CÁC TỪ VIẾT TẮT AJCC American Joint Committee on Cancer Ủy ban liên Mỹ Ung thư ASCO American Society of Clinical Oncology Hội Ung thư học lâm sàng Mỹ BN Bệnh nhân CS Cộng CTC Cổ tử cung CTV Clinical Target Volume Thể tích bia lâm sàng ĐƯHT Đáp ứng hoàn toàn ĐƯMP Đáp ứng phần FIGO Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique GĐ GTV Giai đoạn Gross Tumor Volume HC HDR Hiệp hội sản phụ khoa quốc tế Thể tích khối u thô Hoá chất High Dose Rate HMMD Xạ trị áp sát suất liều cao Hóa mô miễn dịch HPV Human Papilloma Virus Vi rút sinh u nhú người IV Irradiated Volume Thể tích chiếu xạ LDR Low Dose Rate Xạ trị áp sát suất liều thấp MBH PTV TP Mô bệnh học Planning Target Volume Thể tích bia lập kế hoạch Tái phát TV Treatment Volume TX UICC Thể tích điều trị Tia xạ Union for International Cancer Control Hiệp Hội Phòng chống Ung thư Quốc tế UT Ung thư UT CTC Ung thư cổ tử cung UTBM Ung thư biểu mô WHO World Health Organization Tổ chức Y tế giới MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Trên giới, ung thư cổ tử cung đứng thứ phụ nữ số lượng mắc tử vong, sau ung thư vú, phổi đại tràng Năm 2012, có 527.624 ca mắc UT CTC 265.672 ca tử vong Phân bố tỷ lệ mắc tỉ lệ chết ung thư cổ tử cung giới cao châu Á Theo Globocan 2012 ung thư cổ tử cung đứng hàng thứ số ung thư nữ tỉ lệ mắc đứng thứ tỉ lệ chết ung thư [1] Tại Việt Nam, theo kết ghi nhận ung thư Hà nội 20 năm (1988 đến 2007), số 28.672 số trường hợp phụ nữ bị ung thư có 2.093 trường hợp ung thư cổ tử cung chiếm 7,3% tổng số ung thư nữ với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi ASR 6,8/100.000 dân [2] Mặc dù, biện pháp sàng lọc, phát sớm ung thư CTC áp dụng tỷ lệ ung thư CTC giai đoạn muộn không mổ (IIB- IV) chiếm 50% số trường hợp ung thư CTC Đối với giai đoạn sớm, ung thư CTC có tỷ lệ chữa khỏi cao phẫu thuật xạ trị đơn thuần, phối hợp hai phương pháp [3-5] Tuy nhiên, bệnh nhân giai đoạn muộn IIB- IV có kết điều trị vùng thấp thường xuất tái phát di xa, điều thúc đẩy nghiên cứu tìm hướng điều trị hiệu với trường hợp bệnh lan rộng, phác đồ đề cập đến tia xạ kết hợp với hóa chất Tại Bệnh viện K, phác đồ áp dụng bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IV năm gần hóa - xạ trị đồng thời kết hợp với xạ trị áp sát xuất liều cao Tuy nhiên chưa nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu phác đồ đặc biệt giai đoạn muộn Vì tiến hành đề tài: "Đánh giá kết xạ trị kết hợp với hóa chất ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IVA bệnh viện K" với mục tiêu: Đánh giá kết điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IVA hóa xạ trị kết hợp bệnh viện K từ 1/2012 – 12/2015 Nhận xét số tác dụng không mong muốn phác đồ hóa xạ trị kết hợp CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 DỊCH TỄ Ung thư cổ tử cung (UTCTC) ung thư hay gặp nữ giới nguyên nhân gây tử vong sau ung thư vú, nước phát triển, vấn đề quan trọng chăm sóc sức khỏe cộng đồng Ung thư cổ tử cung đứng thứ hai sau ung thư vú, tỉ lệ mắc bệnh tùy thuộc khu vực địa lý Theo thống kê Pháp Mỹ có 17 ca 100.000 dân Ở châu Mỹ la tinh châu Phi có từ 30-75 ca 100.000 dân Tỷ lệ tử vong ung thư cổ tử cung nước công nghiệp phát triển đứng hàng thứ sáu, Pháp hàng năm có khoảng 2000 ca tử vong Tuổi trung bình phụ nữ bị ung thư cổ tử cung xâm lấn từ 48 đến 52 tuổi Ở Việt Nam, theo ghi nhận ung thư Hà Nội 1994 cho thấy ung thư cổ tử cung đứng hàng thứ ba ung thư phụ nữ, tỷ lệ 7,7 ca 100.000 dân Ngược lại theo ghi nhận ung thư thành phố Hồ Chí Minh, ung thư cổ tử cung đứng hàng đầu ung thư gặp nữ giới với tỷ lệ 3,5 ca 100.000 dân Theo báo cáo dịch tễ học hội thỏa ung thư năm 2002, tỷ lệ mắc ung thư cổ tử cung thành phố Hồ Chí Minh cao gấp lần so với Hà Nội [6] 1.2 ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU VÀ MÔ PHÔI 1.2.1 Giải phẫu Cổ tử cung (CTC) khối hình nón cụt, đáy phần tiếp giáp với eo tử cung, đỉnh chúc vào âm đạo Cổ tử cung có âm đạo bám vào chia CTC thành hai phần: phần âm đạo phần âm đạo Âm đạo bám vòng quanh CTC theo đường chếch xuống trước, phía sau bám vào khoảng CTC phía trước bám thấp vào phần ba cổ + Phần âm đạo (portio supravaginalis) Ở mặt trước CTC dính vào mặt sau bàng quang tổ chức lỏng lẻo dễ bóc tách, mặt sau có phúc mạc phủ, qua túi trực tràng-tử cung CTC liên quan với trực tràng Ở hai bên cổ, gần eo, đáy dây chằng rộng động mạch tử cung bắt chéo phía trước niệu quản cách CTC độ 1,5 cm + Phần âm đạo (portio vaginalis) Phần âm đạo CTC trông mõm cá mè thò vào âm đạo Ở đỉnh mõm có lỗ tử cung (hay lỗ CTC) Lỗ giới hạn hai mép: mép trước mép sau Lỗ thông vào ống CTC Ống thông vào buồng tử cung Ở thành trước sau ống có nếp dọc nếp ngang gọi nếp cọ có tuyến CTC Thành âm đạo quây xung quanh mõm cá mè tạo thành vòm âm đạo Vòm âm đạo túi bịt vòng gồm bốn đoạn: túi bịt trước, túi bịt sau hai túi bịt bên Túi bịt sau sâu liên quan sau với túi trực tràng-tử cung Ống CTC khoang ảo dài 2,5 - cm, giới hạn lỗ CTC, giới hạn lỗ CTC Các dây chằng tử cung liên quan: Dây chằng rộng (ligament latum uteri): nếp gồm hai phúc mạc liên tiếp với phúc mạc mặt bàng quang mặt ruột TC bám từ hai bên tử cung vòi trứng tới thành bên chậu hông Đáy dây chằng rộng có động mạch tử cung niệu quản qua, chỗ bắt chéo cách CTC 1,5 cm Dây chằng tử cung- cùng: dải mô liên kết trơn bám từ mặt sau CTC gần hai bên tỏa sau lên hai bên trực tràng đội phúc mạc lên tạo thành nếp trực tràng- tử cung Nếp giới hạn bên túi trực tràng-tử cung Sau dây chằng tử cung bám vào mặt trước xương Dây chằng ngang CTC (dây chằng Mackenrodt): dải mô xơ liên kết bám từ bờ bên CTC phần vòm âm đạo ngang sang hai bên chậu hông đáy dây chằng rộng hoành chậu hông Bạch huyết CTC: bạch mạch CTC thân tử cung nối thông với đổ thân chung chạy dọc bên động mạch TC cuối đổ hạch bạch huyết động mạch chậu động mạch chủ bụng [7] 1.2.2 Phôi thai học Cổ tử cung phần âm đạo có nguồn gốc từ ống Muller, cấu trúc lớp niêm mạc CTC bao gồm lớp biểu mô vảy che phủ mặt CTC che phủ ống CTC lớp biểu mô trụ Ranh giới hai vùng biểu mô phủ cổ cổ CTC vùng biểu mô chuyển tiếp Hầu hết tổn thương cổ tử cung xuất phát từ vùng biểu mô chuyển tiếp [8] 1.2.3 Mô học Biểu mô ống CTC Trước tuổi dậy thì, lớp biểu mô phủ gồm tế bào có hình trụ cao, hoạt động chế tiết Biểu mô lõm xuống lớp đệm tạo thành tuyến nhỏ hình khe 10 Biểu mô tuyến CTC bao gồm hàng tế bào trụ đơn với tế bào nhân tròn, bầu dục bào tương chứa mucin Xen kẽ tế bào trụ có lông cực nhọn Giữa hai loại tế bào tế bào dự trữ, kích thước nhỏ, bào tương khó xác định, biệt hóa Chúng tái tạo biểu mô CTC dị sản loạn sản có tác động Khi chưa mãn kinh, lớp biểu mô phủ CTC có biến đổi theo chu kỳ kinh nguyệt Cấu tạo lớp tế bào trụ đơn gồm tế bào chế nhày tế bào trụ có lông Sau mãn kinh, lớp biểu mô phủ ống CTC teo dần đi, số lượng tuyến giảm dần, tế bào dần tính chế tiết Biểu mô CTC phía âm đạo Ở phía trông vào âm đạo, biểu mô phủ CTC có cấu tạo giống với biểu mô phủ âm đạo Đó biểu mô lát tầng không sừng hóa, tế bào chứa nhiều glycogen Lớp biểu mô thay đổi phụ thuộc vào nồng độ estrogen [8] 1.3 YẾU TỐ NGUY CƠ MẮC UNG THƯ CỔ TỬ CUNG 1.3.1 Human Papilloma Virus (HPV) Có nhiều chứng cho thấy có liên quan UTCTC nhiễm HPV Nhiễm HPV coi nguyên nhân gây 95% trường hợp UTCTC Các virut liên quan đến ung thư bao gồm bốn phân típ nguy cao (16, 18, 31 45), chín phân típ nguy trung bình (33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59 68) 75% ung thư cổ tử cung nhiễm HPV-16, 18, 31 45 Nhiễm HPV bắt đầu virut xâm nhập vào tế bào đáy biểu mô vảy bề mặt thông qua chấn thương nhỏ hay trình sinh hoạt tình dục [9] Những tổn thương nhìn thấy lâm sàng thường gặp HPV hệ thống sinh dục nữ mụn cơm sinh dục mụn cơm hoa liễu (condylomata acuminata) Điển hình, tổn thương phát triển dạng u nhú, nhiều ổ, giới hạn rõ âm hộ, miệng âm đạo, tầng sinh môn, hậu môn 41 - Bệnh nhân điều trị hóa chất tia xạ đơn - Bệnh nhân có bệnh lý kèm theo nặng (tim mạch, rối loạn tâm thần ) - Thể trạng chung yếu: số toàn trạng từ 3-4 theo thang điểm ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) + 3: chăm sóc thân cách hạn chế, nghỉ ngơi giường ghế > 50% thời gian thức + 4: khả hoàn toàn thực thao tác chăm sóc thân hoàn toàn nằm nghỉ giường ghế 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng Các bệnh nhân ung thư CTC giai đoạn IIB-IV có đủ tiêu chuẩn nghiên cứu điều trị kết hợp hóa chất, xạ xạ trị áp sát suất liều cao Mẫu nghiên cứu Tất bệnh nhân ung thư CTC giai đoạn IIB - IV điều trị tia xạ kết hợp với hóa chất bệnh viện K từ 1/2012-12/ 2015, có đủ tiêu chuẩn lựa chọn - Cỡ mẫu tính theo công thức: n = Ζ1−α / P(1 − P) d2 - Trong đó: + n: Cỡ mẫu ( Tổng số bệnh nhân cần nghiên cứu) + α: Mức ý nghĩa thống kê xác suất việc phạm sai lầm loại 1, lấy α = 0,05 ứng với độ tin cậy 95% + Ζ1−α / = 1,96 ứng với α = 0,05 42 + P: Tỷ lệ đáp ứng với hóa xạ trị đồng thời ung thư cổ tử cung Chúng sử dụng kết công trình nghiên cứu Cung Thị Tuyết Anh cộng [43] Tỷ lệ đáp ứng 88,9%, tức p = 0,889 + d: Độ xác tuyệt đối p (Sai số tối đa cho phép so với trị số thực quần thể) Chọn d = 0,08 - Thay vào công thức ta n = 60 (Bệnh nhân) 2.2.2 Kỹ thuật thu thập số liệu Khi lựa chọn trường hợp bệnh nhân dựa vào hồ sơ bệnh án lưu bệnh viện, vào chẩn đoán ban đầu kết mô bênh học khẳng định ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB đến IV Các kỹ thuật thu thập số liệu sử dụng nghiên cứu này: - Hồi cứu hồ sơ bệnh án: sử dụng tư liệu hồ sơ bệnh án thu thập theo bệnh án mẫu thiết kế sẵn để thu thập thông tin đặc trưng cá nhân tuổi, nghề nghiệp, văn hóa, tiền sử mắc bệnh, triệu chứng lâm sàng, thời gian mắc bệnh, xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh, điểm u - Gửi thư mời bệnh nhân đến khám lại thu thập tình hình bệnh tật sau điều trị thông qua câu hỏi in sẵn - Khám lâm sàng bệnh nhân tái khám nhằm thu thập triệu chứng lâm sàng tái phát, di căn, biến chứng sau điều trị 2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH * Sử dụng hồ sơ bệnh án thu thập thông tin theo bệnh án mẫu khai thác: Hành chính: tên, tuổi, địa chỉ, thời gian, số hồ sơ Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: Tiền sử: + Bản thân: tiền sử sinh sản, bệnh lý đường sinh dục, bệnh phối hợp + Gia đình: có người mắc bệnh ung thư * Đặc điểm lâm sàng 43 + Tuổi mắc bệnh, thời gian ủ bệnh, lý vào viện + Triệu chứng năng, thực thể + Tình trạng khối u nguyên phát trước sau điều trị + Giai đoạn bệnh + Đánh giá sau điều trị * Đặc điểm cận lâm sàng: + Mô bệnh học trước điều trị + Đánh giá tình trạng u, hệ thống hạch chậu qua chẩn đoán hình ảnh trước sau điều trị + Xét nghiệm Xq phổi + Nồng độ SCC-Ag huyết + Xét nghiệm CTM: đánh giá mức độ thiếu máu bệnh nhân trước điều trị Phân độ thiếu máu dựa theo định lượng hemoglobin máu ngoại vi Các biến số nghiên cứu: Một số quy ước: - Tổn thương đo : tổn thương đo xác đường kính với đường kính lớn (ĐKLN) ≥ 20 mm theo phương pháp thông thường ≥ 10 mm chụp cắt lớp xoắn ốc xếp vào loại tổn thương đo - Tổn thương không đo : Các tổn thương khác tổn thương nói bao gồm tổn thương nhỏ (ĐKLN < 20 mm theo phương pháp thông thường < 10 mm chụp cắt lớp xoắn ốc) 44 - Tổn thương đích : Tất tổn thương đo (nêu trên) với tối đa tổn thương quan tổng cộng 10 tổn thương thể tất quan có tổn thương có đại diện Các tổn thương xếp tổn thương đích ghi lại lúc trước điều trị - Tổn thương đích: Tất tổn thương, vị trí bệnh lại coi tổn thương đích Các tổn thương không cần đo đạc ghi nhận có mặt mặt suốt trình theo dõi - Các chất điểm u đơn thuần: không sử dụng để đánh giá đáp ứng Đánh giá đáp ứng: kết hợp lâm sàng MRI, theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho khối u đặc (RECIST): - Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT): biến tất tổn thương - Đáp ứng phần (ĐƯMP): giảm ≥ 30% tổng ĐKLN tất tổn thương - Bệnh giữ nguyên: giảm < 30% tăng < 20% tổng ĐKLN tổn thương - Bệnh tiến triển: tăng > 20% tổng ĐKLN tổn thương xuất tổn thương - Đáp ứng toàn (ĐƯTB) = ĐƯHT + ĐƯMP * Tác dụng phụ hệ huyết học, gan, thận Tiêu chuẩn đánh giá độc tính thuốc chống ung thư theo Tổ chức Y tế giới 45 Độc tính Độ Độ I Độ II Độ III Độ IV Bạch cầu (x 103) ≥4 - 3,9 - 2,9 1-1,9