ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGUYỄN VĂN THÙY NGHIÊN CỨU VÀ MƠ PHỎNG BÀI TỐN VỀ TĨNH ĐIỆN CỦA PHÂN TỬ ADN TRONG DUNG DỊCH MUỐI ION 2+ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – 2015 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGUYỄN VĂN THÙY NGHIÊN CỨU VÀ MÔ PHỎNG BÀI TOÁN VỀ TĨNH ĐIỆN CỦA PHÂN TỬ ADN TRONG DUNG DỊCH MUỐI ION 2+ Chuyên ngành: Vật lí lí thuyết vật lí tốn Mã số: 60 44 01 03 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS NGUYỄN THẾ TOÀN Hà Nội – 2015 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn “Nghiên cứu mơ tốn tĩnh điện phân tử ADN dung dịch muối ion 2+ ”, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Thế Toàn – Giảng viên Trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên, ngƣời tận tình hƣớng dẫn, trang bị kiến thức động viên suốt trình em thực luận văn Em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thày cô giáo môn Vật lý lý thuyết – Khoa Vật lý – Trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên trang bị kiến thức chuyên môn cần thiết tạo điều kiện thuận lợi để em hoàn thành luận văn Xin chân thành cảm ơn quan tâm, giúp đỡ, tạo điều kiện ban chủ nhiệm khoa Vật Lí, phịng Sau Đại học trƣờng Đại Học Khoa Học Tự Nhiên – Đại Học Quốc Gia Hà Nội Đặc biệt em xin chân thành cảm ơn quỹ Nafosted đề tài số 103.02-2012.75 tài trợ kinh phí để giúp em hoàn thành nghiên cứu Cuối em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, quan bạn bè sát cánh, giúp đỡ động viên suốt trình em học tập hoàn thành luận văn Hà Nội, tháng năm 2015 Học viên thực Nguyễn Văn Thùy MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1- MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ CỦA PHÂN TỬ ADN, VIRUS VÀ BÀI TỐN PHĨNG ADN RA KHỎI VIRUS Error! Bookmark not defined 1.1 Tổng quan ADN Error! Bookmark not defined 1.1.1 Cấu trúc hóa học phân tử ADN Error! Bookmark not defined 1.1.2 Cấu trúc không gian phân tử ADN Error! Bookmark not defined 1.2.Tổng quan virus Error! Bookmark not defined 1.2.1.Cấu trúc virus Error! Bookmark not defined 1.2.2.Chu kì sống virus Error! Bookmark not defined 1.3 Bài tốn phóng ADN khỏi virus Error! Bookmark not defined CHƢƠNG 2-CÁC LÝ THUYẾT TĨNH ĐIỆN CHO DUNG DỊCH Error! Bookmark not defined 2.1 Phƣơng trình trƣờng trung bình Poisson-Boltzmann lý thuyết tĩnh điện Debye-Huckel.Error! Bookmark n 2.1.1 Phƣơng trình Poisson-Boltzmann Error! Bookmark not defined 2.1.3 Tuyến tính hóa phƣơng trình Poison – Boltzmann (PB) – Phƣơng trình Debye – Huckel (DH).………………………………………………………………………………………… E rror! Bookmark not defined 2.1.4 Áp dụng phƣơng trình Debyle-Huckel để tính quanh hình trụ tích điện.Error! Bookmar 2.2 Lý thuyết tĩnh điện tƣơng quan mạnh đảo dấu điện tích phản ion đa hóa trịError! Bookmark no CHƢƠNG 3-PHƢƠNG PHÁP MÔ PHỎNG MONTE CARLO Error! Bookmark not defined 3.1 Phƣơng pháp mô Monte Carlo thuật toán Metropolis Error! Bookmark not defined 3.1.1 Phƣơng pháp mô Monte Carlo Error! Bookmark not defined 3.1.2 Điều kiện cân chi tiết Error! Bookmark not defined 3.1.3 Thuật toán Metropolis Error! Bookmark not defined 3.2 Lý thuyết mô Monte Carlo hệ vĩ tắc Error! Bookmark not defined 3.3 Cách tính áp suất lƣợng tự phƣơng pháp tập hợp thống kê mở rộngError! Bookmark not de CHƢƠNG 4- KẾT QUẢ TÍNH TỐN LÝ THUYẾT VÀ MƠ PHỎNG HỆ ADNError! Bookmark not defined 4.1 Lý thuyết đảo dấu điện tích áp dụng cho tốn phóng ADN khỏi virusError! Bookmark not defined 4.1.1 Lý thuyết tính tốn số lƣợng ADN phóng khỏi virus Error! Bookmark not defined 4.1.2.Kết việc khớp lý thuyết với số liệu thực nghiệm việc phóng ADN khỏi virus …… Error! Bookmark not defined 4.2 Mô hệ ADN Error! Bookmark not defined 4.2.1 Mô hình hệ ADN Error! Bookmark not defined 4.2.2 Kết mô Error! Bookmark not defined 4.2.2.1.Sự đảo dấu điện tích ADN phản ion đa hóa trị Error! Bookmark not defined 4.2.2.2 Tƣơng tác hiệu dụng ADN ADN có mặt phản ion dung dịch lƣợng tự q trình gói ADN vào virus Error! Bookmark not defined KẾT LUẬN Error! Bookmark not defined TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Error! Bookmark not defined DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cấu trúc loại base phân tử ADN Hình 1.2 Cấu trúc hóa học phân tử ADN Hình 1.3 Cấu trúc xoắn kép ADN Hình 1.4 Một số cấu trúc dạng xoắn ADN Hình 1.5 Cấu trúc virus Hình 1.6 Đối xứng icosahedron vỏ virus CCMV Hình 1.7 Cấu trúc đối xứng virus Hình 1.8 Chu kì sống điển hình virus Hình 1.9 Phần trăm số lƣợng ADN phóng khỏi virus phụ thuộc nồng độ P.E.G Hình 1.10 Đồ thị biểu diễn phần trăm số lƣợng ADN phóng khỏi virus phụ thuộc áp suất thẩm thấu (tỉ lệ với nồng độ P.E.G) Hình 1.11 Đồ thị biểu diễn phần trăm số lƣợng ADN phóng khỏi virus phụ thuộc nồng độ muối Na+ áp suất thẩm thấu 3.5 atm Hình 1.12 Đồ thị biểu diễn phần trăm số lƣợng ADN phóng khỏi virus phụ thuộc nồng độ muối ion đa trị Hình 3.1 Giản đồ phƣơng pháp mơ Monte Carlo Hình 4.1 Mơ hình phân tử ADN bên vỏ virus Hình 4.2 Mơ hình cấu trúc mạng ADN Hình 4.3 Đồ thị biểu diễn áp suất thẩm thấu phụ thuộc khoảng cách ADN với nồng độ muối 2+ khác Hình 4.4 Đồ thị biểu diễn áp suất thẩm thấu phụ thuộc khoảng cách ADN với nồng độ muối ion 2+ khác Hình 4.5 Đồ thị biểu diễn lƣợng đóng gói ADN phụ thuộc nồng độ muối ion 2+ Bảng Thế hóa hệ muối 2+ 1+ BẢNG DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT STT Viết tắt Cụm từ viết tắt ADN Axit deoxyribonucleic ARN Axit ribonucleic CCMV Cowpea Chlorotic Mottle Virus DH Debye-Huckel DMC Dynamic Monte Carlo DSMC Direct simulation Monte Carlo IF Impact factor KMC Kinietec Monte Carlo MC Monte Carlo 10 PB Poisson-Boltzmann 11 P.E.G Poly ethylene glycol 12 QMC Quantum Monte Carlo MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài ADN đƣợc biết đến phân tử axit nucleic mang thông tin di truyền mã hóa cho hoạt động sinh trƣởng phát triển dạng sống bao gồm virus Trong thể sống ADN đƣợc tìm thấy nhân tế bào tế bào chất Tại đó, ADN tham gia vào trình tổng hợp, điều tiết số lƣợng protein, sinh trƣởng phát triển hoạt động di truyền qua hệ Chính vậy, ADN (axit deoxyribonucleic ) đóng vai trò quan trọng hoạt động thể sống lĩnh vực quan trọng nghiên cứu ADN di truyền học y học Với việc khám phá đặc tính ADN giúp có khả phát gene hỏng giúp chuẩn đoán, điều trị bệnh sớm tìm đƣợc phƣơng pháp điều trị hiệu cách thay sửa chữa gene hỏng Lĩnh vực trị liệu gene phát triển với tốc độ nhanh chóng địi hỏi nghiên cứu khoa học từ nhiều khía cạnh: sinh học, vật lý, hóa học toán tin học Một phƣơng pháp đƣợc quan tâm việc đƣa gene vào tế bào cách sử dụng virus chứa ADN Trong phƣơng pháp ngƣời ta đƣa phân tử ADN chứa gene vào vỏ virus sử dụng chế thâm nhập virus để đƣa gene vào tế bào cần thay đổi gene Trong môi trƣờng nƣớc, ADN phân tử tích điện âm mạnh Do tƣơng tác tĩnh điện đóng vai trị quan trọng cấu trúc, chức ADN Tƣơng tác tĩnh điện yếu tố ảnh hƣởng đến q trình phóng ADN khỏi virus xâm nhập vào tế bào Cụ thể thay đổi nồng độ muối ion đa trị có mơi trƣờng dung dịch, có nồng độ phản ion 2+ tối ƣu hạn chế tối đa việc phóng ADN khỏi virus Các nồng độ phản ion 2+ cao thấp nồng độ tối ƣu phân tử ADN muốn đƣợc giải phóng khỏi virus nhiều Thực tế phản ion 2+ có ảnh hƣởng mạnh nhƣ tới trình phóng ADN khơng tầm thƣờng Thực nghiệm cho thấy ion 2+ ngƣng tụ ngƣng tụ phần ADN Nhƣng ADN đóng gói vỏ virus ion 2+ có ảnh hƣởng mạnh Chính mơi trƣờng cá biệt ADN virus ADN đƣợc đƣa sẵn vào protein động nên muối ion 2+ phát huy tối đa ảnh hƣởng chúng Với mong muốn nghiên cứu ảnh hƣởng số hiệu ứng tĩnh điện lên phân tử ADN đƣa kết ảnh hƣởng muối ion 2+ lên q trình phóng ADN khỏi virus phục vụ cho nghiên cứu y học di truyền học lý tác giả chọn đề tài “ Nghiên cứu mơ tốn tĩnh điện phân tử ADN dung dịch muối ion 2+ ” Phƣơng pháp nghiên cứu Trong toán phóng ADN khỏi virus, chúng tơi tập trung xem xét ảnh hƣởng muối 2+ lên tƣơng tác hiệu dụng giữa phân tử ADN Chúng sử dụng phƣơng pháp khác để nghiên cứu tƣơng tác hiệu dụng Đó là: Phƣơng pháp giải tích dùng lý thuyết tĩnh điện tƣơng quan mạnh Phƣơng pháp mô Monte Carlo cho hệ vĩ tắc Bố cục luận văn Ngồi phần mục lục mở đầu, nội dung luận văn gồm: Chương 1.Một số tính chất vật lý phân tử ADN, Virus tốn phóng ADN khỏi virus Nội dung chƣơng luận văn trình bày trình bày cấu trúc hóa học ADN, cấu trúc virus giới thiệu tốn phóng ADN khỏi virus Chương Các lý thuyết tĩnh điện cho dung dịch Trong chƣơng 2, giới thiệu lý thuyết tĩnh điện dung dịch PE, thiết lập phƣơng trình trƣờng trung bình tự hợp (phƣơng trình Poisson – Boltzmann) giải phƣơng trình Debye – Huckel cho trƣờng hợp dây ADN đƣợc TÀI LIỆU THAM KHẢO Adams, D J., (1974), Mol Phys 28, 1241 Baker, T.S., Olson, N.H., Fuller, S.D., (1999), “Adding the third dimension to virus life cycle: three-dimensional reconstruction of icosahedral viruses from cryo-electron micrographs”, Microbiol Mol Biol Rev 63, 862 Besteman, K., Eijk, K.V., Lemay, S.G , (2007), “Charge inversion accompanies DNA condensation by multivalent ion”, Nat Phys 3, 641 Black, L.W., (1989), “DNA packaging in dsDNA bacteriophages”, Annu Rev Mirobiol 43, 267 Bruinsma, R., (1998), “Electostatics of DNA-Cationic lipid complexes : isoelectric instability”, Eur Phys J B 4, 75 Castelnovo, M., Bowles, R.K., Reiss, H., Gelbart, W.M., (2003), “Osmotic force resisting chain insertion in a colloidal suspension”, Eur Phys J E 10 , 191 Chapman.D.L., (1913), Philos Mag., 25, 475 Debye P.W., Hăuckel E., (1923), Z Phys 24, 185 Evilevitch, P.K., Castelnovo, M., Knobler, C.M., Gelbart, W.M., (2004), “Measuring the force ejecting DNA from phage”, J Phys Chem B 108, 6838 10 Evilevitch, P.K., A., Fang, L.T., Yoffe, A.M., Castelnovo, M., Rau, D.C, Parsegian, V.A, Gelbart, W.M., Knobler, C.M., (2008), “Effects of salt concentration ADN bending energy on the extent of ejection of phage geneomes”, Biophys J 94, 1110 11 Evilecitch, A., Lavelle, L., Knober, C.M., Raspaund, E., Gelbart, W.M., (2003), “Osmotic pressure inhibition of DNA ejection from phage”, Proc.Natl Acad Sci U S A 100 , 9292 12 Fuller, D.N., Rickgaer, J.P, jardine, P.J., Grimes, S., ADNerson, D.L., Smith, D.E., (2007), “Ionic effects on viral DNA packaging anf portal motor function in bacteriophage phi29”, Proc Natl Acad Sci U S A 104, 11245 13 Gelbarth, W.M., Bruinsma, R.F., Pincus, P.A., Parsegian, A.V., (2000), “DNA-inspired electrostatics” Phys Today 53, 38 14 Gronbech-Jensen, N., Mashl, R.J., Bruinsma, R.F., Gelbart, W.M., (1997), “Counterion-induced attraction between rigid polyelectrolytes”, Phys Rev Lett 78, 24772480 15 Grosberg A.Y., Nguyen, T.T., Shklovkii, B., (2002), “Low temperature physics at room temperature in water: charge inversion in chemical ADN biological system”, Rev Mod Phys 74, 329 16 GuldbrADN, L., Nilsson, L.G., Nordenskiold, L., (1986), “A Monte Carlos simulation study of electrostatic forces between hexagonally packed DNA double helices”, J Chem Phys 85, 6686 17 Ha B.-Y., Thirumalai D., (1995), Macromolecules,28, 577 18 Hammersley, J M., HADNscomb, D C., (1964), “Monte Carlo Methods”, (Methuen, London) 19 Hsiao, P.-Y., Luijten, E., (2006), “Salt-induced collapse ADN reexpansion of highly charged flexible polyelec-trolytes” Phys Rev Lett 97, 148301 20 Hsu H.-P., Paul W., Binder K., (2010), “StADNard Definitions of Persistence Length Do Not Describe the Local Intrinsic Stiffness of Real Polymer Chains”, Macromolecules, Vol.43, p 3094-3102 21 Hud, N.V., Downing, K.H., (2001), “Cryoelectron microscopy of λ phage DNA condenstates in vitreous ice: the fine structural of DNA toroids”, Pro Natl Acad.Sci U S A 98, 14925 22 IUPAC Compendium of Chemical Terminology, (1997), - the Gold Book ,2nd edition 23 Kadnue, M., Naij, A., Podgodnik, R., (2010), “Countrion-mediated weak ADN strong coupling electrostatic interation between like-charged cylindrical dielectrics”, J Chem Phys 132, 224703 24 Kindt, J., Tzlil, S., Ben-Shaul, A., Gelbart, W.M., (2001), “DNA packaging ADN ejection forces in bacteriophages” Proc Nalt Acad Sci U S A 98, 13671 25 Knobler,C.M.,Gelbart, W.M., (2009), “Physical chemistry of DNA viruses”, Annu.Rev Phy Chem 60, 367 26 Koltover, I., Wanger , K., Safinya, C.R., (2000), “DAN condensation in two dimension”, Proc Natl Acad Sci U S A 97, 14046 27 Lee, S., Le, T.T., Nguyen, T.T., (2010), “Reentrant behavior of divalentcounterion-mediated DNA-DNA electrostatic interaction 28 Lee, S., Tran, C.V., Nguyen, T.T., (2011), “Inhibition of DNA ejection from bacteriophage by Mg+2 counterions”, J Chem Phys 134, 125104 29 Letellier, L., Boulanger, P., Plancon, L., Jacquot, P., Santamaria, M., (2004), “Main features on tailed phage, host recognition ADN DNA uptake”, Front Biosci 9, 1228 30 Lyubartsev, A.P., Nordenskiold, L., (1995), “Monte Carlos simulation study of ion distributionADN osmotic pressure in hexagonally oriented DNA” J Phys Chem 99, 10373 31 Lyubartsev, A.P., Tang, J.X., Janmey, P.A., Nordenskiold, L., (1998), “Electrolstatically induced polyelectrolyte association of rodlike virus particles”, Phys Rev Lett 81, 5465 32 Moreira, A.G., Netz, R.R , (2002), “Simulation of counterion at charged plates”, Eur Phys J E 8,33 33 Murialdo, H., (1991), “ Bacteriophage lambda DNA maturation ADN packaging” Annu Rev Biochem 60, 125 34 Naji, A., Armold, A., Holm, C., Netz, R.R., (2004), “Attraction ADN unbinding of like-charged rods”, Eur Phys Lett 67,130 35 Nguyen, T.T., Rouzina, I., Shklovskii, B.I., (2000), “Reentrant condensation of DNA induced by multivalent counterion”, J Chem Phys 112, 2562 36 Pelta, J., DurADN, D., Doucet, J., Livolant, F., (1996), “DNA mesophase induced by spermidine: structural properties ADN biological implication”, Biophys J 71, 48 37 Perel, V.I, Shklovkii, B.I., (1999), “Screening of macroion by multivalent ion: a new boundary condition for the Poisson-Boltzmann equation ADN charge inversion”, Physica A 274, 446 38 Petrov, A.S., Harvey, S.C., (2008), “Packaging double-helical DNA into viral capsids: structure, forces ADN energetic”, Biophys J 95, 497 39 Petrove, A.S., Lim-Hing, K., Harvey, S.C., (2007), “Packaging of DNA by bacteriophage epsilon15: structure, Forces, ADN thermodynamics”, Structure 15, 807 40 Purohit, P.K, Inamdar, M.M., Grayson, P.D., Squires, T.M., Kondev, J., Phillips, R., (2005), “Forces during bacteriophage DNA packaging ADN ejection”, Biophys J 88, 851 41 Rau, D.C., Pasergian, V.A., (1992), “Direct measurement of the intermolecular forces between counterion-condensed DNA double helices Evidence for long range attractive hydration forces” Biophys J 61, 246 42 Riemer, S.C., Bloomfile, V.A., (1978), “Packaging of DNA bacteriophage heads: some consideration on energetic” Biopolymers 17, 785 43 Rasaiah, J C., Card, D N., ADN Valleau, J P., (1972), J Chem Phys 56, 248 44 Saminathan, M., Antony, T., Shirahata, A, Sigal, L.H., Thomas, T., Thomas, T.J., (1999), “Ionic ADN structural specificity effects of natural ADN synthetic polyamines on the aggregation of ADN resolubilization of single-, double-, ADN triple-strADNed DNA”, Biochemistry 38, 38213380 45 Shklokii, B.I., (1999), “Screening of a macroion by multivalent ion: correlation-induced inversion of charge”, Phys Rev E 60, 5802 46 Skinner, B., Shklovskii, B.I (2009), “Non-monotonic swelling of a macroion due to correlation-induced charge inversion”, Physica A 388, 47 Skolnick J., Fixman M (1977), Macromolecules, 10, 944 48 Smith, D.E., (2011), “Single-molecule studies of virial DNA packaging”, Cur Opin In Virol 1, 134 49 Smith, D.E., Trans, S.J.,Smith, S.B.,Grimes, S., ADNerson, D.L., Bustamante, C., (2001), “The bacteriophage straight phi29 portal motor can package DNA against a large internal force” , Nature 413, 718 50 Valleau, J.P., Colhen, L.K., (1980), “Primitive model electrolytes I GrADN canonical Monte-Carlo computation”, J Chem Phys 72, 5935 51 Valleau, J P., Whittington, S G., (1977), “A Guide to Monte Carlo for Statistical Mechanics Highways,” in Modern Theoretical Chemistry, Vol 5A: Statitical Mechanics: Techniques, edited by Berne, B., 137 52 Winterhalter, M., Helfrich, W., (1988), “Effect of surface charge on the curvature elasticity of membranes”, J Phys Chem 92, 6865