BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ QUYÊN Mà SINH VIÊN: 1101426 NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG POLYME TỚI QUÁ TRÌNH KẾT TINH VÀ HÒA TAN CỦA ROTUNDIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2016 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ QUYÊN Mà SINH VIÊN: 1101426 NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG POLYME TỚI QUÁ TRÌNH KẾT TINH VÀ HÒA TAN CỦA ROTUNDIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thạch Tùng Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2016 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc thầy giáo TS Nguyễn Thạch Tùng, người thầy hết lòng hướng dẫn giúp đỡ em trình thực khóa luận Em xin chân thành cảm ơn thầy cô anh chị kỹ thuật viên thuộc môn Bào chế có giúp đỡ quý báu trình em học tập thực nghiệm môn Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng Đào tạo, Bộ môn Công nghiệp dược, Bộ môn Thực vật phòng ban liên quan nhà trường, có nhiều giúp đỡ thiết thực sở vật chất, trang thiết bị hóa chất thí nghiệm trình em thực đề tài Cuối em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè, người giúp đỡ động viên em suốt năm qua Hà Nội, Tháng năm 2016 Sinh viên Trần Thị Quyên MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan rotundin .2 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất lý hóa .2 1.1.3 Tác dụng dược lý .2 1.2 Tổng quan động học trình kết tinh .3 1.2.1 Cơ chế kết tinh dược chất 1.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới trình kết tinh dược chất .7 1.2.3 Một số kỹ thuật đánh giá trình kết tinh 10 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 15 2.1.1 Nguyên vật liệu 15 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 16 2.2 Nội dung nghiên cứu .16 2.3 Phương pháp nghiên cứu .16 2.3.1 Phương pháp bào chế 16 2.3.2 Phương pháp đánh giá 17 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1 Nghiên cứu tiền công thức 21 3.1.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng rotundin phương pháp đo quang UV-VIS 21 3.1.2 Độ tan bão hòa rotundin số dung môi………………….21 3.1.3 Kết hòa tan rotundin .22 3.1.4 Trạng thái kết tinh rotundin 23 3.2 Ảnh hưởng polyme tới trình kết tinh rotundin 25 3.2.1 Phương pháp tráng phim .25 3.2.2 Trạng thái thù hình rotundin qua nhiễu xạ tia X .28 3.3 Ảnh hưởng polyme tới trình hòa tan rotundin .30 3.3.1 Độ tan bão hòa rotundin môi trường pH 6,8 30 3.3.2 Phương pháp chuyển dung môi .31 3.3.3 Phương pháp chuyển pH .34 3.4 Nghiên cứu tương tác rotundin polyme 38 3.4.1 Phổ hồng ngoại 38 3.4.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 39 3.5 Sơ đánh giá độ ổn định hệ phân tán rắn tối ưu .41 3.5.1 Đánh giá trạng thái thù hình rotundin qua phổ nhiễu xạ tia X .41 3.5.2 Khả hòa tan hệ phân tán rắn chứa rotundin 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 43 Kết luận 43 Đề xuất 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT CH2Cl2 Dicloromethan DC Dược chất DĐVN Dược điển Việt Nam DSC Quét nhiệt lượng vi sai HPMCAS Hydroxypropyl methyl cellulose acetat succinat HPMC Hydroxypropyl Methycellulose HPMCP Hydroxypropyl Methycellulose Phtalat HPTR Hệ phân tán rắn Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (phổ proton) H NMR KTTP Kích thước tiểu phân IR Phổ hồng ngoại MeOH Methanol PAA Acid polyacrylic PLM Kính hiển vi ánh sáng phân cực PVP Polyvinylpyrrolidon PVP-VA Polyvinylpyrrolidon Vinyl acetat RTD Rotundin TB±ĐLC Trung bình ± độ lệch chuẩn Tg Nhiệt độ chuyển dạng thủy tinh VĐH Vô định hình XRD Phổ nhiễu xạ tia X MeOH Methanol DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một vài nghiên cứu trình kết tinh dược chất 14 Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất làm nghiên cứu 15 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 16 Bảng 3.1 Độ tan bão hòa rotundin số dung môi .22 Bảng 3.2 Thiết kế thí nghiệm tráng phim: rotundin – polyme .26 Bảng 3.3 Độ tan bão hòa rotundin môi trường đệm pH 6,8 có chứa polyme 30 Bảng 3.4 Thiết kế công thức hệ phân tán rắn 35 Bảng 3.5 Bảng thiết kế thí nghiệm mẫu hệ phân tán rắn chứa HPMCP 37 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo phân tử rotundin Hình 1.2 Mô hình mô tả trình kết tinh dược chất từ HPTR [29] Hình 1.3 Kết tráng phim itraconazol kollidon VA 64 11 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ rotundin methanol 21 Hình 3.2 Kết hòa tan rotundin phương pháp chuyển dung môi 22 Hình 3.3 Kết hòa tan rotundin phương pháp chuyển pH .23 Hình 3.4 Biểu đồ thể phụ thuộc cường độ nhiễu xạ góc 2-theta 24 Hình 3.5 Hình dạng tinh thể rotundin .24 Hình 3.6 Kết tráng phim rotundin bảo quản theo thời gian .25 Hình 3.7 Kết tráng phim rotundin - polyme (1-1) theo thời gian 27 Hình 3.8 Kết tráng phim rotundin – HPMCP với tỉ lệ khác .28 Hình 3.9 Phổ nhiễu xạ tia X nguyên liệu RTD, HPTR chứa HPMC, HPMCP29 Hình 3.10 Khả cải thiện độ tan loại polyme 31 Hình 3.11 Khả cải thiện độ tan lượng polyme 33 Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn % RTD hòa tan theo phương pháp chuyển pH 35 Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn % rotundin hòa tan mẫu hệ phân tán rắn chứa HPMCP theo phương pháp chuyển pH .37 Hình 3.14 Phổ hồng ngoại: RTD, polyme, HPTR mẫu 38 Hình 3.15 Cấu trúc hóa học rotundin HPMCP 39 Hình 3.16 Phổ 1H-NMR của: nguyên liệu RTD, HPMCP tỷ lệ khác hệ chứa RTD – HPMCP .40 Hình 3.17 Phổ nhiễu xạ tia X nguyên liệu rotundin, HPTR chứa HPMCP với tỷ lệ khác 41 Hình 3.18 Đồ thị biểu diễn % RTD hòa tan theo thời gian mẫu HPTR chứa HPMCP tỷ lệ khác theo phương pháp chuyển pH 42 ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, đời hàng loạt dược chất đóng góp phần quan trọng cho nhu cầu điều trị Tuy nhiên, có tới 40% dược chất chế phẩm thuốc thị trường có độ tan [41] Từ dẫn tới giảm sinh khả dụng dược chất dùng theo đường uống Đã có nhiều biện pháp ứng dụng để giải vấn đề Trong đó, hệ phân tán rắn phương pháp sử dụng nhiểu để giải vấn đề độ tan dược chất tan nước, qua cải thiện sinh khả dụng dược chất Tuy nhiên, dược chất hệ phân tán rắn, trình bảo quản bị kết tinh lại, dẫn tới độ tan dược chất giảm tiếp xúc với dịch sinh học, làm giảm hiệu cải thiện độ tan dược chất hệ phân tán rắn Do đó, điều cần thiết phải nghiên cứu trình kết tinh dược chất tiếp xúc với điều kiện môi trường khác nhau, từ tìm chất ức chế trình kết tinh dược chất Hiện nay, polyme chất sử dụng rộng rãi bào chế để giải vấn đề [26], [38] Rotundin dược chất sử dụng từ lâu với tác dụng an thần, gây ngủ Đây alkaloid có tính bazơ, không tan nước, có độ tan phụ thuộc vào pH môi trường Tan tốt pH 1,2 chuyển sang pH 6,8 bị kết tinh lại Hệ phân tán rắn biện pháp ứng dụng để giải vấn đề Tuy nhiên trình bảo quản, dược chất bị kết tinh, dẫn tới giảm độ tan rotundin môi trường nước, giảm hấp thu, giảm sinh khả dụng thuốc Với mục đích tìm hướng khắc phục tình trạng bị kết tinh lại rotundin thay đổi pH môi trường, bảo quản, nhằm cải thiện sinh khả dụng, nhóm nghiên cứu tiến hành đề tài: “Nghiên cứu ảnh hưởng polyme tới trình kết tinh hòa tan rotundin” với mục tiêu sau: Nghiên cứu lựa chọn polyme có khả ức chế trạng thái kết tinh lại tăng độ hòa tan rotundin Ứng dụng polyme tìm để bào chế hệ phân tán rắn chứa rotundin CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan rotundin 1.1.1 Công thức cấu tạo H 3CO H 3CO N OCH OCH Hình 1.1 Công thức cấu tạo phân tử rotundin Tên khoa học: 5,8,13,13a – tetrahydro – 2,3,9,10 – tetramethoxy – 6H – dibenzo[a,g]quinolizin Tên khác: l - tetrahydropalmatin, gindarin, caseanin, hyndarin Công thức phân tử: C21H25NO4; khối lượng phân tử: 355,4 g/mol 1.1.2 Tính chất lý hóa Lý học: Tinh thể màu trắng hay vàng, không mùi, không vị Bị chuyển thành màu vàng tiếp xúc với ánh sáng nhiệt Tan cloroform, tan ethanol ether, không tan nước, dễ tan acid sulfuric loãng [1] Hóa học: rotundin có N bậc ba, có phản ứng với thuốc thử chung alkaloid, tạo muối với acid vô 1.1.3 Tác dụng dược lý Rotundin có tác dụng an thần gây ngủ, hạ huyết áp, điều hòa nhịp tim, giãn trơn, giảm đau co thắt trơn Ngoài rotundin có tác dụng hỗ trợ điều trị cai nghiện Trong nghiên cứu Zheng Yang cộng [48] tác dụng rotundin để làm giảm tình trạng thèm thuốc tăng tỷ lệ cai thuốc 120 người nghiện heroin, 120 người sử dụng rotundin loại viên 30 mg, ngày lần khoảng thời gian tháng, xét nghiệm tháng sau theo dõi thêm ba tháng Kết rằng: rotundin làm giảm đáng kể triệu chứng cai nghiện, đặc biệt giảm triệu chứng thèm thuốc, tăng tỉ lệ người cai nghiện thành công, giảm tỷ lệ người tái nghiện Cơ chế cho là: rotundin chất đối vận với 17 Emeline Dudognon , Florence Danède, Marc Descamps, et al (2008), "Evidence for a New Crystalline Phase of Racemic Ibuprofen", Pharmaceutical Research, 25(12), pp 2853-2858 18 Feng Qian , Jennifer Wang, Ruiling Hartley, et al (2012), "Solution Behavior of PVP-VA and HPMC-AS-Based Amorphous Solid Dispersions and Their Bioavailability Implications", Pharmaceutical Research, 29(10), pp 2766-2776 19 Hajime Konno, Taylor L S (2006), "Influence of Different Polymers on the Crystallization Tendency of Molecularly Dispersed Amorphous Felodipine", journal of Pharmaceutical Sciences, 95(12), pp 2692–2705 20 Hajime Konnoa, Tetsurou Handab, David E Alonzoc, et al (2008), "Effect of polymer type on the dissolution profile of amorphous solid dispersions containing felodipine", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 70(2), pp 493–499 21 J.W.Mullin (2001), "Crystallization", ed, Butterworths, London, pp 181-236 22 Jackson K A (1969), "On the theory of crystal growth: The fundamental rate equation", Journal of Crystal Growth, 5(1), pp 13-18 23 John R Mantsch , Shi-Jiang Li, Robert Risinger, et al (2007), "Levotetrahydropalmatine attenuates cocaine self-administration and cocaine-induced reinstatement in rats", Psychopharmacology, 192(4), pp 581-591 24 Julie L Calahan, Roger L Zanon, Fernando Alvarez-Nunez, et al (2013), "Isothermal microcalorimetry to investigate the phase separation for amorphous solid dispersions of AMG 517 with HPMC-AS", Molecular pharmaceutics, 10(5), pp 1949–1957 25 Karel Six, John Murphy, Ilse Weuts, et al (2003), "Identification of Phase Separation in Solid Dispersions of Itraconazole and Eudragit E100 Using Microthermal Analysis", Pharmaceutical Research, 20(1), pp 135–138 26 Karine Khougaz, Clas S.-D (2000), "Crystallization inhibition in solid dispersions of MK-0591 and poly(vinylpyrrolidone) polymers", Journal of Pharmaceutical Sciences, 89(10), pp 1325–1334 27 Marsac Pj, Konno H, Ls T (2006), "A comparison of the physical stability of amorphous felodipine and nifedipine systems", Pharmaceutical Research, 23(10), pp 2306-2316 28 Marsac Pj, Rumondor Ac, Nivens De, et al (2010), "Effect of temperature and moisture on the miscibility of amorphous dispersions of felodipine and poly(vinyl pyrrolidone)", journal of Pharmaceutical Sciences, 99(1), pp 169– 185 29 Newman A (2015), Pharmacetical amorphous solid dispersions, John Wiley & Sons, Seventh Street Development Group Lafayette, Indiana, USA 30 Norimaru Okamoto, Oguni M (1996), "Discovery of crystal nucleation proceeding much below the glass transition temperature in a supercooled liquid", Solid State Communications, 99(1), pp 53-56 31 Parikh T, Gupta Ss, Meena Ak, et al (2015), "Application of Film-Casting Technique to Investigate Drug–Polymer Miscibility in Solid Dispersion and Hot-Melt Extrudate", Journal of Pharmaceutical Sciences, 104(7), pp 21422152 32 Patrick J Marsac, Hajime Konno, Alfred C F Rumondor, et al (2008), "Recrystallization of Nifedipine and Felodipine from Amorphous Molecular Level Solid Dispersions Containing Poly(vinylpyrrolidone) and Sorbed Water", Pharmaceutical Research, 25(3), pp 647-656 33 Pham Tn, Watson Sa, Edwards Aj, et al (2010), "Analysis of amorphous solid dispersions using 2D solid-state NMR and (1)H T(1) relaxation measurements", Molecular pharmaceutics, 7(5), pp 1667–1691 34 Rahul Surana, Abira Pyne, Suryanarayanan R (2004), "Effect of Preparation Method on Physical Properties of Amorphous Trehalose", Pharmaceutical Research, 21(7), pp 1167-1176 35 Rumondor Ac, Marsac Pj, Stanford La, et al (2009), "Phase behavior of poly(vinylpyrrolidone) containing amorphous solid dispersions in the presence of moisture", Mol Pharmaceutics, 6(5), pp 1492–1505 36 Schiller C, Fröhlich Cp, Giessmann T, et al (2005), "Intestinal fluid volumes and transit of dosage forms as assessed by magnetic resonance imaging", Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 22(10), pp 971–979 37 Shiying Yang, Guanhua Du, Lu Y (2015), "Characterization of a new anhydrous form of Rotundine and its monohydrate", Journal of Molecular Structure, 1095, pp 79–86 38 Shunsuke Ozaki, Ikuo Kushida, Taro Yamashita, et al (2013), "Inhibition of crystal nucleation and growth by water-soluble polymers and its impact on the supersaturation profiles of amorphous drugs", Journal of Pharmaceutical Sciences, 102(7), pp 2273–2281 39 Simonelli Ap, Mehta Sc, Wi H (1976), "Dissolution rates of high energy sulfathiazole–povidone coprecipitates II: characterization of form of drug controlling its dissolution rate via solubility studies", Journal of Pharmaceutical Sciences, 65(3), pp 355–361 40 Sinclair W, Leane M, Clarke G, et al (2011), "Physical stability and recrystallization kinetics of amorphous ibipinabant drug product by fourier transform raman spectroscopy", Journal of Pharmaceutical Sciences, 100(11), pp 4687–4699 41 Thorsteinn Loftsson, Marcus E Brewster (2010), "Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development", Journal of pharmacy and pharmacology, 62(11), pp 1607–1621 42 Umesh S Kestur, Igor Ivanesivic, David E Alonzo, et al (2012), "Influence of particle size on the crystallization kinetics of amorphous felodipine powders", Powder Technology, 236, pp p 197–204 43 Vlassios Andronis, Zogra G (2000), "Crystal nucleation and growth of indomethacin polymorphs from the amorphous state", Journal of NonCrystalline Solids, 271(3), pp 236–248 44 Wang Yan-Bo, Ren Yan-Hua, Zheng Ji-Wang, et al (2005), "Influence of ltetrahydropalmatine on morphine-induced conditioned place preference", Chinese Pharmacol Bull, 21, pp 1442–1145 45 Wegiel La, Mauer Lj, Edgar Kj, et al (2012), "Crystallization of amorphous solid dispersions of resveratrol during preparation and storage-Impact of different polymers", Journal of Pharmaceutical Sciences, 102(1), pp 171–184 46 Y Yoshihashi, H Iijima, E Yonemochi, et al (2006), "Estimation of physical stability of amorphous solid dispersion using differential scanning calorimetry", Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 85(3), pp 689-692 47 Yukio Aso, Sumie Yoshioka, Kojima S (2003), "Molecular mobility-based estimation of the crystallization rates of amorphous nifedipine and phenobarbital in poly(vinylpyrrolidone) solid dispersions", Journal of Pharmaceutical Sciences, 93(2), pp 384–391 48 Zheng Yang, Yong-Cong Shao, Shi-Jiang Li, et al (2008), "Medication of ltetrahydropalmatine significantly ameliorates opiate craving and increases the abstinence rate in heroin users: a pilot study", Acta Pharmacol Sin, 29(7), pp 781–788 49 Hajime Konno, Taylor L S (2008), "Ability of Different Polymers to Inhibit the Crystallization of Amorphous Felodipine in the Presence of Moisture", Pharmaceutical Research, 25(4), pp 969-978 50 Lynne S Taylor, Zografi G (1997), "Spectroscopic Characterization of Interactions Between PVP and Indomethacin in Amorphous Molecular Dispersions", Pharmaceutical Research, 14(12), pp 1691-1698 51 Tamaki Miyazaki, Sumie Yoshioka, Yukio Aso, et al (2004), "Ability of polyvinylpyrrolidone and polyacrylic acid to inhibit the crystallization of amorphous acetaminophen", Journal of Pharmaceutical Sciences, 93(11), pp 2710–2717 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Độ tan bão hòa rotundin đệm pH 6,8 có chứa polyme khác (nồng độ polyme 1mg/ml) Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR rotundin Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR HPMCP 55 Phụ lục 4: Phổ 1H-NMR HPTR chứa RTD-HPMCP tỷ lệ 1-1 Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR HPTR chứa RTD-HPMCP tỷ lệ 1-4 Phụ lục 6: Phổ hồng ngoại rotundin Phụ lục 7: Phổ hồng ngoại HPMC Phụ lục 8: Phổ hồng ngoại HPMCP Phụ lục 9: Phổ hồng ngoại HPTR (RTD-HPMC = 1-1) Phụ lục 10: Phổ hồng ngoại HPTR (RTD-HPMCP = 1-1) Phụ lục 11: Phổ hồng ngoại HPTR (RTD-HPMCP = 1-2) Phụ lục 12: Phổ hồng ngoại HPTR (RTD-HPMCP = 1-4) Phụ lục 1: Độ tan bão hòa rotundin đệm pH 6,8 có chứa polyme khác (nồng độ polyme 1mg/ml) 0.25 HPMC 606 Nồng độ (mg/ml) 0.20 PVP K30 PEG 6000 0.15 HPMCP 55 Eudragit L100 0.10 0.05 0.00 Polyme Phụ lục 2:Phổ 1H-NMR rotundin Giải phổ 1-H NMR rotundin: 20 O 12 11 19 O O 13 10 21 14 15 N 16 17 O 18 Vị trí 1 8 11 14 2 4 1 3,55 6,82 7,26 3,26 2,84 3,53 6,73 6,62 proton Số đỉnh Chemshift 4,24 Vị trí 16 16 17 17 18 19 20 21 3 1 1 3,13 2,72 3,20 3,86 3,89 3,85 3,84 proton Số đỉnh Chemshift 2,63 Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR HPMCP 55 Phụ lục 4: Phổ 1H-NMR HPTR chứa RTD-HPMCP tỷ lệ 1-1 Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR HPTR chứa RTD-HPMCP tỷ lệ 1-4 Phụ lục 6: Phổ hồng ngoại rotundin Phụ lục 7: Phổ hồng ngoại HPMC Phụ lục 8: Phổ hồng ngoại HPMCP Phụ lục 9: Phổ hồng ngoại HPTR (RTD-HPMC = 1-1) Phụ lục 10: Phổ hồng ngoại HPTR (RTD-HPMCP = 1-1) Phụ lục 11: Phổ hồng ngoại HPTR (RTD-HPMCP = 1-2) Phụ lục 12: Phổ hồng ngoại HPTR (RTD-HPMCP = 1-4) [...]... tả quá trình kết tinh của dược chất từ HPTR [29] 1.2.1.1 Kết tinh qua cốt polyme Quá trình hòa tan hệ phân tán rắn phụ thuộc vào nhiều yếu tố: tỷ lệ DC – polyme, độ tan và độ nhớt của polyme, độ tan của dược chất (phụ thuộc vào DC tồn tại ở dạng tinh thể hay vô định hình), cũng như các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình hòa tan của dược chất như diện tích bề mặt Khi lượng dược chất sử dụng cao hơn polyme, ... năng ức chế tái kết tinh sau 2 tuần, và để so sánh tiếp giữa 2 nhóm không ion hóa và nhóm anion 3.3.1.2 Ảnh hưởng của lượng polyme HPMCP tới quá trình kết tinh của rotundin Do polyme nhóm anion có hiệu quả ức chế kết tinh tốt nhất, nên lựa chọn một trong hai polyme nhóm này để đánh giá ảnh hưởng của lượng polyme tới quá trình kết tinh của rotundin theo thời gian, lựa chọn HPMCP 55, kết quả được thể... chế kết 5 tinh dược chất Điều này có thể do tốc độ hòa tan của PVP-VA quá nhanh làm giảm hiệu quả bảo vệ của nó với DC 1.2.1.2 Kết tinh qua trung gian dung dịch Trường hợp DC giải phóng vào dung dịch nhanh hơn quá trình kết tinh từ cốt polyme, thì sẽ tạo ra dung dịch quá bão hòa [36], khi đó cần đánh giá tác động của polyme tới quá trình ức chế kết tinh của DC trong dung dịch quá bão hòa Quá trình kết. .. có thể bị kết tinh trong quá trình bảo quản hay khi tiếp xúc với dịch sinh học trong cơ thể Sau đây sẽ trình bày sơ lược về quá trình kết tinh của dược chất, những yếu tố ảnh hưởng và một số kỹ thuật đánh giá quá trình kết tinh của dược chất 1.2.1 Cơ chế kết tinh của dược chất Quá trình kết tinh của dược chất từ dung dịch bao gồm 2 con đường: kết tinh qua cốt (matrix crystallization), kết tinh trung... tháng 3 tháng Từ các kết quả, độ tan bão hòa rotundin trong các môi trường, độ tan rotundin chuyển dung môi, chuyển pH, nhiễu xạ tia X, tráng phim cho thấy, rotundin nguyên liệu tồn tại ở dạng tinh thể và rotundin gặp phải 2 vấn đề: độ tan kém và kết tinh nhanh trong môi trường pH 6,8 Do đó, cần phải nghiên cứu tác động của polyme tới quá trình kết tinh, hòa tan của rotundin để lựa chọn polyme tối ưu cho... cộng hưởng từ hạt nhân Bruker Avance 500 Đức 10 Tủ vi khí hậu Climacell MMM Anh 11 Bể lắc điều nhiệt WiseBath Đức 2.2 Nội dung nghiên cứu  Nghiên cứu xây dựng mô hình đánh giá ảnh hưởng của polyme tới quá trình kết tinh và hòa tan của rotundin  Đánh giá tương tác giữa rotundin và polyme tối ưu  Sơ bộ đánh giá độ ổn định của hệ phân tán rắn chứa rotundin và polyme tối ưu 2.3 Phương pháp nghiên cứu. .. bước sóng 281 nm 2.3.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng của polyme tới quá trình kết tinh  Phương pháp tráng phim Phương pháp tiến hành được tham khảo theo nghiên cứu của Parikh [31] Hòa tan một lượng rotundin và polyme (polyme sử dụng với các tỉ lệ khác nhau) vào hỗn hợp dung môi methanol : dicloromethan (1:1) sao cho hàm lượng chất rắn đạt 0,2 g/ml Nhỏ một giọt lên phiến kính thủy tinh, tiến hành cán một lớp... tốc độ tạo tinh thể [30] Andronis chỉ ra rằng khi tăng độ ẩm bảo quản hệ phân tán indomethacin thì cũng làm tăng độ ẩm hấp thụ vào hệ, dẫn đến làm giảm Tg và làm tăng tốc độ kết tinh [6] Trong nghiên cứu về ảnh hưởng của độ ẩm tới quá trình kết tinh của felodipin và nifedipin [32], Marsac cho thấy tốc độ tạo mầm tinh thể của cả 2 dược chất này như một hàm của độ ẩm Khi tăng độ ẩm từ 0% tới 75%, tốc... thêm vào những chất ức chế kết tinh Hiện nay, polyme đã được sử dụng rộng rãi để ức chế kết tinh cũng như cải thiện hòa tan Ở phần này sẽ chỉ nêu ra sơ lược về ảnh hưởng của polyme Polyme chỉ có hiệu quả ức chế kết tinh dược chất khi polyme và dược chất trộn lẫn với nhau ở mức độ phân tử Do đó trước tiên cần xem xét khả năng trộn lẫn giữa dược chất và polyme  Khả năng trộn lẫn giữa dược chất và polyme. .. nhất và tính linh động thấp nhất thì biểu hiện xu hướng kết tinh thấp nhất Trong nghiên cứu so sánh độ ổn định vật lý của hệ phân tán rắn chứa felodipin và nifedipin, Marsac [27] đã chỉ ra rằng nifedipin kết tinh dễ dàng hơn felodipin do lực thúc đẩy nhiệt động học cho quá trình kết tinh của nifedipin là cao hơn so với felodipin (Gconf) 8  Tính linh động của phân tử Quá trình kết tinh bị ảnh hưởng