MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mục tiêu đề tài Phương pháp nghiên cứu CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Đặc điểm cấu tạo Các phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 19 Sơ đồ thực nghiệm 19 Thực nghiệm 19 2.1 Tổng hợp thiosemicarbazone (2a-c) 19 2.1.1 Phương trình phản ứng 19 2.1.2 Hóa chất 20 2.1.3 Cách tiến hành 20 2.1.4 Kết 20 2.2 Tổng hợp hợp chất 3-(arylideneamino)-2-thioxoimidazolidin-4-one (3a-c) 21 2.2.1 Phương trình phản ứng 21 2.2.2 Hóa chất 21 2.2.3 Cách tiến hành 21 2.2.4 Kết 21 2.3 Tổng hợp hợp chất 3-(arylideneamino)-1-acetyl-2-thioxoimidazolidin-4-one (4a-c) 22 2.3.1 Phương trình phản ứng 22 2.3.2 Hóa chất 23 2.3.3 Cách tiến hành 23 2.3.4 Kết 23 Xác định cấu trúc số tính chất vật lý 23 3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 23 3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 24 3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR) 24 CHƯƠNG : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 25 Tổng hợp thiosemicarbazone (2a-c) 25 1.1 Cơ chế phản ứng 25 1.2 Phân tích cấu trúc 25 Tổng hợp hợp chất 3-(arylideneamino)-2-thioxoimidazolidin-4-one (3a-c) 27 2.1 Phổ hồng ngoại (IR) 27 2.2 Phổ 1H-NMR hợp chất (3a-c) 29 Tổng hợp hợp chất 3-(arylideneamino)-1-acetyl-2-thioxoimidazolidin-4-one (4a-c) 32 3.1 Cơ chế phản ứng 32 3.2 Phân tích phổ 33 3.2.1 Phổ IR hợp chất (4a-c) 33 3.2.2 Phổ 1NMR, phổ 13C-NMR 34 3.2.3 Phổ khối lượng MS hợp chất (4a-b) 40 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN- ĐỀ XUẤT 41 Kết luận 41 Đề xuất 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO 43 PHỤ LỤC 45 Phụ lục 1: Phổ IR hợp chất (2a) 45 Phụ lục 2: Phổ IR hợp chất (2b) 45 Phụ lục 3: Phổ IR hợp chất (2c) 46 Phụ lục 4: Phổ IR hợp chất (3a) 46 Phụ lục 5: Phổ IR hợp chất (3b) 47 Phụ lục 6: Phổ IR hợp chất (3c) 47 Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR hợp chất (3a) 48 Phụ lục 8: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (3a) 49 Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR hợp chất (3b) 50 Phụ lục 10: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (3b) 51 Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR hợp chất (3c) 52 Phụ lục 12: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (3c) 53 Phụ lục 13: Phổ IR hợp chất (4a) 54 Phụ lục 14: Phổ IR hợp chất (4b) 54 Phụ lục 15: Phổ IR hợp chất (4c) 55 Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR hợp chất (4a) 56 Phụ lục 17:Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (4a) 57 Phụ lục 18: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (4b) 58 Phụ lục 19: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (4b) 59 Phụ lục 20:Phổ 1H-NMR hợp chất (4c) 60 Phụ lục 21: Một phần phổ 1H-NMR hợp chất (4c) 61 Phụ lục 22: Phổ 13C-NMR hợp chất (4a) 62 Phụ lục 23: Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (4a) 63 Phụ lục 24: Phổ 13C-NMR hợp chất (4b) 64 Phụ lục 25: Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (4b) 65 Phụ lục 26: Một phần phổ 13C-NMR hợp chất (4c) 66 Phụ lục 27: Một phần phổ 13C-NMR hợp chất (4c) 67 Phụ lục 28: Phổ MS hợp chất (4a) 67 Phụ lục 29: Phổ MS hợp chất (4b) 68 Phụ lục 30: Phổ MS hợp chất (4c) 68 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong năm gần đây, hóa học dị vòng ngày phát triển mạnh mẽ Việc tổng hợp nghiên cứu hợp chất dị vòng thu hút ý nhiều nhà hóa học Người ta quan tâm đến dị vòng không tính chất lí hóa học đặc biệt mà ứng dụng quan trọng chúng thực tiễn Trong đó, hợp chất thioxoimidazolidine thấy có hoạt tính sinh học phong phú Các dẫn xuất thioxoimidazolidine dùng y học để kháng vi sinh vật (kháng khuẩn, kháng nấm ), kháng ung thư, kháng HIV, chống tăng huyết áp Nó thành phần thuốc chống co giật, chất kháng thụ thể therombin, điều trị chức tim mạch chất ức chế amide acid béo Mặc dù có tính hữu ích, nghiên cứu hợp chất 2thioxoimidazolidin-4-one hạn chế, đặc biệt cấu trúc nhiều hợp chất chưa nghiên cứu đầy đủ Đây sở để thực đề tài: “Tổng hợp nghiên cứu cấu trúc số hợp chất 2-thioxoimidazolidin-4-one” MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mục tiêu đề tài • Tổng quan tài liệu dẫn xuất thioxoimidazolidin • Nghiên cứu quy trình chuyển hóa thiosemicabarzide tổng hợp số dẫn xuất thioxoimidazolidin-4-one • Thực nghiệm tổng hợp số dẫn xuất • Nghiên cứu cấu trúc chất tổng hợp qua phương pháp vật lí đại phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR Phương pháp nghiên cứu • Tổng hợp tài liệu nước có liên quan • Tổng hợp phương pháp biết có cải tiến cho phù hợp với phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa Học, trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh • Tinh chế chất phương pháp: kết tinh kết tinh lại • Sử dụng phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR để nghiên cứu cấu trúc CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Đặc điểm cấu tạo 2-Thioxoimidazolidin-4-one dẫn xuất imidazole – dị vòng cạnh chứa nguyên tử nitơ vị trí 1,3 với nhóm thion (C=S) carbonyl (C=O) vị trí số số với công thức cấu tạo sau: O HN NH S Các phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one Dị vòng 2-thioxoimidazolidin-4-one tổng hợp thông trình biến đổi cấu trúc hydantoin dẫn xuất chúng Tính chất hóa học hydantoin dẫn xuất chúng nghiên cứu 140 năm qua Các dẫn xuất hydantoin xem nhóm dược liệu quan trọng với hoạt tính sinh học cao Trong thập kỷ qua, trình nỗ lực nghiên cứu ngành công nghiệp dược liệu biến đổi cấu trúc hydantoin dẫn xuất chúng Bằng cách biến đổi ấy, người ta chế tạo loại dược phẩm.1-aminohydantoin đưa vào thị trường Nitrofurantoin thuốc kháng sinh để điều trị bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu, Dantrolene loại thuốc giãn xương phổ biến [1] 1-Aminohydantoin, Azimilide loại thuốc đầy hứa hẹn để điều trị rối loạn nhịp tim [1] Phenytoin, thực chất 5,5-diphenyl-imidazolidin-2,4-dione, thuốc chống co giật sử dụng để điều trị bệnh động kinh [1] Sulfahydantoin hoạt động glucopyranosylidene-spiro-thiohydantoin chất ức chế thấy serine protease ức chất chế [1] glycogen phosphorylase gan có hiệu [1] O O NO2 HN N H HN N H N N O N N H NH N O O Hydantoin Nitrofurantoin O O OEtt O HN HN NH2.HCl NH2 HN NH O N O H, EEtt3NN EEttOH, O O N R S NC R''N CS R O xtt:: H H55P PM MO O1 V22O O4 x 10 0V EttO orr C Ho OH H3C CH CN E N RR N HH O O NH R== CH3, C2H5, C6H5 RR''== C2HH5, C6HH5 OEEtt NN RH N O N S R' Phenytoin Thiohydantoin Hình 1: Hydantoin số dẫn xuất Thiohydantoin (2-Thioxoimidazolidin-4-one) dẫn xuất imidazolidine có hoạt tính sinh học đa dạng như: kháng vi sinh vật (kháng khuẩn, kháng nấm ), kháng ung thư, kháng viêm, kháng HIV, chống tăng huyết áp [2] 2-Thioxoimidazolidin-4-one thấy thành phần thuốc chống co giật, chất kháng thụ thể therombin điều trị chức tim mạch[3] Ví dụ như, 5-[(2-phenyl-1H-indol-3-yl)methylidene]2-thioxoimidazolidin-4-one (A) sử dụng với tác dụng chống HIV [4]; 4methylene-2-thiohydantoin (B) thể khả kháng Cycline Dependant Kinase (CDK) hoạt động chống Leishmanial [4]; Hợp chất C khẳng định có vai trò tích cực điều trị ung thư tuyến tiền liệt [4]; 3-[(1-methyl-2,6-diphenyl piperidin-4-yliden)amino]-2-thiohydantoin (D) chứng minh có hoạt tính kháng khuẩn đáng quan tâm [4] H N O S S NH R N NH O N H Ar R= ankyl, phenyl A B CH3 S N R N Ar N S R1 O R2 R= ankyl, phenyl C N HN N O D Hình 2: Một số dẫn xuất thiohydantoin Từ nghiên cứu hydantoin thiohydantoin, nhiều năm qua, nhà nghiên cứu tìm cách tổng hợp nhiều hợp chất có chứa dị vòng 2thioxoimidazonlidin-4-one theo nhiều phương pháp khác Các tác giả [4] tổng hợp dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one từ N-aryl Nalkylmaleimide semicarbazide hydrochloride, sau đem sản phẩm thu phản ứng với ethyl phenylisothiocyanate dung môi EtOH CH CN với có mặt H PMO 10 V O chất xúc tác: CH3 O O CH3 NH2NHCSNH2 EEttaannool O N O NHHCSNHH2 O ClCH2COOEtt/AccONaa N N O O O S CH3 S CH3 NCOCH3 NN NN AAcc2O O O NH O Trong nghiên cứu này, tác giả thay đổi dung môi phản ứng phản ứng khác điều kiện có H PMO 10 V O làm xúc tác, khảo sát thời gian xảy phản ứng để tìm điều kiện phản ứng tối ưu, sau đánh giá khả kháng khuẩn sản phẩm thu Kết nghiên cứu cho thấy sản phẩm chứa dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one thu có khả kháng loại vi sinh vật E.coli, Staphylococcus faecalis, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa Phương pháp thường sử dụng để tổng hợp hợp chất 2thioxoimidazolidin-4-one cho thiosemicarbazone – sản phẩm phản ứng ngưng tụ thiosemicarbazide với aldehyde – tác dụng với ethyl chloroacetate có mặt natri acetate: 10 S H C O N N N CH3 O H3 CO H Phụ lục 13: Phổ IR hợp chất (4a) S H C N N Cl O N CH3 O Phụ lục 14: Phổ IR hợp chất (4b) 54 S H C N N HO O N C H3 O Phụ lục 15: Phổ IR hợp chất (4c) 55 S 1a H3CO H C O N N N 10 O 12 11 C H3 Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR hợp chất (4a) 56 S 1aa H3 CO H H C C O N N N 10 O 12 11 CH Phụ lục 17:Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (4a) 57 S Cl O H H C N N N 10 O 12 11 CH Phụ lục 18: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (4b) 58 S Cl H C O N N N 10 O 12 11 CH Phụ lục 19: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (4b) 59 S 1aa 1b H3 C O C O H H C C O N N N 10 O 11 1C2H Phụ lục 20:Phổ 1H-NMR hợp chất (4c) 60 S 1aa 1b H3 C O C O H C C O N N N 10 O 12 11 CH Phụ lục 21: Một phần phổ 1H-NMR hợp chất (4c) 61 S 1aa H3 C O H H C O N N N 10 O 12 11 CH Phụ lục 22: Phổ 13C-NMR hợp chất (4a) 62 S 1aa H3 CO H H C C O N N N 10 O 12 11 CH3 Phụ lục 23: Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (4a) 63 S Cl H C O N N N 10 O 12 11 CH Phụ lục 24: Phổ 13C-NMR hợp chất (4b) 64 S Cl H H C O N N N 10 O 12 11 CH3 Phụ lục 25: Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (4b) 65 S O 1aa 1b H 3C C O H H C C O N N N 10 O 12 11 CH3 Phụ lục 26: Một phần phổ 13C-NMR hợp chất (4c) 66 S 1aa 1b H3 C O C O H C C O N N N 10 O 12 11 CH Phụ lục 27: Một phần phổ 13C-NMR hợp chất (4c) C13H13O3N3S M= 291,0678 Phụ lục 28: Phổ MS hợp chất (4a) 67 C12H10O2N3SCl M= 295,0182 Phụ lục 29: Phổ MS hợp chất (4b) C12H11O3N3S M= 319,0627 Phụ lục 30: Phổ MS hợp chất (4c) 68 [...]... suất H= 65, 42 % Etanol 28 6,3 ánh kim (m = 2, 8 gam) Rắn, tinh thể dạng H= 66,67% bột, màu vàng Etanol 1 82, 4 (m = 2, 6 gam) 20 Tổng hợp các hợp chất 3-(arylideneamino) -2- thioxoimidazolidin- 4- one 2. 2 (3a-c) Phương trình phản ứng 2. 2.1 O 3 2 2 a 1a R R N N 5 5 1 2. 2 .2 4 4 7 8 9 10 H NH 11 S S 6 Hóa chất Thiosemicarbazone (2) : 0,01 mol (2a: 2, 09 gam; 2b: 2, 14 gam; 2c: 1,95 gam) Ethyl chloroacetate: 1 ,22 5 gam... pháp nghiên cứu cấu trúc hiện đại như phổ IR, phổ 1H-NMR, phổ 13C-NMR, phổ MS để nghiên cứu cấu trúc các hợp chất, công trình [13] vẫn để lại những khoảng trống cần bù lấp Với mong muốn đóng góp thêm vào việc nghiên cứu về các dẫn xuất của 2thioxoimidazolidin- 4- one, một nhóm chất có nhiều tác dụng hữu ích, chúng tôi thực hiện đề tài: ‘ Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc một số hợp chất là dẫn xuất của thioxoimidazolidine’... xảy ra và chất (2a-c) đã được tổng hợp thành công 2 Tổng hợp các hợp chất 3-(arylideneamino) -2- thioxoimidazolidin- 4- one (3a-c) Phân tích cấu trúc 2. 1 Phổ hồng ngoại (IR) Hình 4: Phổ IR của 3- (4- methoxybenzylideneamino) -2- thixoimizadolidin -4- one (3a) 27 So với phổ IR của hợp chất (2a), phổ IR của các hợp chất (3a) trong vùng hấp thụ từ 3100- 340 0 cm-1 chỉ xuất hiện một vân phổ chứng tỏ nhóm NH 2 đã mất... đồ của hợp chất (3a-c) rất phù hợp với các tín hiệu phổ 1H-NMR của hợp chất 3-[(p-tolylethylidene)amino] -2- thiohydantoin Như vậy hợp chất (3a-c) có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến 3 Tổng hợp các hợp chất 3-(arylideneamino)-1-acetyl -2- thioxoimidazolidin- 4one (4a-c) Các hợp chất 3-(arylideneamino)-1-acetyl -2- thioxoimidazolidin- 4- one (4a-c) được tổng hợp thông qua phản ứng acyl hóa hợp chất (3a-c),... thioxoimidazolidine’ 18 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM Sơ đồ thực nghiệm 1 S CHO HC H N N NH2 NH2NHCSNH2 Etanol Etanol R -c 2a ( ) O HC N N3 4 5 2 1N CH3 Ac2O HC N ClCH2COOEt/AcONa R (1a-c) N3 S (4a-c) R O O S (4a) R= OMe (4b) R= Cl (4c) R= OH (3a-c) 4 5 2 1NH R 2 Thực nghiệm 2. 1 Tổng hợp các thiosemicarbazone (2a-c) 2. 1.1 Phương trình phản ứng CHO S HC H N + H2N N H N NH2 NH2 C + Etanol H2O S R R 19 2. 1 .2 Hóa chất Aldehyde... H N NH2NHCSNH2 R Etanol NH2 HC N3 N ClCH2COOEt/AcONa 4 5 1 2 NH S R R Hợp chất chứa dị vòng 2- thioxoimidazonlidin -4- one được tổng hợp theo phương pháp trên có thể sử dụng dãy chất ban đầu là các aldehyde chứa vòng thơm hoặc các hợp chất carbonyl khác Sử dụng phương pháp này, các tác giả [5] đã tổng hợp được một số dẫn xuất chứa dị vòng chất 2- thioxoimidazolidin- 4- one theo sơ đồ tổng hợp sau: NH2 S O... NH2NHCSNH2 R2 EtOH NH R1 CH3 R2 (2) ClCH2COOEt/AcONa 3a: R1= H, R2 = H 3b: R1= Cl, R2 = Cl 3c: R1= OH, R2 = OH 3d: R1 = OCH3, R2 = OCH3 3e: R1 = NO2, R2 = NO2 3f : R1 = N(CH3 )2, R2 = N(CH3 )2 H N S N R1 N N 3 ( ) CH3 O R2 11 Trong các hợp chất đã tổng hợp được, ngoại trừ (3d) chỉ kháng được S.aureus, E.Coli, các hợp chất còn lại đều kháng được S.aureus, E.faecalis, E.Coli, P.aeruginosa Sau khi tổng hợp. .. tích phổ IR của các chất (2a-c) được tóm tắt trong bảng 4 dưới đây: 26 Bảng 4: Kết quả phân tích phổ IR của các hợp chất (2a-c) Hợp chất ν (cm-1) R NH và NH 2 OH C=N C=S 2a OCH 3 3155 - 328 7 – 340 3 - 1597 1358 2b Cl 3175 – 328 6 – 344 0 - 1600 1313 2c OH 3016 – 3356 – 34 72 3187 15 82 1337 Ngoài ra, các dữ liệu về phổ thu được trùng khớp với các giá trị vân phổ trong tài liệu tham khảo [ 12] Điều đó cho phép... trí số 5 Tác giả cũng đã thực hiện tổng hợp sản phẩm cuối theo trình tự ngược lại tức là gắn aldehyde có chứa vòng thơm vào vị trí số 5 trước, sau đó mới acyl hóa để gắn gốc (-CO-CH 3 ) vào vị trí số 1 S Ph N O N N S NH2 S 2 N3 Ac2O 4 1NH 5 (4) O S ArCHO 4- ClC6H4CHO AcONa AcOH S O Ph N N C N O (5) NH Ph N Ph PhCH C ClCH2COOEt/AcONa NH2NHCSNH2 Ph CH CHCHO N N N NH Ac2O O C6H4Cl -4 (6) O Ar (7) Các hợp chất. .. Tổng hợp các hợp chất 3-(arylideneamino)-1-acetyl -2- thioxoimidazolidin- 4one (4a-c) Phương trình phản ứng 2. 3.1 Đối với 3a, 3b: O O HC N HC N N N N CH3 NH S S + (CH3CO)2O + CH3COOH O R R Đối với 3c: O O HC H N HC N N N S OH + + H3 CH N N H NH N S (CH3 CO) 2O O + 2 CH H3COOH H + H3 OCOCH 22 2. 3 .2 Hóa chất Chất (3a-c): 0,005 mol (3a: 1 ,27 gam; 3b: 1 ,29 gam; 3c: 1 ,2 gam) Anhydride acetic: 15 ml 2. 3.3 Cách