Nghiên cứu bào chế và đánh giá tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài chứa hoạt chất natri valproat và acid valproic

ĐẶT VẤN ĐỀ Acid valproic (AV) và natri valproat (NV) đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các thể động kinh đơn giản và phức tạp. Có nhiều dạng bào chế khác nhau của hoạt chất này được lưu hành ngoài thị trường như viên bao tan trong ruột, viên nang cứng, viên nang mềm, thuốc tiêm, thuốc đặt, dung dịch uống... Các dạng bào chế cổ điển của AV và NV đều có thời gian bán thải tương đối ngắn (từ 5-20 giờ) 2. Các đặc điểm dược động nêu trên đưa đến hệ quả là phải sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày, gây bất lợi trong việc tuân thủ liệu trình điều trị, cũng như tạo nên những phản ứng phụ và độc tính trong quá trình sử dụng, nhất là trên hệ tiêu hóa và độc tính trên gan. Trong khi đó, dạng bào chế phóng thích kéo dài (PTKD) chứa hoạt chất này đã giúp khắc phục hầu hết các nhược điểm vốn có của các dạng bào chế truyền thống. Nhờ sự duy trì kéo dài nồng độ thuốc trong máu, sẽ giúp giảm liều dùng, tăng hiệu quả điều trị. Chính nhờ những ưu điểm nổi trội đó mà dạng viên phóng thích kéo dài của AV và NV đã được các Thầy thuốc chỉ định nhiều trong các phác đồ điều trị chống động kinh và rối loạn cảm xúc lưỡng cực. Thuốc hiện đã được đưa vào thông tư số 40/TT-BYT (Danh mục thuốc thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế) 1. Theo thống kê kết quả trúng thầu của các Bệnh viện tuyến Tỉnh và Thành phố trực thuộc trung ương được công bố trên website của Cục Quản lý dược Việt Nam, doanh thu các năm 2014 và 2015 của riêng các sản phẩm dạng viên PTKD chứa AV và NV hàm lượng tương đương 500 mg natri valproat đạt được tương ứng là 7,43 tỷ và 16,35 tỷ đồng. Nhu cầu điều trị trong nước hiện tại lệ thuộc hoàn toàn vào nguồn nhập khẩu, vừa có giá thành cao và không ổn định, ảnh hưởng đến chi phí điều trị của bệnh nhân (Depakine Chrono 500 mg có giá biến động từ 6.972 đồng - 7.300 đồng/1viên; Encorate Chrono 500 mg có giá từ 2.500 đồng– 3.000 đồng/1viên). AV có độ tan thấp (1,27 mg/ml nước) 40, 58, quá trình hòa tan do bị ion hóa thành valproat khi xuống ruột. Vì vậy, sự hấp thu phụ thuộc vào pH của môi trường tiêu hóa. Trong khi đó, NV dễ tan trong nước (2,5g/ml nước) 40, 58, quá trình hòa tan và hấp thu diễn ra nhanh chóng khi thuốc tiếp xúc với môi trường dịch thể. Việc dùng kết hợp 2 thành phần có độ tan và tốc độ hấp thu khác nhau của cùng một dược chất (NV hấp thu nhanh, AV hấp thu chậm hơn do quá trình hòa tan phụ thuộc vào pH) có thể giúp thuốc nhanh đạt được nồng độ trị liệu trong huyết tương, đồng thời có thể duy trì kéo dài nồng độ dược chất trong khoảng trị liệu. Chính vì vậy, trong dạng viên PTKD, thường phối hợp đồng thời 2 dược chất này dưới dạng phức hợp hoặc hỗn hợp (theo các tỷ lệ mol là 2: 1 hoặc 1:1) để thiết kế sản phẩm. Tuy nhiên, do những tính chất đặc biệt của từng dược chất (AV có dạng lỏng; NV có dạng rắn nhưng rất háo ẩm) nên việc đưa vào bào chế dạng thuốc viên từ 2 thành phần trên quả là một thách thức cho các nhà bào chế, đòi hỏi phải đầu tư nghiên cứu kỹ càng và linh hoạt vận dụng sáng tạo các kỹ thuật bào chế trong quá trình nghiên cứu sản phẩm. Có lẽ do những khó khăn đó, nên hiện tại chưa có nơi nào trong nước sản xuất được dạng viên phối hợp 2 thành phần này. Nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị, cũng như góp phần phát triển dạng thuốc PTKD, đề tài “Nghiên cứu bào chế và đánh giá tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài chứa hoạt chất natri valproat và acid valproic” đã được lựa chọn để thực hiện với các mục tiêu nghiên cứu như sau : 1. Xây dựng công thức, quy trình bào chế viên phóng thích kéo dài chứa acid valproic và natri valproat tương đương natri valproat 500 mg ở qui mô phòng thí nghiệm. 2. Nâng cấp lên qui mô sản xuất lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định sản phẩm. 3. Đánh giá tương đương sinh học so với thuốc đối chiếu Depakine Chrono 500 mg (thành phần chứa 145 mg acid valproic và 333 mg natri valproat, tương đương với 500 mg natri valproat).