nhạt, bất chấp tỷ lệ (tuy nhiên, đám phải có tế bào) 2+: Có đám tế bào u bắt màu hoàn toàn từ yếu đến vừa màng tế bào mặt đáy - bên mặt bên bất chấp tỷ lệ 3+: Có đám tế bào u bắt màu đậm hoàn toàn màng tế bào mặt đáy - bên mặt bên bất chấp tỷ lệ Chỉ HER2 2+ 3+ coi dương tính 2.2.10.Phương pháp xử lý số liệu Sử dụng phần mềm SPSS 19.0.So sánh trung bình: kiểm định Ttest So sánh tỷ lệ kiểm định Khibình phương Ý nghĩa thống kê:p< 0,05 Footer Page 10 of 146 10 Header Page 38 of 146 23 (25.6%) ptsshowedpositive EGFR expression, 19 (21.1%) ptsshowed positive HER2expression and 10 pts (11.1%) showedcoexpression of EGFR andHER2 Negative EGFR tumors showed lower positive HER2 expressionthanpositive EGFR tumors (p < 0.01) 3.2 Relationship betweenexpressionof EGFR andHER2with clinical, endosopic and histopathological characteritics 3.2.1 Relationshipbetweenexpressionof EGFR, HER2 withsex - EGFR expressionin male was 27.3% andin female was20.8% The difference was statistically unsignificant (p > 0.05) - HER2 expressionin male was 24.2% andin female was 12.5% The difference was statistically unsignificant (p > 0.05) 3.2.2 Relationshipbetweenexpressionof EGFR, HER2 withage - EGFR expressionwas indifferent between agegroups ofpts (p > 0.05) - HER2 expressionwas also indifferent between agegroups ofpts (p > 0.05) 3.2.3.Relationshipbetweenexpression ofEGFR, HER2 withperformance status Pts’performance status was not associated with EGFR expression (p > 0.05) as well asHER2expression (p > 0.05) Footer Page 38 of 146 11 Header Page 39 of 146 3.2.4.Relationshipbetweenexpression of EGFR, HER2 withendoscopic characteristics 3.2.4.1.Relationshipbetween EGFR expressionwith tumor location Table 3.24: Relationship between EGFR expression with tumor location Location Number EGFR n expression Cardia 33.3 Non-cardia 84 21 25.0 90 23 25.6 Total % p > 0.05 Remark: EGFR expressionrate of cardia tumors was higher than that of non-cardia tumors (33.3% vs 25.0%) The difference, however,was statistically unsignificant (p > 0.05) 3.2.4.2.RelationshipbetweenHER2 expressionwithtumor location Table 3.25: Relationship between HER2 expression with tumor location Location Number HER2 n expression Cardia 50.0 Non-cardia 84 16 19.0 90 19 21.1 Total % p > 0.05 Remark: HER2 expressionrate of cardia tumors was higher than that of non-cardia tumors The difference, however,was statistically unsignificant (p > 0.05) Footer Page 39 of 146 12 Header Page 40 of 146 3.2.4.3.Relationship between EGFR expression with gross appearance Table 3.26: Relationship between EGFR expression withgross appearance Borrmann Number EGFR n expression Polypoid type 10 50.0 Fungating type 36 11 30.6 Ulcerative type 38 10.5 Infiltrative type 50.0 90 23 25.6 Classification Total % p < 0.05 Remark:EGFR expressionrate of ulcerative typewas the lowerest compared to other types (p 0.05) Pinto-de-Sousa (2002) admitted thatthere was a significant correlation betweenexpressionbetweenHER2expression withtumor location TheHER2 expressionrate of antral cancer was 7.2%,which was lower than cardia cancer (23.8%) andfundus/body cancer (25.0%) (p=0.01).Lordick also admitted that HER2 expressionrate different in tumor locations: 32% withgastro-esophageal junctional tumors and 18% withgastric tumors Tanner admitted thatHER2amplification was more common than ingastro-esophageal junctional cancerthanGC (24.0% vs 12.2%) Footer Page 45 of 146 18 Header Page 46 of 146 There are twodistinct etiologies in cardia cancer One was similar to distant GCdue toatropic gastritis by H pylori Another one was the same as esophagus gastroesophageal reflux cancerthat disease may Maybethis be outcome makes of HER2 expressionof cardia cancerandnon-cardia cancerdifferent 4.2.4.2.Relationship between expression of EGFR, HER2 with gross appearance characteristics - EGFRexpressionin polypoid type (46.2%) and infiltrative type (42.9%) were higher than fungating type (29.7%), ulcerative type (9.1%) at p < 0.05 Galizia admitted that EGFR expression was associated with Borrmann classification, with r = 0.222 (p=0.045) - No correlation was not found between endoscopic gross appearance and HER2 expression HER2 expression was different in different gross types: polypoid type and fungating type showed HER2 expression at 50.0% and 25.0%, higher than ulcerative type (13.2%) as well as infiltrative type (did not showed HER2 expression) at p < 0.05 A great number of authors recognized gross appearance was related to HER2 expression Pinto-de-Sousa admitted that HER2 expression in fungating type was higher than ulcerative type and infiltrative type (23.5% vs 12.6%, 0%) Lee realized that HER2 expression in polypoid and fungating type were higher than ulcerative and infiltrative type (29.5% vs 13.9) Shortly, gross andHER2expression appearance Ann was admitted associatedwithhistopathological related gross characteristics toboth appearance This EGFR was suggested thathistopathological characteristicsmay be decisive factors in the relationship between tumor characteritics and EGFR, HER2 expression Footer Page 46 of 146 19 Header Page 47 of 146 4.2.5.Relationshipbetweenexpression of EGFR, HER2withhistopathological characteristics 4.2.5.1.RelationshipbetweenEGFR expressionwithhistopathological characteristics - According to Lauren classification, intestinal typeshowed higher EGFR expression than diffuse type (41.3% vs 9.1%, p < 0.01) Lemoinerealized thatEGFR expressioninintestinal typewas higher thandiffuse type (27% vs 12%) - According to WHO classification, EGFR expressionin tubular type was higher than that in mucinous, signet ring cellandundifferentiatedtype (39.6% vs 14.3%, 14.3% and 4.8%, p