1 đặt vấn đề U lympho ác tính không Hodgkin thuộc nhóm bệnh tăng sinh ác tính dòng tế bào lympho với biểu phức tạp lâm sàng, mô bệnh học tiên lợng Bệnh phát sinh phát triển chủ yếu hệ thống hạch bạch huyết Tuy nhiên, tế bào lympho phân bố khắp nơi thể nên ULAKH phát sinh hệ thống hạch bạch huyết nh dày, ruột, phổi, xơng, vú, da ULAKH mời bệnh ung th phổ biến nhiều nớc giới Theo thống kê tổ chức nghiên cứu ung th quốc tế (IARC) 1988, tỷ lệ bệnh tổng số ung th nam 4,3%, nữ 2,8% [6] Mỹ ớc tính năm 2005 có 56.390 trờng hợp mắc có khoảng 19.200 trờng hợp tử vong bệnh này, đứng hàng thứ loại ung th Việt Nam bệnh có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 5,2/100.000 dân đứng hàng thứ loại ung th với xu hớng mắc ngày tăng Tỷ lệ mắc bệnh cao nhóm tuổi 35- 40 50-55, u lympho ác tính không Hodgkin loại tế bào B chiếm khoảng 2/3 trờng hợp [9] ULAKH bệnh ung th có đáp ứng tốt với điều trị, với tiến phơng pháp hoá trị, xạ trị, miễn dịch, ghép tuỷ xơng Một số dạng bệnh chữa khỏi với tỷ lệ cao Tỷ lệ sống sau năm đạt từ 3051% [5], [12] ULAKH chia làm nhóm dựa vào phân loại mô bệnh học WHO năm 2001 nhóm độ ác tính thấp (indolent NHL) nhóm dộ ác tính cao (Aggressive NHL) Khoảng 90% ULAKH độ ác tính thấp đợc chẩn đoán giai đoạn III IV thờng có lan tràn máu ngoại vi Với ULAKH độ ác tính thấp điều trị mức độ tối thiểu nhng thời gian sang thêm trung bình bệnh nhân đạt tới 7,5 năm 25% ULAKH độ ác tính thấp chung sống hoà bình với bệnh nhân mà không cần điều trị Với ULAKH độ ác tính cao, phơng pháp điều trị chủ yếu hoá chất đơn xạ trị kết hợp hoá chất, hoá chất phơng pháp quan trọng Hiện phác đồ hoá chất đợc sử dụng rộng rãi CHOP, R CHOP, EPOCH Việc điều trị hoá chất gây độc cho nhiều quan thể nh: gan, thận, phổi, da, đặc biệt máu quan tạo máu Bên cạnh bệnh nhân có đáp ứng tốt với điều trị, thời gian sống thêm kéo dài, tỷ lệ đáng kể bệnh nhân đáp ứng tái phát sau điều trị lần đầu Theo số nghiên cứu, - 10% bệnh nhân ULAKH độ ác tính cao không đáp ứng với điều trị, - 15% đạt đợc đáp ứng phần, 20 - 40% tái phát sau đáp ứng hoàn toàn với điều trị ban đầu [33], [44] Vì chọn phác đồ điều trị phối hợp hoá xạ trị góp phần làm giảm tái phát tăng mức độ đáp ứng bệnh Từ lâu tia xạ đợc coi vũ khí có hiệu điều trị u lympho, giai đoạn sớm I, II Có thể điều trị khỏi ULAKH tế bào lớn giai đoạn sớm xạ trị đơn thuần, song số trờng hợp không đánh giá đợc hết tiên lợng, trờng chiếu xạ không đủ khống chế hết nên việc tiến triển xa lúc xạ trị xảy Việc dùng hoá chất trớc xạ trị sau cho kết tốt hơn, trờng hợp lui bệnh không hoàn toàn sau điều trị hoá chất, xạ trị biện pháp dự trữ cần thiết cho tất giai đoạn bệnh [6] Việt Nam ULAKH đợc điều trị chủ yếu bệnh viện K, bệnh viện ung bớu thành phố Hồ Chí Minh số trung tâm khác nhng chủ yếu điều trị hoá chất Việc điều trị kết hợp hóa xạ cho bệnh đợc thực thời gian gần đây, cha có nghiên cứu đánh giá kết điều trị phối hợp bệnh nói chung thể ULAKH độ ác tính cao nói riêng, thực đề tài bệnh viện K nhằm mục tiêu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH độ ác tính cao điều trị bệnh viện k từ tháng 1/2004 - 12/2006 Đánh giá kết điều trị tác dụng không mong muốn hoá chất phác đồ CHOP kết hợp xạ trị điều trị bệnh ULAKH độ ác tính cao Chơng Tổng quan tài liệu 1.1 Cơ sở tế bào Các tế bào lympho có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn tuỷ xơng, tuỳ theo biệt hoá tế bào theo chức năng, ngời ta chia tế bào lympho làm dòng: Dòng tế bào lympho B (có đời sống ngắn nên đổi mới, có vai trò miễn dịch dịch thể), dòng tế bào lympho T (có đời sống dài, có vai trò miễn dịch tế bào), tế bào NK (Natural Killer Cell- tế bào diệt tự nhiên) Mô lympho thể đợc chia thành loại: - Mô lympho nguyên thuỷ tuỷ xơng tuyến ức - Mô lympho thứ phát bao gồm hạch bạch huyết, lách mô vỏ bọc (mô lympho niêm mạc) Tế bào lympho B đợc biệt hoá tuỷ xơng, lympho T đợc biệt hoá tuyến ức Các tế bào biệt hoá trởng thành đợc di chuyển đến tổ chức lympho thứ phát hay máu ngoại vi, nơi tồn có lympho B lympho T trung tâm phản ứng miễn dịch Tuỷ xơng quan lympho nguyên phát thứ phát chứa lympho B lympho T trởng thành, tế bào lympho đợc đa đến theo hệ tuần hoàn, hạch bạch huyết đơn vị chức mô lympho có vai trò chủ yếu nhiều chế bảo vệ thể Hạch lympho đợc chia làm vùng: vùng vỏ (gồm nang lympho), vùng tuỷ (có nhiều xoang lympho) vùng cận vỏ nằm vùng vỏ tuỷ hạch (bao gồm mô lympho liên nang) Cả vùng vỏ tuỷ vùng tế bào lympho B, vùng cận vỏ vùng tế bào lympho T di động 1.2 Bệnh sinh ULAKH: Ngời ta cho ULAKH xuất phát từ quần thể dòng tế bào B T, bị kích thích giai đoạn trung gian trình biệt hoá Đa số trờng hợp thuộc dòng tế bào B [5] Nguyên nhân sinh bệnh cha đợc chứng minh cách rõ ràng Tuy nhiên dựa quan sát dịch tễ ngời ta đa giả thiết sau: - Những ngời bệnh bị suy giảm miễn dịch: Có nguy cao mắc ULAKH - Yếu tố di truyền: Những rối loạn bất thờng nhiễm sắc thể, đặc biệt nhiễm sắc thể 14, 17,18 - Yếu tố nhiễm khuẩn: Virus Epstein - Barr (EBV): EBV liên quan đến u lympho Burkitt trẻ em Châu phi Virus HTLV-1 tác nhân liên quan đến u lympho T da Nhiễm vi khuẩn Helico barter pylori (HP): Nhiễm HP làm tăng nguy mắc ULAKH tế bào B độ ác tính thấp dày (MALT) - Yếu tố phóng xạ: Tỷ lệ ULAKH bạch cầu cấp tăng cao sau vụ ném bon nguyên tử Hiroshima - Một số tác nhân môi trờng nh: Hoá chất Dioxin thuốc độc tế bào, thuốc trừ sâu 1.3 Đặc điểm lâm sàng ULAKH: 1.3.1 Triệu chứng điển hình: Hạch to, rắn không đau, khởi đầu thờng hạch ngoại biên, phổ biển vùng cổ, nách, bẹn, số có hạch trung thất, hạch ổ bụng, có gan to, lách to Khoảng 20 30% trờng hợp ULAKH có biểu tổn thơng hạch từ đầu: Da, đờng tiêu hoá, xơng, phổi, hệ thống thần kinh, tinh hoàn, vú 1.3.2.Triệu chứng toàn thân: 10% trờng hợp có hội chứng B: Sốt không rõ nguyên nhân Vã mồ hôi đêm Sút cân > 10% trọng lợng thể vòng tháng Đôi có sẩn ngứa da Bệnh giai đoạn tiến triển có số hội chứng triệu chứng: Chèn ép tĩnh mạch chủ hạch trung thất, đau xơng xâm lấn, lồi mắt u hốc mắt Nói chung ULAKH biểu lâm sàng đa dạng khó đánh giá tiên lợng 1.3.3 Xếp loại giai đoạn ULAKH theo hệ thống Ann Arbor (1971): Bảng 1.1 Các giai đoạn lâm sàng theo Ann Arbor (1971) Giai đoạn I Mức độ lan tràn bênh Tổn thơng vùng hạch tổn thơng khu trú vị trí quan hạch II Tổn thơng hai vùng hạch trở lên phía với hoành tổn thơng khu trú vị trí quan hạch hạch lympho vùng nó, kèm theo học không tổn thơng vùng lympho khác phía hoành III Tổn thơng nhiều vùng hạch lympho hai phía hoành, có kèm theo tổn thơng khu trú vị trí quan hạch kèm theo tổn thơng lách IV Tổn thơng lan toả nhiều ổ hay nhiều quan hạch kèm theo không tổn thơng hạch lympho phối hợp, tổn thơng quan hạch kèm với tổn thơng hạch xa A Không có triệu chứng toàn thân B Có triệu chứng toàn thân kèm theo: Sút > 10% trọng lợng thể vòng tháng Sốt cao > 380 không rõ nguyên nhân Ra mồ hôi ban đêm 1.3.4 Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH: - Sinh thiết hạch chẩn đoán mô bệnh học: Là xét nghiệm có giá trị định chẩn đoán phân loại bệnh - Tế bào học - Huyết đồ: Đánh giá tình trạng máu ngoại vi - Tuỷ đồ: Đánh giá tình trạng phát triển tuỷ xơng, xâm lấn tế bào ung th tuỷ - Chất điểm u: B2 Microglobulin: giá trị bình thờng < 2mg/l LDH (Lactatdehydrogenase) xét nghiệm dấu ấn khối u, dù không đặc hiệu nhng yếu tố tiên lợng quan trọng không phụ thuộc type GPB Định lợng men LDH huyết có giá trị tiên lợng bệnh, theo dõi kết phát tái phát sớm Giá trị bình thờng 207 414g/l - Các số đánh giá chức gan, thận: Định lợng Ure máu, Creatinine máu, men Transaminase - Xquang phổi, siêu âm ổ bụng, chụp đờng tiêu hoá, xơng, chụp bạch mạch có định - Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, ổ bụng đánh giá giai đoạn bệnh - Hoá mô miễn dịch, sinh học tế bào, sinh học phân tử: Giúp phân loại xác nguồn gốc tế bào B, T thể mô bệnh học mà trớc không phân loại đợc - Chụp PETscan đánh giá giai đoạn có giá trị, nhiên xét nghiệm đắt tiền cha đợc áp dụng rộng rãi 1.4 Phân loại mô bệnh học ULAKH: * Phân loại mô bệnh học ULAKH WHO năm 2001 Bảng 1.2: Phân loại theo WHO 2001 Độ ác tính thấp (Indolent NHL) ULAKH thể nang ULAKH dạng tơng bào 3.ULAKH vùng rìa ULAKH vùng rìa lách 5.ULAKH bất thục sản tế bào lớn nguyên phát da Độ ác tính cao (Aggressive NHL) ULAKH thể lan toả tế bào lớn ULAKH thể lan toả tế bào lớn nguyên phát trung thất ULAKH thể nang tế bào lớn ULAKH thể bất thục sản tế bào lớn ULAKH loại tế bào NK/T hạch ULAKH dạng u hạt ULAKH tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu ULAKH tế bào T ngoại vi ULAKH tế bào T type ruột 10 ULAKH tế bào lớn nội mạc máu tế bào B 11 ULAKH lan toả tế bào nhỏ không khía 12 ULAKH loại nguyên bào lympho 13 ULAKH loại tế bào T ngời lớn 14 ULAKH tế bào mantle 15 Rối loạn tăng sinh dòng lympho sau ghép tuỷ 16 ULAKH loại mô bào thực 17 ULAKH thể tràn dịch nguyên phát * Phân loại theo bảng công thức thực hành (Working Formulation = WF) Viện ung th quốc gia Hoa Kỳ (1982) u điểm phân loại đơn giản, dễ sử dụng, có giá trị thực hành lâm sàng nên đợc áp dụng phổ biến ULAKH đợc chia nhóm theo mức độ ác tính: thấp, cao trung bình; nhóm lại chia độ nhỏ, đánh số từ đến 10 Tiên lợng bệnh nặng dần kể từ độ đến độ 10 Bảng 1.3: Công thức thực hành lâm sàng Độ ác tính thấp: Lympho bào nhỏ WF1 Dạng nang, u tế bào nhỏ nhân khía WF2 Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ to nhân khía WF3 Độ ác tính trung bình: Dạng nang, u tế bào lớn WF4 Dạng lan toả, tế bào nhỏ nhân khía WF5 Dạng lan toả, hỗn hợp tế bào to nhỏ WF6 Dạng lan toả, tế bào to có khía khía WF7 Độ ác tính cao: Tế bào to, nguyên bào miễn dịch WF8 Nguyên bào lympho WF9 10 Tế bào nhỏ, nhân không khía WF10 Một số trờng hợp không điển hình hình ảnh mô bệnh học xếp vào nhóm không xếp loại * Phân loại theo miễn dịch (xét nghiệm hoá mô miễn dịch tìm tế bào đích) Những quần thể lympho bao gồm lympho B lympho T chủ yếu,ngoài có tế bào không T không B (Natural killer-NK) Bằng phơng pháp hình thái học không phân biệt đợc Ngời ta dùng phơng pháp kháng thể đa dòng (phát kháng nguyên bề mặt tế bào) kháng thể đơn dòng (phát kháng nguyên đặc hiệu màng tế bào), gọi cụm biệt hoá (Cluster of differentiation antigen-CD) dể phân biệt LCA(CD45RB): Là kháng nguyên chung bạch cầu LCA glycoprotein màng bào tơng tế bào có tế bào máu nh lympho bào B, lympho bàoT,đại thực bào, bạch cầu đơn nhân,bạch cầu đa nhân Phản ứng hoá mô miễn dịch phát LCA đợc sử dụng để chẩn đoán phân biệt u lympho vơi u lympho CD20: Là dấu miễn dịch tế bào B CD20 bộc lộ mạnh tế bào lympho B trởng thành CD20 dơng tính hầu hết bệnh bạch cầu tế bào B u lympho không Hodgkin tế bào B; u lympho tế bào T âm tính với CD20 Phơng pháp hoá mô miễn dịch phát CD20 đợc sử dụng để chẩn đoán u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B CD3: Là kháng thể xác định protein kết hợp với thụ thể tế bào T CD3 phản ứng với 75% u lympho không Hodgkin tế bào T, không phả ứng với u lympho không Hodgkin tế bào B 1.5 Điều trị ULAKH: Hai tiêu chuẩn để xác định chiến lợc điều trị ULAKH vào kết chẩn đoán mô bệnh học xếp loại giai đoạn bệnh Sự có mặt hay không hội chứng B cần đợc cân nhắc Phơng hớng chung việc điều trị ULAKH kết hợp nhiều phơng pháp, chủ yếu hoá xạ trị kết hợp 1.5.1 Phẫu thuật: Vai trò phẫu thuật đợc sử dụng để sinh thiết chẩn đoán Trong số trờng hợp phẫu thuật đợc định để cắt bỏ khối u lympho hạch nh dày, ruột Ngoài u lympho biểu dày, ruột có nguy chảy máu thủng điều trị hoá chất, để phòng ngừa biến chứng ngời ta cắt bỏ tổn thơng trớc hoá trị [9] 1.5.2 Hoá trị: ULAKH thờng có biểu lan rộng từ đầu, chí bệnh tiến triển trình xạ trị Do định hoá trị thờng đợc áp dụng cho phần lớn bệnh nhân Việc lựa chọn cho phác đồ điều trị dựa vào yếu tố: - Thể mô bệnh học - Giai đoạn bệnh - Có hay hội chứng B - Chỉ số toàn trạng bệnh phối hợp Phác đồ điều trị thay đổi từ điều trị tối thiểu đơn hoá chất (Chlorambucil, Vincristin) tới phác đồ đa hoá chất vừa mạnh nh COP, MOP, CHOP, MACOP- B Trong hóa trị, phác đồ có Adriamycin thờng có hiệu cao Việc điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc đạt kết cao việc kiểm soát bệnh này, đặc biệt u lympho ác tính không Hodgkin kháng với hoá trị tái phát [9] Một số phác đồ hoá chất thờng dùng điều trị ULAKH - Phác đồ CHOP: Cyclophosphamide 750mg/m2 TM ngày Doxorubicine 50mg/m2 TM ngày Vincristine 1,4 mg/m2 TM ngày Prednisolon 100mg/m2 TM ngày 1- Chu kỳ 21 ngày 10 - Phác đồ CVP: Cyclophosphamide 400mg/m2 TM ngày Vincristine 1,4mg/m2 ngày Prednisone 100mg/m2 , uống , ngày 1- TM Chu kỳ 21 ngày - Phác đồ R-CHOP: Cyclophosphamide 750mg/m2 TM ngày Doxorubicine 50mg/m2 TM ngày Vincristine 1,4 mg/m2 TM ngày Prednisolon 100mg/m2 TM ngày 1- Rituximab 375mg/m2 TM ngày Chu kỳ 21 ngày - Phác đồ ESHAP: Etoposide 60mg/m2 TM ngày 1- Methylpednisolone 500mg/m2 , TM ngày 1- Cytarabine 2g/m2 , TM ngày sau kết thúc truyền cisplatin Cisplatin 25mg/m2, truyền liên tục vào ngày 1- Chu kỳ 21 ngày - Phác đồ E POCH: Etoposide 50mg/m2 truyền liên tục 24 vào ngày 1- Vincristine 0,4mg/m2 truyền liên tục 24 vào ngày 1- Doxorubicine 10mg/m2 truyền liên tục 24 vào ngày 1- Cyclophosphamide 750mg/m2 , TM ngày Prednisone 60mg/m2, uống, ngày 1- Chu kỳ 21 ngày - Phác đồ BACOP: Bleomycin 5U/m2 TM ngày 15 22 Doxorubicine 25mg/m2 TM ngày 1, Cyclophosphamide 600mg/m2 TM Vincristine 1,4mg/m2 TM ngày 1, ngày 1, Trên hệ tạo máu: Chỉ số Số lợng Mức độ theo WHO Hồng cầu Bạch cầu Tiểu cầu Hemoglobin Transaminse GOT/GPT (UI/l) Bilirubin Creatinine (àmol/l) Ure (mmol/l) Trên lâm sàng: Buồn nôn Nôn Chán ăn Tiêu chảy Vị giác TK cảm giác Rụng tóc Da Niêm mạc Chỉ số Mức độ theo WHO Sau hóa xạ trị: Trên hệ tạo máu: Chỉ số Hồng cầu Bạch cầu Tiểu cầu Hemoglobin Transaminse GOT/GPT (UI/l) Số lợng Mức độ theo WHO Bilirubin Creatinine (àmol/l) Ure (mmol/l) Trên lâm sàng: Buồn nôn Nôn Chán ăn Tiêu chảy Vị giác TK cảm giác Rụng tóc Da Niêm mạc Chỉ số Mức độ theo WHO Theo dõi sau diều trị: Thời gian theo dõi: Tái phát: Có Thời gian sống thêm: tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng 36 tháng 30 tháng >36 tháng Tình trạng tại: Sống Chết Không chữ viết tắt BN : Bệnh nhân ĐHT : Đáp ứng hoàn toàn ĐƯMP : Đáp ứng phần LDH : Lactat Dehydrogenase GPBL : Giải phẫu bệnh lý GPB : Giải phẫu bệnh SGOT : Serum glutamate oxaloacetat transaminase SGPT : Serum glutamate pyruvat transaminase ULAKH : U lympho ác tính không Hodgkin UI CC : Hiệp hội Quốc tế chống ung th TV : Tử vong WHO : Tổ chức y tế Thế giới WF : Working fomulation for Clinical Usage (Công thức thực hành lâm sàng) Mục lục đặt vấn đề .1 Tổng quan tài liệu 1.1 Cơ sở tế bào .3 1.2 Bệnh sinh ULAKH: .3 1.3 Đặc điểm lâm sàng ULAKH: 1.3.1 Triệu chứng điển hình: 1.3.3 Xếp loại giai đoạn ULAKH theo hệ thống Ann Arbor (1971): .5 1.3.4 Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH: 1.4 Phân loại mô bệnh học ULAKH: 1.5 Điều trị ULAKH: .8 1.5.1 Phẫu thuật: 1.5.2 Hoá trị: 1.5.3 Xạ trị: .14 1.5.4 Kết hợp hoá-xạ trị: 17 1.5.6 Phác đồ điều trị: 18 Với nhóm ULAKH thể ác tính thấp, giai đoạn bệnh khu trú thời điểm chẩn đoán, xạ tị đơn biện pháp điều tị đợc lựa chọn Các nghiên cứu rằng, phối hợp hoá chất xạ trị không giúp cải thiện thời gian lui bệnh thời gian sống thêm 18 Với nhóm ULAKH thể ác tính thấp, giai đoạn lan tràn thời điểm chẩn đoán, điều trị đơn chất với chất alkyl hóa giúp giảm triệu chứng nâng cao chất lợng sống cho phần lớn bệnh nhân thời gian dài Việc điều trị đa hoá chất kết hợp không giúp cải thiện thời gian lui bệnh Tuy nhiên, phối hợp ìN anpha với phác đồ đa hoá chất giúp tăng tỷ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian lui bệnh nhứng không cải thiện thời gian sống thêm [37] .18 Với bệnh nhân biểu triệu chứng thời điểm chẩn đoán, theo dõi đơn trì hoãn điều trị lúc biểu triệu chứng biện pháp điều trị an toàn đợc lựa chọn 18 Với bệnh nhân tái phát sau điều trị ban đầu, phần lớn có tỷ lệ đáp ứng lại với phác đồ có alkyl hoá Với bệnh nhân tái phát tiến triển với thuốc alkyl hoá, phác đồ có anthracyclin có hiệu điều trị Điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào nguồn/ tủy tự thân đem lại thời gian lui bệnh kéo dài nhiên hiệu điều trị cha đợc khẳng định Các thuốc điều trị đợc nghiên cứu nh: kháng thể đơn dòng Rituximab, thuốc chặn Purine có hiệu cho bệnh nhân tái phát bệnh nhân kháng hoá chất đợc sử dụng đơn độc phối hợp hoá chất, giúp kéo dài thời gian lui bệnh tăng tỷ lệ đáp ứng.19 Với bệnh nhân ULAKH thể công giai đoạn khu trú giai đoạn I II kích thớc < 10 cm, điều trị hoá chất- xạ trị kết hợp giúp điều trị khỏi cho phần lớn bệnh nhân Đặc biệt với bệnh nhân giai đoạn I kịch thớc u < 10 cm, không kèm theo yếu tố tiên lợng xấu (theo IPI), xạ trị vùng đơn cho kết điều trị tốt [36] .19 Với bệnh nhân giai đoạn lan tràn hay bệnh nhân già yếu ( 65 tuổi), phác đồ hoá chất CHOP (Doxorubicine, Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisolon), giúp điều trị khỏi 1/3 số trờng hợp bệnh nhân ULAKH Tuy nhiên với nhóm bệnh nhân có yếu tố tiên lợng xấu, phác đồ CHOP thờng không đủ để điều trị bệnh Điều trị hoá chất liều cao kèm theo ghép tủy tự thân thờng không cho kết tốt phác đồ CHOP, với nhóm phác đồ phác đồ CHOP nh MINE, ESHAP cho kết tốt đợc tiếp tục nghiên cứu 19 Với nhóm bệnh nhân trẻ, yếu tố tiên lợng xấu, điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào nguồn tự thân đợc đặt nhiên kết bàn cãi 19 Với nhóm bệnh nhân tái phát sau điều trị ban đầu, đổi phác đồ điều trị cho kết làm tăng tỷ lệ đáp ứng nhiên thờng thời gian lui bệnh ngắn trờng hợp thời gian sống thêm kéo dài, điều trị hoá chất liều cao không cải thiện kết điều trị cho bệnh nhân nhóm Với bệnh nhân nhạy cảm với hoá chất có tái phát, điều trị hoá chất liều cao kèm ghép tế bào nguồn giúp kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân 19 1.5.7 áp dụng điều trị cụ thể với số bệnh thờng gặp 20 Phác đồ thờng dùng phác đồ CHOP Ngoài có phác đồ nh BACOP, MACOPB Một số tác giả chủ trơng dùng phác đồ phối hợp đa hoá chất mạnh thời gian ngắn, nhiên qua kết nghiên cứu cho thấy tính u việt phác đồ CHOP 23 1.6 Các yếu tố tiên lợng: 25 1.7 Theo dõi: 26 1.7.1 Theo dõi sau điều trị: 26 1.7.2 Điều trị tái phát: 27 đối tợng phơng pháp nghiên cứu 28 2.1 Đối tợng nghiên cứu: .28 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: .28 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 28 2.2 Phơng pháp nghiên cứu: 28 2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu: 28 2.3 Xử lý số liệu: 34 2.4 Các biện pháp khống chế sai số: 35 2.5 Vấn đề đạo đức nghiên cứu: 35 kết nghiên cứu 36 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng: .36 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 36 Vị trí 38 n 38 % 38 39 .38 71,0 38 Tổn thơng hạch: 38 16 .38 29,0 38 38 9,2 38 38 5,4 38 38 5,4 38 Tuyến mang tai 38 38 1,8 38 Hốc mũi .39 39 1,8 39 Tử cung 39 39 1,8 39 Vũ 39 39 1,8 39 Lách 39 39 1,8 39 Nhận xét: 39 Tổn thơng đa dạng, tổn thơng hạch có 39 bệnh nhân chiếm 71% .39 Tổn thơng hạch hay gặp Amidan chiếm 9,2% sau đến vòm đờng tiêu hóa .39 Vị trí nhóm hạch .39 Số lợt BN 39 % 39 Hạch đầu cổ .39 43/55 39 78,2 39 Hạch thợng đòn 39 14/55 39 25,5 39 Hạch nách 39 17/55 39 30,9 39 Hạch trung thất 39 1/55 39 1,8 39 Hạch bẹn 39 17/55 39 30,9 39 Hạch mạc treo 39 6/55 39 10,9 39 Nhận xét: 39 Trong số tổn thơng hạch, vị trí thờng gặp nhóm hạch đầu cổ (78,2%), tiếp đến nhóm hạch nách (30,9%), hạch bẹn (30,9%) 39 Số vị trí, kích thớc .40 n 40 % 40 < vị trí hạch 40 44 .40 80,0 40 vị trí hạch 40 11 40 20,0 40 Tổn thơng < 10 cm 40 50 .40 90,9 40 Tổn thơng 10cm .40 40 9,1 40 Nhận xét: 40 Bệnh nhân có vị trí tổn thơng hạch chiếm 20% .40 Bệnh nhân có tổn thơng 10cm chiếm 9,1% 40 Giai đoạn 40 n 40 % 40 I 40 13 .40 23,6 40 II 40 24 .40 43,6 40 III .40 15 .40 27,3 40 IV .40 40 5,5 40 Nhận xét: 41 Giai đoạn II giai đoạn thờng gặp nhất, chiếm tỷ lệ 43,6% 41 3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 41 Kết .41 n 41 % 41 Ulympho 41 34 .41 73,9 41 ác tính 41 41 10,9 41 Lành tính 41 41 15,2 41 Tổng 41 46 .41 100 .41 Nhận xét: 41 Trong số 46 bệnh nhân đợc xét nghiệm tế bào có 34 bệnh nhân đợc chẩn đoán ULAKH (73,9%) 41 Thể mô bệnh học .41 n 41 % 41 WF7 41 45 .41 81,8 41 WF8 42 42 12,8 42 WF9 42 42 5,4 42 WF10 42 42 42 Tổng 42 55 .42 100 .42 Nhận xét: 42 Các thể mô bệnh học có tỷ lệ cao WF7 (81,8%), WF8 (12,8%) 42 Không gặp trờng hợp thể WF10 42 3.2 Kết điều trị 43 3.2.1 kết điều trị 43 .45 3.2.2 Tác dụng không mong muốn sau điều trị hóa chất phác đồ CHOP45 3.2.3 Tác dụng không mong muốn sau xạ trị 47 3.2.4 Theo dõi sau điều trị .47 bàn luận 53 4.1 ĐặC ĐIểM LÂM Sàng .53 4.1.1 Tuổi giới .53 4.1.2 Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán 54 4.1.3 Thời gian khởi phát 54 4.1.4 Vị trí tổn thơng .55 4.1.5 Kích thớc tổn thơng 55 4.1.6 Số vị trí tổn thơng hạch 55 4.1.7 Giai đoạn bệnh 56 4.2 Đặc điểm cận lâm sàng 56 4.2.1 Tế bào học 56 Tế bào học phơng pháp đợc sử dung chẩn đoán ban đầu ung th kỹ thuật đơn giản, nhanh chóng rẻ tiền Tuy nhiên bệnh ULAKH, thể giải phẫu bệnh lý đóng vai trò quan trọng xác định phơng hớng phác đồ điều trị, dù có chẩn đoán tế bào dơng tính bắt buộc phải làm sinh thiết tế bào học cha xác định đợc độ ác tính đẻ hớng dẫn điều trị đánh giá tiên lợng 56 Theo Ngô Thu Thoa cộng sự, nghiên cứu 438 bệnh nhân đợc chẩn đoán tế bào hạch, tỷ lệ dơng tính với bệnh ULAKH 92,57% [dẫn từ 5] 57 Theo Nguyễn Bá Đức (1995): Tỷ lệ dơng tính chẩn đoán tế bào ULAKH có đối chiếu với giải phẫu bệnh lý cho năm 1982-1993 77,1% [5] 57 Theo nghiên cứu có 46/55 bệnh nhân có kết chẩn đoán tế bào học, 34 bệnh nhân đợc chẩn đoán xác ULAHK (73,9%), bệnh nhân chẩn đoán hạch di ung th (12%) bệnh nhân chẩn đoán hạch viêm lành tính 57 4.2.2 Mô bệnh học 57 4.2.3 Huyết tuỷ đồ số sinh hoá .58 * Tủy đồ .58 Ngoài việc kiểm tra chức tạo huyết tủy xơng để đánh giá bilan tổng thể giúp cho điều trị, xét nghiẹm huyết tủy đồ biện pháp cần thiết để đánh giá tình trạng thâm nhập tế bào lympho non vào máu ngoại vi tủy xơng giúp chẩn đoán giai đoạn định phác đồ điều trị Trong số trờng hợp, trình điều trị bệnh chuyển dạng bạch cầu cấp với xâm nhiễm bạch cầu non vào máu ngoại vi, bệnh nhân đợc điều trị nh bệnh bạch cầu cấp [5] 58 Trong nghiên cứu chúng tôi: 85,5% bệnh nhân có tuỷ đồ bình thờng; bệnh nhân đợc xác định có xâm lấn tuỷ (1,8%), có trờng hợp tuỷ nghèo tế bào (13,7%) 58 4.3 Kết điều trị 59 4.3.1 Phác đồ điều trị .59 4.3.2 Đáp ứng sau hoá trị phác đồ CHOP .60 4.3.3 Đáp ứng sau hoá-xạ trị 60 4.3.4 Tác dụng không mong muốn sau hoá trị phác đồ CHOP 61 kết luận 65 Qua nghiên cứu 55 bệnh nhân ULAKH độ ác tính cao đợc chẩn đoán điều trị triệt hóa chất phác đồ CHOP kết hợp xạ trị Bệnh viện K Hà Nội từ 1/2004-12/2006 nhận thấy: 65 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng: .65 Bệnh gặp hai giới ,tỷ lệ chia cho nam nữ Tuổi mắc bệnh trung bình 46,6 Lứa tuổi gặp nhiều 40 tuổi (69%) 65 Bệnh khởi phát nhanh, hầu hết bệnh nhân tới viện vòng 3-6 tháng đầu từ có triệu chứng (83,7%) 65 Biểu lâm sàng lúc chẩn đoán hạch to (76,4%), hội chứng B (40%) 65 Tổn thơng hạch chiếm 71%, tổn thơng hạch chiếm 29% Các vùng hạch tổn thơng hay gặp vùng đầu cổ (60%), vung nách (30,9%) bẹn (30,9%) Tổn thơng hạch hay gặp Amidan, đờng tiêu hóa 65 Giai đoạn II III chiếm tỷ lệ cao (71%) 65 U lympho tế bào B chiếm tỷ lệ cao U lympho tế bào T (76,3% so với 23,7%) Hay gặp u lympho lan tỏa tế bào lớn (81,8%) .65 Kết điều trị 65 92,7% bệnh nhân đáp ứng với hóa trị phác đồ CHOP, đáp ứng hoàn toàn 76,4%; tỷ lệ tăng lên 89,1% sau xạ trị 65 Tỷ lệ sống thêm toàn sau năm 52,7%, sau năm 37,1% 65 Thời gian sống thêm không bệnh sau năm 53,3%, sau năm 29,3% 65 Thời gian sống thêm năm toàn theo giai đoạn từ I đến IV là: 69,2%; 47,1%; 10,7% 0% 65 Tác dụng không mong muốn sau hóa trị hay gặp : Rụng tóc (100%), buồn nôn (67,3%), nôn (32,7%); gặp là: Viêm miệng (10,9%), giảm bạch cầu( 25,4%), tăng men gan (18,2%) 66 Tác dụng không mong muốn sau xạ trị hay gặp phản ứng sớm da vùng tia thờng mức độ (70,9%), giảm bạch cầu (18,2%), khô miệng, nuốt đau 66 Phác đồ CHOP dung nạp tốt, an toàn Xạ trị liều thấp sau hóa trị làm tăng tỷ lệ đáp ứng biến chứng Tác dụng không mong muốn nhẹ hồi phục sớm 66 kiến nghị .67 danh mục bảng Bảng 1.1 Các giai đoạn lâm sàng theo Ann Arbor (1971) Bảng 1.2: Phân loại theo WHO 2001 .6 Bảng 1.3: Công thức thực hành lâm sàng Bảng 1.4: Bảng tiên lợng quốc tế 1993: 26 Bảng 2.1: Chỉ số toàn trạng .30 Bảng 2.2: Phân độ độc tính thuốc tế bào máu 33 Bảng 2.3: Phân độ độc tính thuốc gan thận 34 Bảng 2.4: Phân độ độc tính thuốc lâm sàng .34 Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi giới 36 Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo thời gian chẩn đoán 37 Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo triiệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán .37 Bảng 3.4: Phân bố bệnh nhân theo tình trạng toàn thân 38 Bảng 3.5: Phân bố bệnh nhân theo vị trí tổn thơng 38 Bảng 3.6: Phân bố tổn thơng hạch theo vị trí giải phẫu 39 Bảng 3.7: Phân bố bệnh nhân theo kích thớc tổn thơng, số vị trí hạch 40 Bảng 3.8: Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn Ann-Anbor 40 Bảng 3.9 Kết tế bào học 41 Bảng 3.10 Phân bố thể mô bệnh học (theo WF) 41 Bảng 3.11: Phân bố thể mô bệnh học theo nguồn gốc tế bào .42 Bảng 3.12 Phân bố bệnh nhân theo số máu sinh hóa 42 Bảng 3.13 Tỷ lệ đáp ứng hoá chất phác đồ CHOP 43 Bảng 3.14 Tỷ lệ đáp ứng sau hoá - xạ trị .44 44 Bảng 3.15 Phân độ độc tính hệ tạo máu gan thận .45 Bảng 3.16 Phân độ độc tính lâm sàng 47 Bảng 3.17 Tình hình bệnh nhân kết thúc nghiên cứu .47 Bảng 3.18 Phân bố bệnh nhân tái phát theo thời gian theo dõi .48 danh mục biểu đồ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi giới .36 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo thời gian chẩn đoán .37 Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn Ann-Anbor 41 Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ đáp ứng hoá chất phác đồ CHOP 44 Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ đáp ứng sau hoá - xạ trị .45 Nhận xét: Sau xạ trị số bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn lên tới 89,1% .45 Biểu đồ 3.6 Sống thêm toàn .48 Biểu đồ 3.7 Sống thêm không bệnh 49 Biểu đồ 3.8 Sống thêm toàn theo giai đoạn 54 Bộ Giáo dục đào tạo Trờng Đại học Y Hà Nội Bộ Y tế Đào Hồng Kỳ đánh giá kết điều trị u lympho ác tính không hodgkin độ ác tính cao phác đồ hoá xạ trị kết hợp Chuyên ngành Mã số : Ung th : 60.67.23 luận văn thạc sỹ y học Ngời hớng dẫn khoa học TS Lê Chính Đại Hà Nội - 2009 LI CM N Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học trờng Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện K tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập nghiên cứu hoàn thành luận văn Với tất lòng kính trọng, xin bày tỏ lòng kính tọng biết ơn tới: Thầy Phó giáo s Tiến sĩ Nguyễn Văn Hiếu, Trởng môn ung th trờng Đại học Y Hà Nội, Phó giám đốc Bệnh viện K tận tình giúp đỡ, dạy dỗ, cung cấp cho kiến thức, phơng pháp luận hớng dẫn suốt trình học tập thực đè tài Thầy Tiến sĩ Lê Chính Đại, Phó giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân Bạch Mai tận tình dạy dỗ, hớng dẫn, động viên, khuyến khích suốt trình học tập làm luận văn Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới thầy cô Bộ môn Ung th trờng Đại học Y Hà Nội động viên nh đóng góp ý kiến cho suốt trình hoàn thành luận văn Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bác sĩ, anh chị em khoa Hoá chất, khoa Xạ trị, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lu trữ hồ sơ, phòng Chỉ đạo tuyến, Th viện khoa, phòng nơi học tập nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo Bệnh viện Đa khoa Hải Dơng, nơi công tác, tạo điều kiện thời gian kinh phí cho trình học tập Tôi vô biết ơn ngời thân gia đình, bạn bè, đồng nghiệp sát cánh bên tôi, động viên, khích lệ, giúp đỡ nhiều trình học tập nghiên cứu Tôi ghi nhớ công lao Hà Nội, ngày 25 tháng 01 năm 2010 ĐàO HồNG Kỳ ... 12/2006 Đánh giá kết đi u trị tác dụng không mong muốn hoá chất phác đồ CHOP kết hợp xạ trị đi u trị bệnh ULAKH độ ác tính cao 3 Chơng Tổng quan tài li u 1.1 Cơ sở tế bào Các tế bào lympho có nguồn... với trờng hợp xạ trị bổ xung sau đi u trị hoá chất, xạ trị khu trú vào vùng hạch lớn ban đ u diện hạch sót lại 16 17 1.5.4 Kết hợp hoá- xạ trị: Có thể đi u trị khỏi ULAKH tế bào lớn xạ trị đơn... hoá chất với phác đồ có Doxorubicin * ULAKH độ ác tính trung bình Phác đồ thờng dùng phác đồ CHOP Ngoài có phác đồ nh BACOP, MACOP-B Một số tác giả chủ trơng dùng phác đồ phối hợp đa hoá chất mạnh