Tổn thương thận đa u tủy TỔN THƯƠNG THẬN TRONG ĐA U TỦY Dịch từ Tomasz Stompór; Marek Zabłocki; Katarzyna Pankrac Renal involvement in multiple myeloma Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2012;122(9):443-8 Giới thiệu Đa u tủy (multiple myeloma, MM) rối loạn huyết học, triệu chứng nhiều mặt bệnh nên thu hút ý nhiều chuyên khoa khác nhau, bao gồm thần kinh, thận học, tim mạch, chỉnh hình, chuyên khoa khác Trong tổng quan này, muốn tập trung chuyên biệt triệu chứng thận diễn tiến bệnh Dấu chứng lâm sàng xét nghiệm diện lên đến 75% số bệnh nhân giai đoạn khác MM Không có tương quan chặt chẽ triệu chứng lâm sàng giải phẫu bệnh học thận tảng, khiến cho việc tiên lượng bệnh thận trở nên lỏng lẻo dựa vào triệu chứng lâm sàng Trong này, bàn luận đường sinh lý bệnh quan trọng tổn thương thận diễn tiến MM, hậu hình thái tình lâm sàng Danh sách triệu chứng thận MM (hẳn chưa toàn diện) trình bày bảng Bảng Các dạng tổn thương thận MM Thường gặp (ít chiếm 10% tổng số trường hợp tổn thương thận) Bệnh thận trụ MM (myeloma cast nephropathy, myeloma kidney) Thoái biến dạng bột (amyloidosis) Bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ (light chain deposition disease, LDDD) Viêm thận mô kẽ cấp mạn; hoại tử ống thận cấp (acute tubular necrosis, ATN) Dạng hỗn hợp (bệnh thận trụ MM + ATN, bệnh thận trụ MM + LCDD) Hiếm gặp Rối loạn ống thận gần giống hội chứng Fanconi Bệnh thận tăng canxi máu Bệnh thận cấp acid uric/hội chứng ly giải u Bệnh thận tắc nghẽn Dạng cầu thận gặp: bệnh thận immunotactoid, bệnh thận dạng vi sợi (fibrillar nephropathy), bệnh thận cryoglobulin lạnh, bệnh thận màng, bệnh vi mạch huyết khối Tổn thương điều trị: thuốc cản quang, bisphosphonates, lenalidomide, furosemide Triệu chứng lâm sàng MM Suy thận xảy 25-75% bệnh nhân MM Sự khác biệt tần suất báo cáo tổn thương thận nhiều yếu tố gây ra, bao gồm sử dụng định nghĩa khác bệnh thận mạn (chronic kidney disease, CKD), dùng phương pháp khác để đo chức thận (độ thải creatinine, creatinine máu, công thức nhân trắc học), khó khăn phân biệt CKD với suy thận diễn tiến nhanh, tổn thương thận cấp (acute kidney injury, AKI), suy thận cấp mạn, v.v Các dạng khác tổn thương thận đề cập chung cách đơn giản “ suy thận” y văn chuyên ngành huyết học Người ta biết rõ tổn hại chức thận ảnh hưởng quan trọng bất lợi đến tiên lượng MM Theo kinh điển, tức trước giai đoạn có chạy thận nhân tạo, CKD xem nguyên nhân quan trọng tử vong bệnh này, đứng sau nhiễm trùng Theo báo cáo sổ Mỹ Châu Âu gần đây, khoảng 0,9-1,5% số bệnh nhân bước vào chạy thận định kỳ MM; cách nghịch lý, điều phản ánh điều trị thành công – bệnh nhân có chức thận không phục hồi lại sống sót đủ lâu đến thời điểm chạy thận MM điều trị thành công mang lại phục hồi hoàn toàn chức thận Trong trường hợp này, ảnh hưởng bất lợi CKD tiên lượng bị đảo ngược hoàn toàn Người ta ước tính có lên đến 60% bệnh nhân MM có CKD AKI, điều trị mặt huyết học đảo ngược tổn thương thận, cải thiện đáng kể chức thận; số liệu gần cho thấy giảm nồng độ chuỗi nhẹ (light chain, LC) huyết tương điều quan trọng tiên lượng thành công thận Đạm niệu triệu chứng thường gặp khác tổn thương thận MM; ghi nhận lên đến 80% trường hợp có tổn triệu chứng thận, 15-20% trường hợp tiểu đạm ngưỡng thận hư, tức 3,5 g/24 Rối loạn chức ống thận gần gây tiểu glucose, acid amin, phopho, toan hóa ống thận thứ phát sau bicarbonat qua đường tiểu (hội chứng Fanconi mắc phải) triệu chứng tinh tế tổn thương thận MM đặc biệt khó chẩn đoán Bảng tóm tắt mối liên quan triệu chứng lâm sàng loại tổn thương thận MM Sinh lý bệnh tổn thương thận MM Loại tổn thương thận MM lệ thuộc nhiều yếu tố, bao gồm giai đoạn hoạt tính bệnh, loại LC tổng hợp mức, tải LC đến thận (lượng LC lọc), tế bào đích tương tác với LC, pH nước tiểu, canxi niệu, lượng protein Tamm-Horsfall (TH) ống thận xa, nhiều yếu tố khác Đặc điểm lý hóa loại LC dường quan trọng nhất, dự đoán, trường hợp MM cụ thể, diện LC chủ yếu gây tổn thương cầu thận (đưa đến bệnh LCDD), thoái biến dạng bột, ống thận hay tạo trụ Bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ (light chain deposition disease, LDDD) Có lên tới 70% trường hợp bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ hình thành diễn tiến MM; 30% lại nguyên nhân khác gây Loại triệu chứng thận chẩn đoán tử thiết , bệnh diện 20 – 25% trường hợp sinh thiết thận bệnh nhân MM (lý tiểu đạm hội chứng thận hư định sinh thiết thận công nhận nhất) Bệnh nhân LCDD trẻ bệnh nhân có loại tổn thương thận khác (tuổi trung vị 58), biểu tiểu đạm nặng, trường hợp, có creatinin tăng Trong khoảng 35% trường hợp, LC lắng đọng quan khác, thường tim gan Các nghiên cứu gần chứng minh giai đoạn sớm LCDD, LC kappa lọc tự qua màng lọc tích tụ tế bào nội mạc màng lọc cầu thận (GBM) Điều gây tổn thương GBM không thấy kính hiển vi quang học tiểu đạm chọn lọc (chủ yếu tiểu albumin) giống bệnh thận tối thiểu Đáng ý là, LC lắng đọng cầu thận tái hấp thu hoàn toàn ống thận gần (cho đến khả tái hấp thu bị bão hòa) Điều giải thích MM, chí với tổn thương thận tiến triển, LC không phát nước tiểu Đến giai đoạn này, bệnh biểu viêm cầu thận tăng sinh màng (kiểu tổn thương tăng sinh trung mô tăng sinh màng) Lắng đọng dạng hạt chứa LC kappa nhận diện trung mô Theo thời gian, tế bào trung mô tổng hợp protein chất ngoại bào (extracellular matrix, ECM) cách dư thừa, bao gồm collagen type IV, fibronectin, tenascin C Đồng thời, hoạt tính enzyme xúc tác cho ECM (bao gồm metalloproteinase 7) giảm đi, qua làm tăng tích tụ ECM Đến giai đoạn này, cầu thận cho thấy xơ chai dạng nốt (nodular sclerosis) , tương tự đái tháo đường tiến triển Đạm niệu diện giai đoạn đề cập trên, kèm theo độ lọc cầu thận (glomerular filtration rate, GFR) giảm từ từ Thoái hóa dạng bột (amyloidosis amyloid, loại AL) Được ghi nhận 5% trường hợp bệnh nhân MM tử thiết 15-35% bệnh nhân MM có triệu chứng thận sinh thiết Do có 15-35% bệnh nhân bị thoái biến dạng bột loại AL mắc MM, hầu hết thoái biến dạng bột loại AL dường nguyên phát Cũng trường hợp LCDD, đạm niệu diện lên đến 80% trường hợp, 50% vượt ngưỡng thận hư Hơn 50% bệnh nhân có suy thận giai đoạn khác Bệnh chẩn đoán sinh thiết thận với nhận diện thoái biến dạng bột nhuộm đỏ Congo kháng thể kháng LC đặc hiệu nhận diện loại thoái biến dạng bột Cũng dạng thoái biến dạng bột toàn thân khác, việc sinh thiết mô khác (trực tràng, nướu răng, mỡ da) thoái biến dạng bột liên quan MM có ích Ngược với LCDD, thoái biến dạng bột loại AL hình thành chủ yếu LC lamda Điều thú vị là, số trường hợp thoái biến dạng bột loại AL (lên đến 35%), LC lamda nhận diện đoạn có tính miễn dịch chúng bị hư hỏng ẩn (điều với LC loại kappa LCDD) Việc đánh giá LC tự do, với việc nhận diện số lượng tuyệt đối cao dòng LC tỉ số kappa/lamda phương pháp nhạy cảm để đánh giá thoái biến dạng bột loại AL; thay đổi nồng độ LC tự huyết tương dự đoán kết cục đáp ứng với điều trị bệnh Sống bệnh nhân thoái biến dạng bột loại AL đáng kể so với sống bệnh nhân LCDD, tiên lượng nặng chủ yếu lắng đọng thận Bệnh lý ống thận gần xơ hóa mô kẽ không đặc hiệu LC đến ống thận gần tái hấp thu lượng lớn tế bào biểu mô ống thận gần (proximal tubular epithelial cells, PTC) Nếu chúng thuộc phân nhóm Vκ1 LC, chúng đưa đến loại tổn thương thận khác, gọi bệnh thận LC thể vùi – tinh thể (crystallineinclusion LC nephropathy ), rối loạn ống thận gần tương tự hội chứng Fanconi Bệnh đặc biệt (1%), bị bỏ qua triệu chứng lâm sàng tinh tế (tiểu glucose, tiểu acid amin, tăng phospho niệu, tăng canxi niệu, toan chuyển hóa nhẹ bicarbonate) Hầu hết thông số (ngoại trừ glucose pH nước tiểu) không đánh giá thường quy; đó, điều quan trọng phải nghĩ đến MM bệnh nhân lớn tuổi có tiểu glucose mà không tăng đường huyết và/hoặc với toan chuyển hóa kèm pH nước tiểu tăng Xơ hóa mô kẽ thận chế quan trọng tổn thương thận mạn, xảy bệnh thận, đặc biệt bệnh nhân tiểu đạm Gần đây, vai trò tổn thương tế bào ống thận nhấn mạnh trình Nghĩa là, PTC trải qua chuyển đổi biểu – mô – thành – trung – mô (epithelialtomesenchymal transition, EMT) tiếp xúc với lượng đạm niệu dư thừa tế bào kiểu hình biểu mô, gián đoạn (tiêu hóa) màng đáy ống thận tảng, di chuyển vào mô kẽ nơi chúng thu nhận kiểu hình xơ (myofibroblastic pheonotype) bắt đầu tổng hợp protein ECM – PTC không biệt hóa góp phần vào xơ hóa mô kẽ Những chế mô tả MM: LC tái hấp thu PTC hoạt hóa yếu tố nhân κB, đến lượt yếu tố kích thích dịch mã vài gen mã hóa protein có vai trò EMT (đặc biệt interleukin 6, interleukin 8, protein hóa hướng động đại thực bào/bạch cầu đơn nhân) LC kích hoạt tổng hợp yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β (TGFβ), yếu tố tăng trưởng kích thích tạo xơ mạnh LC dường chất kích hoạt EMT mạnh albumin hội chứng thận, chất khởi kích (inductor) tổng hợp TGFβ mạnh chất kích thích mạnh chất cyclosporine Đáng ý là, LC vào PTC qua chu trình nội bào hóa qua trung gian megalin cubilin (megalin cubilin thụ thể không đặc hiệu chịu trách nhiệm cho việc tái hấp thu nhiều protein lọc cầu thận, bao gồm albumin protein gắn kết vitD) Người ta chứng minh ức chế cubilin megalin ngăn PTC không bị tổn thương LC – với việc ức chế cubilin megalin LC không vào PTC Bệnh thận trụ MM Bệnh thận trụ MM biểu thận quan trọng thường gặp MM Bệnh ghi nhận 50% bệnh nhân tử vong MM tổn thương thận, 40-60% sinh thiết thận bệnh nhân MM Yếu tố quan trọng thúc đẩy hình thành trụ nước tiểu bão hòa LC protein TH Tốc độ hình thành trụ lệ thuộc chủ yếu vào loại đặc điểm LC (chủ yếu LC kappa) đặc điểm chuyên biệt protein TH, chẳng hạn mức độ glycate hóa Sự tương tác LC kappa protein TH đưa đến lắng đọng trụ tăng cường đặc biệt có mặt canxi niệu natri niệu cao; đó, tăng canxi natri niệu thúc đẩy hình thành trụ Do đó, số thuốc, lợi tiểu quai, dùng vừa để tăng tiểu vừa tăng tiểu canxi, làm nặng diễn tiến bệnh thận trụ MM Bệnh biểu với suy thận (chiếm lên đến 50% trường hợp xuất cấp tiến triển nhanh); đạm niệu, dù diện 2/3 trường hợp, thường không đạt đến mức LCDD thoái biến dạng bột Bệnh thận trụ liên quan đến tiên lượng cực xấu cho thận sống chung Bệnh ghi nhận giai đoạn tiến triển MM liên quan đến nồng độ LC cực cao (thường cao 1000 mg/l, tức cao gấp 50-100 bình thường) Bệnh thận trụ MM gây suy thận giai đoạn cuối (ESRD) liên quan đến tiên lượng sống xấu bước vào chạy thận so với ESRD dạng tổn thương thận khác MM Sự nhận diện vùng (domain) đặc hiệu LC cho phép triển khai peptide cạnh tranh gắn vào LC ngăn cản lắng đọng trụ chức thận mô hình động vật gặm nhấm MM Điều đưa đến hướng phòng ngừa biến chứng thận MM Xem xét điều trị Cần phải nhấn mạnh triệu chứng thận MM đưa đến định ngưng điều trị thuốc ghép tế bào gốc, tỉ suất tác dụng phụ điều trị chờ đợi cao bệnh nhân chức thận bình thường Kết nhiều thử nghiệm công bố gần chứng minh rõ ràng điều trị MM, bortezomib lenalidomide, hiệu tương đương bệnh nhân có không suy thận phương diện tiêu chuẩn huyết học – ung thư (thời gian tiến triển bệnh, sống tiến triển bệnh, sống chung, v.v.) Việc sử dụng điều trị mang lại tỉ suất phục hồi chức thận tăng lên Đặc tính an toàn bortezomib liều chưa chỉnh dường tương tự bệnh nhân suy thận Liều lenalidomide cần phải chỉnh theo GFR để hạn chế độc tính tiềm tàng, thuốc thải qua nước tiểu dạng không đổi lên đến 84% Tuy nhiên cần phải nhớ thuốc – dù hứa hẹn – chưa đăng ký điều trị đầu tay, có mặt với số hạn chế định; steroids liều cao điều trị đầu tay cho tổn thương thận thực hành lâm sàng hàng ngày Việc sử dụng bisphosphonates bệnh nhân có tổn thương xương tiến triển, tăng canxi máu, có suy thận đồng thời tranh luận Một mặt, điều trị tăng canxi máu làm giảm tổn thương thận Tuy nhiên, theo cho phép (label) FDA tài liệu quản lý khác, bisphosphonates không nên dùng cho bệnh nhân có GFR 30 ml/phút Mặc dù nhiều báo cáo cho thấy an toàn thuốc bệnh nhân MM suy thận, việc sử dụng chúng bệnh nhân có chức thận giảm đáng kể nên xem sử dụng cho phép (offlabel) Dường việc hạn chế sử dụng bisphosphonates bệnh nhân bệnh thận cần xem lại luật quản lý FDA dựa nghiên cứu độc tính động vật báo cáo AKI sau tiêm tĩnh mạch nhanh zoledronic acid; phân tích hồi cứu sở liệu lớn phụ nữ mãn kinh điều trị loãng xương bisphosphonates cho thấy thuốc hiệu tương tự an toàn bệnh nhân có GFR 30 ml/phút Chạy thận nhân tạo với màng lọc tính thấm cao (có lỗ lớn lọc LC) gần xuất chiến lược điều trị hứa hẹn bệnh nhân suy thận bệnh thận trụ MM Tóm tắt kết luận Trong tổng quan ngắn chúng tôi, bàn luận rối loạn thận yếu MM vài khía cạnh sinh lý bệnh rối loạn Tuy nhiên, cần nhớ hầu hết trường hợp, biểu thận thường trùng thường 2-3 biểu ghi nhận đồng thời (và thường gặp tổn thương điều trị chồng lên) Ngoài ra, bệnh thận có sẵn trước diện bệnh nhân (chẳng hạn đái đường tăng huyết áp) Chúng tin bệnh nguy hiểm thú vị đem lại hiểu biết sâu sinh lý bệnh học, hình thái bệnh học hình thái lâm sàng bệnh thận Dường bác sĩ thận học đồng cộng tác viên bác sĩ huyết học chẩn đoán điều trị MM, biểu thận thường phát trước Có thể cho sinh thiết thận nên thực thường xuyên (có thể hầu hết, tất trường hợp MM) để thiết lập tiên lượng thận tiên lượng tổng quát xác