1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hồng ban nút (erythema nodosum) bệnh lý trình phản ứng mẫn với nhiều nguyên nhân khác gây Tổn thương tình trạng viêm cấp tính trung hạ bì da tạo nên nút (nodule) Biểu lâm sàng phức tạp với tổn thương da, sốt, viêm khớp…[1] [2] Bệnh thường gặp nữ giới trẻ tuổi 20-30 tuổi với tần suất mắc bệnh khoảng -5 trường hợp/ 100.000 người [1] [3] [4] [5] Tổn thương da viêm khớp triệu chứng thường gặp bệnh lý khiến bệnh nhân khám bệnh, viêm khớp biểu không đặc hiệu rễ nhầm chẩn đoán với bệnh lý viêm khớp khác Nguyên nhân gây bệnh phong phú như: sarcoidosis, bệnh hệ thống, lao, viêm liên cầu, thuốc không rõ nguyên nhân tùy bệnh cảnh lâm sàng với loại nguyên nhân mà người bệnh đến khám chuyên khoa khác Cơ xương khớp, Da liễu, Dị ứng, Hô hấp… Bệnh tiến triển khoảng 3-6 tuần, khỏi tái phát nhiều lần không điều trị nguyên nhân Do đó, việc tìm ngun nhân gây bệnh phát triệu chứng liên quan đến bệnh giúp cho điều trị bệnh đạt kết cao Trên giới Việt nam có nhiều nghiên cứu chế bệnh sinh, đặc điểm lâm sàng, điều trị bệnh lý hồng ban nút chuyên khoa Dị ứng, Da liễu [4, 5] Tuy nhiên, đặc điểm bệnh lý hồng ban nút đến khám điều trị chuyên khoa Cơ xương khớp chưa thống kê nghiên cứu cụ thể Vì chúng tơi tiến hành đề tài: “Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nguyên nhân gây hồng ban nút khoa Cơ Xương Khớp – Bệnh viện Bạch Mai ” nhằm mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng hồng ban nút khoa Cơ Xương Khớp – Bệnh viện Bạch Mai Khảo sát nguyên nhân gây bệnh Chương TỔNG QUAN 1.1 VÀI NÉT VỀ LỊCH SỬ HỒNG BAN NÚT Năm 1807, HBN mô tả đặt tên lần bác sĩ da liễu người Anh tên Willan Sau bệnh hồng ban nút bổ sung Erasnus Wilson vào năm 1842 Theo Wolcott năm 1848 Danielssen Boeck đề cập đến biểu lạ bệnh nhân bị phong: cục, nốt xuất đợt tái tái lại nhiều lần [6] Năm 1860, Hebra bổ sung tách HBN khỏi nhóm bệnh hồng ban đa dạng (EM) ông cho HBN bệnh thể đặc biệt mà nguyên nhân chưa biết rõ Năm 1984, theo Ricardo, Hansen Loof có nhận xét tương tự Danielssen họ đặt tên hồng ban nút [6] Mãi đến năm 1912 Mutara mô tả đợt cấp phát nốt đỏ bệnh nhân phong thể L kèm theo viêm dây thần kinh, sốt Ông gọi “ hồng ban nút phong “ (ENL: erythema nodosum leprosum) theo ông bệnh cảnh HBN (do nhiều nguyên) Vào thập kỉ 40 đến 70 kỉ trước nhiều nguyên nhân HBN đề cập, chế bệnh sinh đặc điểm lâm sàng bệnh HBN làm sáng tỏ Đáng lưu ý phải kể đến tác giả: Lofgren, Wahlgren, Gordon, Pautrier 1.2 DỊCH TỄ CỦA HỒNG BAN NÚT[7] [8] 1.2.1 Tỉ lệ mắc bệnh Hồng ban nút bệnh gặp, tỉ lệ bệnh khác quốc gia vùng địa lý Tại Anh tỉ lệ gặp HBN khoảng 2,4 trường hợp/10000/năm [9] [10] Tại bệnh viện Anh tỉ lệ bệnh chiếm khoảng 0,5% số bệnh nhân da liễu Ở Slovenia, quan sát năm, bệnh chiếm 1% tất bệnh nhân viện, mà phần lớn nguyên liên cầu [6] 1.2.2 Tần số phân bố theo tuổi HBN gặp trẻ em bệnh nhân lớn tuổi 70, nhiên bệnh thường gặp lứa tuối 18 đến 34 [3] (trùng hợp với lứa tuổi mắc bệnh sarcoidois) Ở Việt Nam có nghiên cứu cho thấy tuổi thường gặp 20 đến 39[4] [5] Ở Mỹ, bệnh hay gặp lứa tuổi 40 đến 50[6] 1.2.3 Tần số theo giới Quan sát thấy bệnh gặp hai giới nhiên bệnh gặp nhiều giới nữ Nhiều tác giả giới ghi nhận HBN bệnh liên quan đến giới, với giới nữ chiếm ưu với tỉ lệ nữ/nam 4/1 [1] [3] [5] Một số tác giả giải thích yếu tố hormon đặc biệt vai trò oetrogen xuất HBN [11] Ở Việt Nam số nghiên cứu cho kết nữ nhiều nam với tỉ số đến 6-7/1[4] 1.2.4 Tần số theo mùa, xã hội Bệnh xảy thời gian năm phần lớn bệnh nhân thấy xuất vào tháng đầu năm, mùa hè hay gặp mùa khác năm [4] [5] Không thấy khác tỉ lệ bệnh nông thôn thành thị [5] 1.3 NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH [1] [3] [2] HBN xác nhận thuộc typ phản ứng chậm loại dị nguyên khác Các loại dị nguyên có nguồn gốc từ nhiễm trùng (lao, mycobacteria, liên cầu ), không nhiễm trùng (viêm đại trực tràng chảy máu, bệnh Crohn, sarcoidosis, hay hội chứng Behcet ), dị nguyên có nguồn gốc từ dược phẩm (sulfonamide, thuốc tránh thai, chế phẩm có chứa nhóm halogen ) Hình thái phù, cần phải xem xét đến việc xuất kháng thể kháng thể dịch quanh mạch máu da Ở 24 đầu, kết hợp kháng thể xuất bạch cầu đa nhân trung tính chứng tỏ giống viêm mạch dị ứng, muộn kết hợp kháng thể dịch thể phổ biến thâm nhiễm tế bào đơn nhân 1.3.1 Căn nguyên lao[12] Sự liên quan HBN nhiễm vi khuẩn lao Wallgren năm 1938 công bố 670 trẻ em với biểu HBN có 20 trẻ khơng nhiễm lao (chiếm khoảng 3%) Phần lớn bệnh nhân mắc lao phổi nguyên phát[13] Trẻ em nhiễm lao có biểu HBN khơng có phản ứng tuberculin trước ban xuất hiện, chí với liều lớn Nhưng sau phát ban phản ứng tuberculin lại phản ứng mạnh với liều nhỏ Thời kì từ bệnh nhân bị nhiễm lao lúc ban xuất cho phù hợp với thời kì ủ bệnh (3 tuần rưỡi đến tuần) Vì cho HBN xuất đáp ứng thể ổn định trở lại Năm 1955, Pautrier coi nhiễm lao có kèm theo biểu HBN thể nguyên phát, loại trừ trường hợp tái nhiễm lao ạt gây nhiễm trùng máu Sự bùng nổ HBN sau hạch lao phẫu thuật, có lượng lớn kháng nguyên giải phóng vào máu từ hạch lao (Hellerstrom, 1966) Ở trẻ phản ứng tuberculin âm tính, HBN xuất vào thời điểm nhiễm trùng cấp tính tiến triển khơng xuất sau hết nhiễm trùng Ở Mỹ Tây Âu, nguyên không thấy bệnh nhân 30 tuổi, 30 tuổi gặp nguyên này[6] Trong số nghiên cứu Việt Nam nguyên lao chiếm tỉ lệ khoảng 15,4%[5] 1.3.2 Nhiễm khuẩn liên cầu: Nhiễm khuẩn liên cầu nguyên nhân thường gặp [5], chiếm khoảng 44% người lớn 48% trẻ em[3] [14] HBN thường xuất 2-3 tuần sau đợt viêm họng liên cầu tan máu nhóm β Trước bệnh nhân có biểu viêm amydal, viêm đường hô hấp cấp, sâu 1.3.3 Sarcoidosis Nguyên nhân gây bệnh sarcoidosis lao ngày gặp nước phương Tây Ngày nay, phần lớn tác giả thừa nhận HBN biến dạng sarcoidosis[14] [15] Tiêu mô bệnh học phản ứng Kveim dương tính chứng minh điều Sự phân bố HBN sarcoidosis có khác biệt vùng địa lí, hay gặp bán đảo Scandinavi, trung bình Anh gặp Mỹ 1.3.4 Do virus, độc chất Trong năm gần đây, người ta thừa nhận vai trò độc chất virus gây HBN[6] Các virus thường gặp herpes, Epstein-Barr virus, viêm gan B C, HIV [3] [16] 1.3.5 Các loại nhiễm trùng khác Các loại giả lao (Mycobacteria khác) [6] Bệnh mèo cào, giang mai, lậu, bệnh Hột xoài, nhiễm trùng Chlamydia [17] 1.3.6 Do nấm HBN liên quan đến nhiễm trùng nấm sâu coccidioidomycosis, blastomycosis, T.verucosum Đối với coccidioidomycosis HBN hồng ban đa dạng xuất từ đến tuần sau nhiễm gặp khoảng 30% phụ nữ da trắng, 2% đàn ông da màu[12] 1.3.7 Do thuốc Phản ứng nhạy cảm với thuốc phát từ 3- 10% bệnh nhân bị HBN [18] [19] Trong sulfanamide biết đến nguyên nhân gây bệnh HBN, đặc biệt trẻ em bị lao điều trị sulfanamide dễ bị HBN Tuy nhiên nguyên nhân thuốc nguyên nhân phổ biến Hầu hết báo cáo HBN thuốc liên quan đến i ốt, brom Ngồi thuốc tránh thai có chứa ethynyl estradion norethynodrel nguyên nhân gây HBN Sự phát ban tái diễn thuốc gây sử dụng lại 1.3.8 Do kí sinh trùng đường ruột HBN kí sinh trùng đường ruột ghi nhận với tỉ lệ 14/625, 8/465, 8/415[6] 1.3.9 Bệnh lý viêm mạn tính bệnh tự miễn Viêm đại trực tràng chảy máu, bệnh Crohn[20], hội chứng Behcet nguyên nhân gây bệnh HBN có liên quan đến vị trí tổn thương Sự xuất hồng ban nút bệnh hoạt động, kèm theo đau viêm khớp 1.3.10 Hồng ban nút phong [21] HBN hay gặp bệnh phong ác tính Biểu chung trạng thái suy sụp, sốt rét Tổn thương rải rác khắp nơi, sẩn trở thành teo loét với giả mạc màu vàng Năm 1969, Wemambu cộng thông báo kết nghiên cứu xác định kháng thể IgG thành mạch nơi có tổn thương hồng ban nút phong (Erythema nodosum Leprosum) Vi khuẩn phong dạng thối hố tìm thấy ban nút 1.3.11 Căn nguyên khác: - Hồng ban nút gặp phụ nữ mang thai[11] Có tới 4.6% phụ nữ có thai bị HBN Estrogen ghi nhận yếu tố tham gia vào nguyên nhân gây bênh HBN Những người uống thuốc tránh thai dạng viên phối hợp estrogen progesterone có tỉ lệ mắc HBN cao[22] Các bệnh lý ác tính bệnh Leucemia, Hodgkin hay ung thư tụy nguyên nhân gây bệnh HBN - Vơ căn: Ngồi hồng ban nút có ngun nhân, người ta cịn gặp hồng ban nút vơ (không nguyên nhân) [4] [3] Tỉ lệ chiếm gần 50% số nguyên nhân gây HBN[23] Tổn thương HBN vơ thường kéo dài có xu hướng trở thành mạn tính 1.4 TỔN THƯƠNG MƠ BỆNH HỌC [24] [12] Tổn thương mơ bệnh học HBN phân chia thành giai đoạn: sớm, trung gian muộn [25] Tuy nhiên giai đoạn trung gian thường không rõ ràng Sự khác biệt giai đoạn sớm muộn sau: 1.4.1 Giai đoạn sớm Giai đoạn sớm hay cịn gọi giai đoạn cấp tính thường biểu thay đổi chủ yếu bè xơ (fibrous trabeculae): phù, xuất huyết, xâm nhập tế bào viêm bao gổm chủ yếu bạch cầu đa nhân trung tính, xen lẫn lympho bào bạch cầu ưa axit Sự xâm nhập viêm thường mở rộng quanh tiểu thùy mỡ, tiểu thuỳ mỡ phần lớn không bị ảnh hưởng Ảnh 1.1 HBN giai đoạn sớm; HE x40 (A), HE x 400 (B) (McNutt, N S and M A Fung (2010) Panniculitis Dermatopathology K J Busam, Elsevier Inc: 82-87) 1.4.2 Giai đoạn muộn Các tổn thương muộn thường thấy dày lên vách xơ trội tế bào đơn nhân đặc biệt lympho bào Có thể có xâm nhập nhiều tế bào viêm vào tiểu thùy mỡ Trong giai đoạn này, thường bắt đầu bắt gặp tế bào đơn nhân xếp thành vòng tròn muộn chút xuất tế bào khổng lồ nhiều nhân vách xơ dày, gọi u hạt Miescher U hạt Miescher xem đặc điểm để chẩn đoán gợi ý HBN Nó biểu u hạt hình tia với tập hợp nhỏ, ranh giới rõ mô bào bao quanh vết nứt hình hình liềm Tuy nhiên, phản ứng u hạt này, liên quan đến bè xơ, đáp ứng đền bù không đặc hiệu với thực bào collagen cấu trúc hữu hình khác U hạt Miescher gặp giai đoạn sớm, chúng xuất rải rác vách bao quanh bạch cầu đa nhân (Requena, L and C Requena (2002) "Erythema nodosum." Dermatol Online J 8(1): 4.) 10 Ảnh 1.2 HBN giai đoạn muộn: (A), tổn thương mơ mỡ hạ bì (c), vách xơ dày lên, độ phóng đại lớn (B) thấy xâm nhập viêm chủ yếu vách U hạt Miescher giai đoạn muộn (D), mô bào hợp lại tạo tế bào thành tế bào khổng lồ nhiều nhân (mũi tên) Nhuộm HE x 20 (A), HE x 200 (B), HE x 400 (C) (Requena, L and C Requena (2002) "Erythema nodosum." Dermatol Online J 8(1): 4.) Với tiến triển tổn thương, xơ hóa dày lên vách nhiều Sự xâm nhập viêm tạo thành nhiều u hạt hơn, có khuynh hướng liên quan nhiều tới tiểu thuỳ [25] [12] Theo thời gian tiểu thuỳ mỡ bị phá huỷ thay vách xơ Mặc dù hoại tử mỡ thường thấy, điểm trội HBN Trong vùng hoại tử mỡ xảy ra, có diện đại thực bào ăn mỡ u hạt viêm Hai dạng phản ứng kèm theo quan sát thấy HBN bao gồm: viêm mô mỡ da cấp tính (acute/neutrophilic panniculitis), viêm mơ mỡ da bạch cầu ưa axit (eosinophilic panniculitis) Cả hai biểu xâm nhập tiểu thùy trội bạch cầu đa nhân trung tính bạch cầu toan Tổn thương viêm mơ mỡ với biểu mơ bệnh học nói đến phản ứng tự nhiên không đặc hiệu HBN 56 Trong nghiên cứu chúng tơi trình tự khám lâm sàng làm cận lâm sàng để sàng lọc lao gần tương tự nghiên cứu tác giả Mert A (2007) Trong nghiên cưú Mert A cộng sự, 100% bệnh nhân làm xét nghiệm Mantoux chụp XQ tim phổi lâm sàng có ho đau họng Sau chúng tơi, bệnh nhân có Mantoux dương tính XQ phổi bất thường chụp CT phổi nội soi phế quản Với phương pháp kết có 10 bệnh nhân phát hồng ban nút lao Như vậy, ưu điểm nghiên cứu so với nghiên cứu nước việc thực xét nghiệm cận lâm sàng chuyên sâu để tìm hiểu rõ nguyên gây bệnh Từ đưa chẩn đốn xác định giúp cho bệnh nhân có hướng điều trị cụ thể xác Bên cạnh giúp nghiên cứu có độ xác ý nghĩa 4.4 ĐẶC ĐIỂM NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH 4.4.1 Các nguyên nhân gây bệnh (n=87) Bảng 4.1 Các nguyên nhân gây hồng ban nút N.V.Đĩnh N.T.Hương Tay TK Puavilai S Garcia Mert A Chúng (1998-2007) (2007-2011) (1994-1997) (1982-1992) P (1982-1992) 2011-2014 n=31 n= 13 n=75 n=100 (1988- n=100 n=87 % % % 1997) % % % n=106 Tự phát Thứ phát 54.9 45.1 46.2 53.8 60 40 72 28 % 37 63 53 47 48.3 52.7 Lao Liên cầu Thai Sarcoidois 9.7 0 15.4 23.1 0 26 12 0 20 10 0 42.5 8.1 1.1 Thuốc Quốc gia Việt Nam Singapore Thái lan T.B.Nha T.N.Kỳ Việt Nam Việt Nam 57 Trong 87 bệnh nhân nghiên cứu, ghi nhận 42 trường hợp hồng ban nút khơng tìm ngun nhân (48,3%) Ngun nhân vô chiếm đa số nguyên nhân gây bệnh Kết gần tương đương với nghiên cứu Viêt Nam Đông Nam Á (bảng 4.4.1) Tỉ lệ bệnh nhân HBN khơng tìm nguyên nhân nghiên cứu tác gỉa Việt Nam Nguyễn Văn Đĩnh (2007) Nguyễn Thu Hương (2011) 54.9% 48.2% Tuy nhiên nghiên cứu số lượng bệnh nhân không nhiều Tác giả Tay TK nghiên cứu 75 bệnh nhân HBN Singapore thấy có 60% khơng tìm ngun nhân Puavilai S ghi nhận 72% 100 bệnh nhân HBN Thái lan khơng tìm ngun Ở Châu Âu, nghiên cứu Garcia Tây Ban Nha 106 bệnh nhân tỉ lệ 37% Mert A thấy 53% bện nhân 100 bệnh nhân khơng tìm thấy ngun nhân Trừ tác giả Garcia tác giả cịn lại thấy vô nguyên nhân thường gặp Trong số tài liệu nước nguyên nhân virut hay gặp, nhiên điều kiện nước ta việc phân lập virut chưa phải xét nghiệm thường quy Hay nguyên nhân nhiễm nấm sâu đáng ý Điều nằm ngồi khả nghiên cứu chúng tơi nên nghiên cứu sau điều kiện phát triển tìm nguyên nhân sâu nhằm điều trị tận gốc cho bệnh nhân Còn lại 45 số 87 bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi tìm ngun nhân gây hồng ban nút Trong nguyên nhân lao gặp 37 bệnh nhân (42,5%), nhiễm liên cầu gặp bệnh nhân (8.1%) trường hợp có thai (1.1%) So với nghiên cứu khác tỉ lệ nguyên nhân lao cao Tỉ lệ tác giả khác Nguyễn Văn Đĩnh (9.7%), Nguyễn Thu Hương (15.4%), Tay K (3%), Puavilai S (12%) 58 tác giả Châu Âu Garcia (5%), Mert A (10%) Lý giải nguyên nhân tỉ lệ nguyên nhân HBN lao nghiên cứu cao so với nghiên cứu khác : Thứ nhất, so với nghiên cứu nước, số lượng bệnh nhân cao nhiều nghiên cứu tác giả nước dừng lại xét nghiệm Mantoux, chụp XQ phổi chưa có xét nghiệm hay thủ thuật chuyên sâu chụp CT phổi, nội soi phế quản lấy dịch làm PCR lao hay xét nghiệm AFB đờm Thứ hai, so với tác giả nước ngồi tỉ lệ thấp lý Việt Nam số lượng bệnh nhân bị lao cao cộng đồng Y tế dự phòng phát triển chưa tốt so với nước bạn Đồng thời yêú tố mơi trường nhiễm lí khiến tỉ lệ lao cao hẳn so với nước tiên tiến Tỉ lệ bệnh nhân hồng ban nút nhiễm liên cầu nghiên cứu 8.1% gần tương tương với tác giả Châu Âu Garcia (8%), Mert A (6%), Puavilai Thái lan thấy tỉ lệ 6% Tỉ lệ thấp so với tác giả Nguyễn Thu Hương (23.1%), Tay K Singpore 26%, Cribier (Pháp) 28.1% nghiên cứu tác giả Tay K Cribier cách gần thập kỉ nên tỉ lệ nhiễm liên cầu cao so với năm trở lại Ngồi chúng tơi gặp trường hợp có thai tuần Mối liên quan hồng ban nút tự phát estrogen số tác giả báo cáo HBN thường gặp nữ giới độ tuổi sinh đẻ, thường gặp tháng thai kỳ Đồng thời người dùng thuốc tranh thai chứa estrogen liều cao gặp Tác giả Tay K gặp 4% trường hợp hồng ban nút có thai nghiên cứu Sarcoidois chúng tơi tác giả Châu không ghi nhận trường hợp nghiên cứu Tây Ban Nha Pháp thấy tỉ lệ 20% 59 11% Điều hoàn toàn phù hợp y văn số nghiên cứu sarcoidois thường gặp Châu âu, xuất Châu 3.4.2 So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm hồng ban nút tự phát thứ phát (n=87) Trong nhóm hồng ban nút khơng rõ ngun nhân (HBN tự phát) hồng ban nút tìm nguyên nhân (HBN thứ phát), chúng tơi thấy khơng có khác biệt độ tuổi trung bình (34,3 ±10,5 so với 34,1±11,9) phân bố giới tính Về đặc điểm lâm sàng, sốt ho triệu chứng hay gặp nhóm HBN thứ phát (p 00,5) Bên cạnh triệu chứng gợi ý bilan viêm nhóm có khác biệt Chúng tơi thống kê giá trị trung bình xét nghiệm bạch cầu (p