Header Page of 148 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM CHI NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN CHO TRẺ EM DƯỚI TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Dược lý Dược lâm sàng Mã số: 62.72.04.05 TÓM TĂT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Hà Nội, năm 2015 Footer Page of 148 Header Page of 148 Công trình hoàn thành : ………………………………… Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền PGS.TS Khu Thị Khánh Dung Phản biện : ………………………………………… Phản biện : ………………………………………… Phản biện : ………………………………………… Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp : ………………………………………………… Vào hồi ………… giờ……….ngày……….tháng…… năm Có thể tìm hiểu luận án thư viện : Thư viện Quốc gia VN Thư viện trường ĐH Dược HN 2    Footer Page of 148 Header Page of 148 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ Nguyễn Thị Kim Chi, Khu Thị Khánh Dung, Nguyễn Trung Hằng, Nguyễn Thị Hồng Hà, Hoàng Thị Kim Huyền, Nguyễn Thị Liên Hương, Phạm Thúy Vân (2010), "Khảo sát nồng độ amikacin máu trẻ sơ sinh bệnh viện Nhi TW năm 2009", Tạp chí Nhi khoa, 3(3&4), tr 70-73 Nguyễn Thị Kim Chi, Hoàng Thị Kim Huyền, Khu Thị Khánh Dung (2013), " Khảo sát chế độ liều dùng amikacin trẻ tuổi bệnh viện Nhi Trung ương ", Tạp chí Dược học, 51(418), tr 1422 Nguyễn Thị Kim Chi, Hoàng Thị Kim Huyền, Khu Thị Khánh Dung, Lê Thị Minh Hương, Đào Minh Tuấn, Nguyễn Thị Hồng Hà (2013), "Đánh giá qui trình giám sát điều trị qua xác định nồng độ AMK huyết tương bệnh viện Nhi TƯ", Tạp chí Dược học, 53(450), tr 35-41 Nguyễn Thị Kim Chi, Phạm Thị Hương Lý, Hoàng Thị Kim Huyền, Khu Thị Khánh Dung, Đào Minh Tuấn, Trần Thị Chi Mai (2015), “Ứng dụng mô Monte Carlo lựa chọn liều dùng amikacin cho trẻ em tuổi Bệnh viện Nhi trung ương”, Tạp chí Dược học, 55 (466), tr 7-12 3    Footer Page of 148 Header Page of 148 4    Footer Page of 148 Header Page of 148 A GIỚI THIỆU LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ Giám sát điều trị thuốc (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) dựa việc đo nồng độ thuốc máu để tính liều dùng hiệu chỉnh chế độ liều dùng cho bệnh nhân nhằm tối ưu hiệu điều trị đảm bảo an toàn việc dùng thuốc [2], [13] Tại nhiều nước giới, TDM yêu cầu bắt buộc với thuốc có khoảng điều trị hẹp có kháng sinh nhóm aminoglycosid Amikacin (AMK) kháng sinh nhóm aminoglycosid (AG) có tác dụng diệt khuẩn mạnh đối vi khuẩn Gr (-) hiếu khí, sử dụng rộng rãi trẻ em điều trị nhiễm khuẩn nặng nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn bệnh viện … [1] Với đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ, AMK cho hiệu diệt khuẩn tối ưu nồng độ thuốc máu cao gấp từ 8-10 lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) vi khuẩn [18] AMK phân bố rộng dịch ngoại bào Vì trẻ em, đặc biệt trẻ nhỏ trẻ sơ sinh, nồng độ thuốc máu giảm nhiều so với người lớn mức liều dùng [3], [12] Việc tăng mức liều dùng cho đối tượng cần thiết nhằm đảm bảo hiệu điều trị đồng thời hạn chế kháng thuốc vi khuẩn [6], [9], [11] Tuy nhiên, AMK kháng sinh nhóm AG khác có khả gây hoại tử ống thận cấp suy giảm chức tiền đình, ốc tai [8] [14] Ở trẻ sơ sinh, chức thận chưa hoàn thiện nên việc thải trừ thuốc chậm so với người lớn làm tăng nguy ngộ độc thuốc [5] Vì vậy, việc TDM AG thường trọng việc xây dựng chế độ liều dùng nhằm đạt nồng độ đỉnh (Cpeak) cho hiệu diệt khuẩn tối ưu đồng thời kiểm soát nồng độ đáy (Ctrough) an toàn nhằm giảm khả tích lũy dùng thuốc kéo dài [5] Cho tới TDM yêu cầu bắt buộc sử dụng kháng sinh nhóm AG nước phát triển Các nghiên cứu TDM với kháng sinh nhóm AG phát triển hầu khắp nước Tuy vậy, Việt Nam, nghiên cứu TDM kháng sinh nhóm AG lĩnh vực mẻ Việc thực TDM thực hành điều trị kháng sinh nhóm AG trẻ em chưa áp dụng bệnh viện Tại bệnh viện Nhi TƯ, năm AMK sử dụng với số lượng lớn bệnh viện tuyến cuối, nơi tập trung chủ yếu bệnh nhân có bệnh nặng Việc giám sát điều trị thuốc đòi hỏi cấp thiết Footer Page of 148 Header Page of 148 MỤC TIÊU VÀ NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN 2.1 Mục tiêu luận án Xây dựng qui trình TDM amikacin trẻ em tuổi Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trẻ em tuổi bệnh viện Nhi Trung ương 2.2 Nội dung luận án - Xây dựng qui trình TDM amikacin trẻ em tuổi với nội dung: + Xác định thông số dược động học AMK trẻ em tuổi + Xác định MIC vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy cảm với AMK + Xây dựng qui trình TDM amikacin phương pháp mô Monte Carlo - Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trẻ em tuổi bệnh viện Nhi Trung ương: + Đánh giá tính hiệu qui trình TDM amikacin + Đánh giá tính an toàn qui trình TDM amikacin Ý NGHĨA CỦA LUẬN ÁN Trước thực tế vi khuẩn ngày phát triển tính kháng với kháng sinh có AG, việc tăng liều dùng cần thiết để đảm bảo hiệu điều trị hạn chế kháng thuốc Song điều quan trọng việc can thiệp giám sát nồng độ thuốc máu nhằm đảm bảo an toàn bệnh nhân, đặc biệt trẻ em Luận án áp dụng nguyên lý PK/PD để xây dựng qui trình TDM AMK nói riêng vận dụng để xây dựng phương pháp TDM nói chung cho AG kháng sinh khác nhằm đảm bảo sử dụng thuốc hiệu an toàn 2    Footer Page of 148 Header Page of 148 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN - Công bố thông số dược động học amikacin trẻ em Việt Nam tuổi bệnh viện Nhi TƯ - Xây dựng qui trình TDM amikacin phù hợp với thực trạng sử dụng amikacin, MIC amikacin vi khuẩn thông số dược động học amikacin trẻ em tuổi Việt Nam - Ứng dụng mô Monte Carlo để đánh giá hiệu điều trị kháng sinh thông qua tỉ lệ đạt đích PK/PD mức liều dùng quần thể vi khuẩn Gram âm loại vi khuẩn Gram âm riêng biệt Đây số liệu có giá trị giúp thầy thuốc lâm sàng lựa chọn liều chế độ liều phù hợp - Chế độ liều TDM amikacin (20mg/kg/24 giờ) cho hiệu điều trị tăng rõ rệt đồng mà đảm bảo an toàn bệnh nhân Việc áp dụng qui trình trẻ em tuổi bệnh viện hoàn toàn khả thi CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN Gồm 110 trang, 25 bảng, 23 hình, 166 tài liệu tham khảo tiếng Việt tiếng Anh Bố cục sau: đặt vấn đề trang; tổng quan 33 trang; đối tượng phương pháp nghiên cứu 15 trang; kết nghiên cứu 32 trang; bàn luận 26 trang; kết luận kiến nghị trang B NỘI DUNG LUẬN ÁN Chương TỔNG QUAN Đã phân tích thông tin liên quan đến mối liên hệ dược động học, dược lực học (PK/PD) amikacin kháng sinh nhóm aminoglycosid ứng dụng giám sát điều trị thuốc 3    Footer Page of 148 Header Page of 148 (TDM) Đã tổng hợp đánh giá thông tin liên quan đến việc sử dụng amikacin TDM kháng sinh nhóm AG trẻ em Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Bệnh nhân Trẻ từ sinh tuổi chẩn đoán nhiễm khuẩn, điều trị nội trú có thời gian sử dụng AMK ≥ ngày bệnh viện Nhi Trung Ương Phân lớp để thử nghiệm: - Trẻ sơ sinh (từ sinh đến 28 ngày tuổi) sinh đủ tháng có cân nặng ≥ 2,5kg - Trẻ từ 29 ngày đến tuổi 2.1.2 Vi khuẩn Tất chủng vi khuẩn xác định kết cấy vi khuẩn dương tính từ loại bệnh phẩm bệnh nhân điều trị khoa phòng bệnh viện Nhi Trung Ương từ 10/2010 đến 06/2011 Các vi khuẩn phải xác định vi khuẩn Gr (-) gây bệnh có kết kháng sinh đồ lưu trữ khoa Vi sinh – bệnh viện Nhi TƯ 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu xây dựng qui trình TDM amikacin trẻ em tuổi 2.2.1.1 Xác định thông số dược động học amikacin trẻ em tuổi Nghiên cứu cắt ngang 75 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn thuộc khoa Sơ sinh khoa Miễn dịch - Dị ứng, bệnh viện Nhi TƯ từ 4    Footer Page of 148 Header Page of 148 03/2009 đến 05/2012 Các bệnh nhân dùng amikacin liều 15mg/kg/ODD Mỗi bệnh nhân lấy mẫu máu (sau tiêm amikacin liều thứ 3) thời điểm giờ, 24 kể từ bắt đầu tiêm/truyền Định lượng nồng độ amikacin máu kỹ thuật EMIT (Enzyme-Multiplied Immunoassay Technique), với thuốc thử hãng Siemens máy Beckman Coulter AU640, tiến hành khoa Sinh hóa – bệnh viện Nhi TƯ Các thông số dược động học (ke, Vd, Cl, t1/2) AMK tính toán theo mô hình dược động học ngăn tuyến tính bậc [4] Nghiên cứu tiến hành thông qua chấp thuận HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC - bệnh viện Nhi Trung Ương (xem phụ lục 4) 2.2.1.2 Xác định MIC vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy cảm với AMK Nghiên cứu cắt ngang 426 chủng vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp bệnh viện có kết kháng sinh đồ nhạy cảm với amikacin xác định MIC AMK phương pháp E-test Việc phân lập xác định vi khuẩn gây bệnh xác định MIC AMK phương pháp E-test tiến hành theo nguyên tắc xét nghiệm vi sinh thường qui tiến hành khoa Vi sinh bệnh viện Nhi TƯ Tiêu chuẩn biện giải vi khuẩn nhạy cảm với amikacin: theo EUCAST 2011 [17] Các vi khuẩn đánh giá nhạy cảm với amikacin có MIC ≤ µg/ml 2.2.1.3 Xây dựng chế độ TDM amikacin phương pháp mô Monte Carlo Sử dụng thông số dược động học (ke, Vd) bệnh nhân để mô Cpeak mức liều TDM Sử dụng liệu Cpeak bệnh 5    Footer Page of 148 Header Page 10 of 148 nhân MIC vi khuẩn để mô tỉ số Cpeak/MIC Dữ liệu ke, Vd, Cpeak đưa vào theo mô hình phân phối log chuẩn Dữ liệu MIC đưa vào theo mô hình phân phối tùy biến (custom distribution) Đánh giá khả đạt hiệu chế độ liều dùng amikacin thông qua tỉ lệ bệnh nhân đạt số PTA CFR xác định sau: - PTA (Pharmcodynamic target attainment): tỷ lệ bệnh nhân có Cpeak gấp lần giá trị MIC giả định - CFR (Cumulative fraction of response): tỷ lệ bệnh nhân có Cpeak /MIC ≥ Tính Cpeak dự kiến theo mô hình dược động học ngăn, thải trừ bậc phương trình động học tuyến tính theo công thức Sawchuk – Zaske [4] 2.2.2 Thử nghiệm TDM amikacin trẻ em tuổi Nghiên cứu can thiệp có đối chứng 193 bệnh nhân tiến hành khoa Sơ sinh, khoa Hô hấp, bệnh viện Nhi TƯ từ tháng 7/2011 đến 12/2012 Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu chia làm nhóm: Nhóm can thiệp (CT- 1): nhóm bệnh nhân can thiệp liều dùng giãn khoảng cách liều theo qui trình TDM Nhóm không can thiệp (KCT- 2): bệnh nhân sử dụng liều ban đầu theo phác đồ (15mg/kg ODD) Bệnh nhân lấy máu để đo Cpeak Ctrough để đánh giá tính hiệu an toàn chế độ liều TDM Những bệnh nhân không đạt Ctrough an toàn giãn khoảng cách liều 36 6    Footer Page 10 of 148 Header Page 15 of 148 3.1.2.4 Kết MIC E-test AMK quần thể vi khuẩn Gr (-) MIC E - test (N =142) Tỉ lệ  25.0 MIC90= 8 (µg/ml) MIC50= 4 (µg/ml) 20.0 21.8 19.0 17.6 15.5 13.4 15.0 11.3 10.0 5.0 1.4 0.0 MIC=1 MIC=1.5 MIC=2 MIC=3 MIC=4 MIC=6 MIC=8   Hình 3.1 Phân bố MIC E-test quần thể vi khuẩn Gr (-) - Hầu hết (88,7%) vi khuẩn có phân bố MIC từ 1- µg/ml Phổ biến vi khuẩn có MIC = - µg/ml 3.1.3 Xây dựng qui trình TDM amikacin phương pháp mô Monte Carlo 3.1.3.1 Đánh giá khả đạt đích chế độ liều dùng   PTA %              Hình 3.2 PTA mức liều dùng (15mg/kg) 11    Footer Page 15 of 148 Header Page 16 of 148 Mức liều (15mg/kg) cho khả đạt hiệu điều trị trẻ sơ sinh vi khuẩn có MIC ≤ vi khuẩn có MIC = trẻ từ tháng – tuổi 3.1.3.2 Đánh giá tính an toàn chế độ liều dùng Bảng 3.6 Nồng độ đáy amikacin lớp tuổi Từ tháng – tuổi Sơ sinh (N=32) (N=43) Ctrough N % N % < 2,5 (µg/ml) 14 43,8 41 95,3 p 0,000 ≥ 2,5 (µg/ml) 18 56,2 4,7 - Hầu hết (95,3%) trẻ từ tháng – tuổi có nồng độ đáy < 2,5 (µg/ml) Tuy nhiên, tỉ lệ tương đối cao (56,2%) trẻ sơ sinh 3.1.3.3 Mô Monte Carlo đánh giá hiệu điều trị      Hình 3.3.Tỉ lệ đạt đích PTA mức liều mô 12    Footer Page 16 of 148 Header Page 17 of 148 Ở trẻ sơ sinh: Mức liều 20mg/kg cho tỉ lệ PTA 80,7% vi khuẩn có MIC = Ở trẻ từ tháng – tuổi: Mức liều 20mg/kg cho tỉ lệ PTA 83% vi khuẩn có MIC = Cả trường hợp cho thấy có tăng đáng kể PTA so với mức liều thực tế (15mg/kg) 3.1.3.4 Mô tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR Bảng 3.7 Mô tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR Vi khuẩn Sơ sinh CFR (%) 15mg/kg 20mg/kg Từ tháng – tuổi CFR (%) 15mg/kg 20mg/kg Quần thể VK 47,1 67,2 54,0 84,7 A.baumanii 15,8 37,5 18,3 65,3 Serratia 14,8 44,5 20,9 79,5 E cloaceae 44,2 61,4 54,5 81,5 K.pneumoniae 61,8 77,5 64,6 94,0 E.coli 75,4 92,2 84,8 99,4 Mức liều (15mg/kg) cho CFR < 50% bệnh nhân Mức liều dùng lên 20mg/kg: CFR tăng 17% 3.1.3.5 Qui trình TDM amikacin trẻ em tuổi Bảng 3.8 Qui trình TDM amikacin trẻ em tuổi TT Nội dung Yêu cầu Liều dùng ban đầu 20 mg/kg Khoảng cách liều ban đầu 24 Mục tiêu can thiệp Ctrough Đích nồng độ đáy Ctrough < 2,5 µg/ml Biện pháp can thiệp Ctrough Giãn liều (36 giờ) Giám sát: Creatinin máu trước Không tăng 1,5 lần sau dùng thuốc so với ban đầu - Qui trình TDM amikacin dựa sở tăng mức liều dùng ban đầu, giám sát nồng độ đáy giãn liều dựa kết nồng độ đáy với khoảng cách giãn ban đầu 36 13    Footer Page 17 of 148 Header Page 18 of 148 3.2 KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TƯ 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu Bảng 3.9 Một số đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu CT – KCT – Đặc điểm bệnh nhân p (N=103) (N=90) Lớp sơ sinh (N = 113) Số lượng bệnh nhân N=59 N=54 p Tuổi (ngày) (5-12)* 12 (9-15)* 0,798 Cân nặng (kg) 3,4 ± 0,5 3,3 ± 0,4 0,098 Creatinin máu (µmol/L) 40,4 ± 12,8 44,3 ± 12,8 0,130 Lớp trẻ từ tháng -1 tuổi (N = 80) Số lượng bệnh nhân N= 44 N= 36 p * * Tuổi (tháng) 3,5 (2 - 7) (3 – 9) 0,227 Cân nặng (kg) 6,3 ± 2,4 7,1 ± 2,5 0,143 Creatinin máu (µmol/L) 32,2 ± 6,7 33,7 ± 7,5 0,172 *: Trung vị (khoảng tin cậy 95%) - Có tương đồng tuổi, cân nặng chức thận bệnh hai nhóm (p > 0,05) 3.2.2 Đánh giá hiệu điều trị chế độ liều dùng TDM 3.2.2.1 Kết nồng độ đỉnh (Cpeak) Bảng 3.10 Nồng độ đỉnh amikacin hai nhóm Phân lớp CT – KCT – (N=103) (N=90) Sơ sinh 44,7 ± 8,1 31,7 ± 7,0 Từ tháng – tuổi 49,5 ± 7,8 34,5 ± 6,2     14    Footer Page 18 of 148 Header Page 19 of 148 3.2.2.2 Mô tỉ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) trẻ sơ sinh Bảng 3.11 Mô tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trẻ sơ sinh Nhóm CT – Nhóm KCT – (N = 59) (N = 54) Quần thể vi khuẩn 68,2 53,2 E coli 97,8 85,0 K pneumoniae 80,0 68,7 E cloacae 55,8 48,3 S marcescens 42,4 24,2 Vi khuẩn A baumannii 37,6 17,9 Tại mức liều dùng 20mg/kg: - CFR trẻ sơ sinh nhóm CT – 68,2%, tăng 15% so với mức liều 15mg/kg, đạt với hầu hết vi khuẩn E coli (97,8%) K pneumoniae (80,0%), đạt với nửa số chủng E cloacae Tuy nhiên, CFR thấp (< 50%) S marcescens A baumannii (32,6 % – 42,4%) 3.2.2.3 Mô CFR trẻ từ tháng – tuổi Bảng 3.12 Mô CFR trẻ từ tháng – tuổi Vi khuẩn Nhóm CT – (N = 44) Nhóm KCT – (N = 36) Quần thể vi khuẩn 87,9 60,2 E coli 100,0 90,0 K pneumoniae 97,6 70,3 E cloacae 79,9 55,8 S marcescens 79,7 30,5 A baumannii 68,8 26,5 Tại mức liều dùng 20mg/kg: - CFR lớp trẻ từ tháng – tuổi đạt với hầu hết số bệnh nhân (87,9%), tăng 27,7% so với mức liều 15mg/kg CFR đạt hoàn 15    Footer Page 19 of 148 Header Page 20 of 148 toàn (100%) vi khuẩn E coli gần hết (97,6%) K pneumoniae, đạt ~ 80% với S marcescens E cloacae đạt với nửa số vi khuẩn A baumannii (55,1%) 3.2.3 Kết nồng độ đáy (Ctrough) AMK trẻ tuổi Bảng 3.13 Nồng độ đáy phân lớp tuổi bệnh nhân Nhóm CT – (N = 103) Ctrough (µg/ml) Nhóm KCT – (N = 90) N % N % < 2,5 49 83,0 41 75,9 ≥ 2,5 10 17,0 13 24,1 Từ tháng – < 2,5 38 86,4 33 91,7 tuổi ≥ 2,5 13,6 8,3 Sơ sinh p 0,347 0,455 Tỉ lệ bệnh nhân đạt mức nồng độ đáy nhóm CT-1 KCT-2 trẻ nhân sơ sinh trẻ từ tháng – tuổi tương đương 3.2.4 Kết Ctrough sau can thiệp giãn khoảng cách liều Ctrough (µg/ml) 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 Trước giãn liều 10 12 14 Sau giãn liều 16 STT   Hình 3.4 Kết Ctrough sau can thiệp giãn khoảng cách liều - Tất trường hợp bệnh nhân can thiệp sau giãn khoảng cách liều lên 36 có nồng độ đáy đạt