TRƯỜNG ĐẠI HỌC s PHẠM HÀ NỘI KHOA HÓA HỌC = = = S O CQ G 8== = NGUYỄN THỊ PHƯƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 6-(2-HYDROXY-3-( PYRROLIDIN-l-YL)PROPYL)-5H-INDENO[l,2c]ISOQUINOLINE-5,ll(6H)-DIONE KHĨA LUẬN TĨT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: H óa học hữu Ctf Người hướng dẫn khoa học TS Lục Quang Tấn HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp hồn thảnh phịng Hóa dược, Viện Hóa học, Viện Hàn Lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Với tất kính ừọng biết ơn chân thành, sâu sắc em xin gửi lời cảm ơn đến TS Lục Quang Tấn định hướng hướng dẫn em tận tình suốt thời gian em làm đề tài khóa luận tốt nghiệp Em xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới GS TS Nguyễn Văn Tuyến Thầy Cơ làm việc phịng Hóa Dược, Viện Hóa học, Viện Hàn Lâm Khoa Học Cơng Nghệ Việt Nam tạo điều kiện giúp đỡ để em nghiên cứu, học tập hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến ban lãnh đạo trường Đại học Sư phạm Hà Nội 2, ban chủ nhiệm khoa tồn thể Thầy Cơ Khoa Hóa học hết lịng quan tâm, dìu dắt giúp đỡ em suốt trình học tập trường hồn thiện khóa luận Em xin chân thành cảm ơn gia đình, người thân, bạn bè ln tạo điều kiện động viên, khích lệ giúp em hồn thành tốt đề tài nghiên cứu khóa luận tốt nghiệp Hà Nội, tháng năm 2016 Sinh viên Nguyễn Thị Phương LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan kết nghiên cứu, số liệu trình bày khóa luận: “Nghiên cứu tổng họp hoạt tính sinh học 6-(2-hydroxy-3(pyrrolidin-1-yl)propyl)-5H-indeno [1,2-c]isoquinoline-5,11 (6H)-dione” hướng dẫn TS Lục Quang Tấn hồn tồn trung thực khơng trùng với kết tác giả khác Hà Nội, tháng năm 2016 Sinh viên Nguyễn Thị Phưong MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Lí chọn đề tài Mục đích nghiên cứu 3 Nhiệm vụ nghiên cứu CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan indenoisoquinoline 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Mô hình phân tử ttong khơng gian 1.1.3 Công thức phân tử: Ci6H8N 2R 1.2 Tổng quan pyrrolidin 1.2.1 Công thức cấu tạo 1.2.2 Mơ hình phân tử khơng gian 1.2.3 Công thức phân tử: C4H9N 1.3 Các phương pháp tổng họp indenoisoquinoline 1.3.1 Các phương pháp tổng họp indenoisoquinoline 1.3.2 Tổng họp dẫn chất indenoisoquinoline nhờ phản ứng ngưng tụ homophtalic anhydride với bazơ Schiff 1.3.3 Tổng họp dẫn chất indenoisoquinoline dựa phản ứng indeno[l,2-c]isochromen-5,ll-dione với amin bậc 1.4 Hoạt tính sinh học số dẫn xuất indenoisoquinoline 10 1.4.1 Các dẫn xuất indenoisoquinoline có vịng imdazolyl propyl 10 1.4.2 Các dẫn xuất indenoisoquinoline có vòng morpholinopropyl vòng B 11 1.4.3 Các dẫn xuất indenoisoquinoline có nhóm ethanol amino 13 1.5 Tổng quan phương pháp nghiên cứu tổng họp hữu 14 1.5.1 Phương pháp sắc kí m ỏng 14 1.5.2 Chiết 15 1.5.3 Loại bỏ dung môi áp suất thấp .16 1.5.4 Sắc kí cột 16 1.5.5 Phương pháp nhồi cột huyền phù 16 1.5.6 Phương pháp lựa chọn chất hấp phụ dung môi chạy cột sắc k í 16 1.6 Tổng quan phương pháp xác định cấu trúc hợp chất hữu c 19 1.6.1 Điểm nóng chảy (Mp) 19 1.6.2 Độ quay cực ([a]D) 20 1.6.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonancespectroscopy, NMR) 20 1.6.4 Phổ khối lượng (Mass specừocopy, MS) 21 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 23 2.1 Đối tượng nghiên cứu: 23 2.2 Phương pháp nghiên cứu .23 2.3 Địa điểm nghiên cứu 24 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CÚƯ VÀ THẢO LUẬN 25 3.1 Quy trình tổng họp: 25 3.1.1 Tổng họp indeno[l,2-c]isochromen-5,ll-dione (43) 25 3.1.2 Tổng họp chất 6-allyl-5H-indeno[l,2-c]isoquinoline-5,ll(6H)dione (44) 26 3.1.3 Tổng họp họp chất 6-(3’-bromo-2’-hydroxypropyl)-5H-indeno[l,2c]isoquinoline-5,l l(6H)-dione (45) 26 3.1.4 Tổng hợp 6-(2’-hydroxy-3’-(pyrrolidin-l-yl)propyl)-5Hindeno[l,2-c]isoquinoline-5,ll(6H)-dione (46) 26 3.2 Hằng số vật lí kiện phổ họp chất 27 3.2.1 Họp chất indeno[l,2-c]isochromen-5,ll-dione (43) 27 3.2.2 Họp chất 6-allyl-5H-indeno[l,2-c]isoquinoline-5,ll(6H)-dione (44) 27 3.2.3 Hợp chất 6-(3’-bromo-2’-hydroxypropyl)-5H-indeno[l,2c]isoquinoline-5,l l(6H)-dione (45) 28 3.2.4 Hợp chất indenoisoquinoline .32 3.3 Thử hoạt tính gây độc tế bào họp chất tổng họp 32 3.4 Kết thảo luận 34 3.4.1 Họp chất indeno[l,2-c]isochromen-5,ll-dione (43) 34 3.4.2 Họp chất 6-allyl-5H-indeno[l,2-c]isoquinoline-5,ll(6H)-dione (44) .37 3.4.3 Hợp chất 6-(3’-bromo-2’-hydroxypropyl)-5H-indeno[l,2c]isoquinoline-5,l l(6H)-dione (45) 38 3.4.4 Hợp chất indenoisoquinoline 41 3.4.5 Hoạt tính gây độc tế bào họp chất tổng họp 44 KẾT LUẬN 46 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT [a ]D Độ quay cực Specific Optical Rotation lH - NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton Proton Magnetic Resonance Specữoscopy 13c - n m r Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13 Carbon - 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy 2D -N M R Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều Two - Dimentional NMR DEPT Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer E I-M S Phổ khối lượng va chạm elctron Electron Impact Mass Spectrometry E S I-M S Phổ khối lượng phun mù điện tử Electron Spray ionizasion Mass Spectra EtOAc Ethylacetat IIMBC Heteronuclear Mutiple Bond Connectivity IIMQC Heteronuclear Mutiple Quantum Coherence IR Phổ hồng ngoại Infrared Spectroscopy IC50 Nồng độ mẫu mà ức chế 50% gốc tự °c Độ Cencius Me Nhóm Methyl Mp Điểm nóng chảy NBS N-Bromosuccinimide MS Phổ khối lượng Mass Spectroscopy NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy PTSA p-Toluenesulfonic acid THF Tetrahidrofuran DMAP 4-Dimethylaminopyridine DMF Dimethylfomamide EDCI l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide NBS N-Bromsuccinimide Topi Topoisomerase I DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ BẢNG BIỂU Hình 1: Camptothecin số dẫn xuất Hình 2: Indotecan (5) Indimitecan (6) Hình 3: Mơ hình phân tử khơng gian indenoisoquinoline Hình 4: mơ hình phân tử Pyrrolidin khơng gian Hình 5: Các dẫn xuất indenoisoquinoline có vịng imdazolyl propyl 10 Hình 6: Các dẫn xuất indenoisoquinoline có vịng morpholinopropyl 12 Hình 7: Các dẫn xuất indenoisoquinoline có nhóm ethanol amino 13 Hình 8: cấu trúc X-ray đon tinh thể hợp chất 45 29 Hình 9: Phổ 3H-NMR họp chất 35 Hình 10: Phổ 3H-NMR giãn rộng họp chất 35 Hình 11 : Phổ 13C-NMR họp chất 36 Hình 12: Phổ 13C-NMR giãn rộng họp chất 37 Hình 13: Phổ *H-NMR hợp chất 39 Hình 14: Phổ 3H-NMR giãn rộng họp chất 40 Hình 15: Mơ hình cấu trúc phân tử họp chất 45 theo phưong pháp X-ray tinh thể 41 Hình 16: Phổ *H-NMR hợp chất 43 Hình 17: Phổ 3H-NMR giãn rộng hợp chất 43 Hình 18: Phổ 13C-NMR hẹp chất 44 Sơ đồ 1: Các đường tổng họp indenoisoquinoline Sơ đồ 2: Tổng họp dẫn xuất indenoisoquinoline nhờ phản ứng ngưng tụ homophthalic anhydride với bazơ Schiff khác Sơ đồ 3: Tổng họp indenoisoquinoline phản ứng ngưng tụ 2carboxybenzaldehyde phthalide 10 Sơ đồ 4: Quy trình tổng hợp họp chất 6-(2’-hydroxy-3 ’-(pyưolidin-1yl)propyl)-5H-indeno[l,2-c]isoquinoline-5,l l(6H)-dione 25 Sơ đồ 5: Tổng họp indeno[l,2-c]isochromen-5,ll-dione (43) 34 Sơ đồ 6: Sơ đồ tổng họp indenoisoquinoline (44) 38 Sơ đồ 7: Indenoisoquinoline (46) tổng họp từ 6-allyl-5H-indeno[l,2c]isoquinoline-5,l l(6H)-dione .38 Sơ đồ 8: Tổng họp indenoisoquinoline 46 chứa nhóm dị vịng n o 42 Bảng 1: Hoạt tính gây độc (GI50 pM) dẫn chất từ - 11 Bảng 2: Hoạt tính gây độc (GI50 |iM) dẫn chất từ 32 - 35 13 Bảng 3: Hoạt tính gây độc (GI50 pM) dẫn chất từ 36 - 39 14 Bảng 4: Độ dài liên kết họp chất 45 30 Bảng 5: Các góc liên kết ừong họp chất 45 31 Bảng 6: Kết hoạt tính gây độc tế bào họp chất 45, 45 ... tốt nghiệp là: ? ?Nghiên cứu tổng hợp hoạt tính sinh học 6- ( 2hydroxy- 3- (pyrrolidin- 1- yl)propyl)- 5H- indeno[l ,2-c]isoquinoline-5 ,11 (6H )dione? ?? Mục đích nghiên cứu Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinoline... tài) - Nghiên cứu hưởng tổng hợp xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp - Nghiên cứu tổng hợp hoạt tính sinh học 6- (2- hydroxy- 3- (pyrrolidinl -yl)propyl)- 5H- indeno[l,2-c] isoquinoline-5 ,1 l(6H) -dione? ??... 3. 1. 1 Tổng họp indeno[l,2-c]isochromen-5,ll -dione ( 43) 25 3. 1. 2 Tổng họp chất 6- allyl -5H- indeno[l,2-c]isoquinoline-5,ll(6H )dione (44) 26 3. 1 .3 Tổng họp họp chất 6- (3? ??-bromo-2’-hydroxypropyl) -5H- indeno[l,2c]isoquinoline-5,l