Bộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TÉ ĐỖ QUỐC HƯƠNG NGHIÊN cúu ĐỘCTÌHH VÀ HIỆU QUẢ CỦA VIÊN NANG LIRIDAN TRŨNG ĐIỂU TRỊ HỘI CHÚNG RỐI LŨẠN LIRID MÂU Chuyên ngành: Y học cổ truyền Mã số: 62 72 02 01 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2016 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Vũ Khánh PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh Phản biện 1: PGS.TS Phạm Văn Trịnh Phản biện 2: PGS.TSĐặng Thị Ngọc Dung Phản biện 3: PGS.TS Trần Quốc Bình Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi ngày tháng năm 20 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Thư viện Thông tin Y học Trung ương Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Đỗ Quốc Hương, Vũ Thị Ngọc Thanh, Nguyễn Phương Thanh, Phạm Vũ Khánh (2014) Độc tính cấp tác dụng viên nang Lipidan chuột nhắt chắng gây rối loạn lipid máu Poloxamer - 407 Y học thực hành, 941, 15-18 Đỗ Quốc Hương, Vũ Thị Ngọc Thanh, Nguyễn Phương Thanh, Phạm Vũ Khánh (2014) Tác dụng viên nang lipidan chuột cống trắng gây rối loạn lipid máu theo chế ngoại sinh Y học thực hành, 946, 1- Đỗ Quốc Hương, Vũ Thị Ngọc Thanh, Phạm Vũ Khánh (2015): Đánh giá tác dụng viên nang Lipidan điều trị hội chứng rối loạn lipid máu Y học thực hành, 980, 57- 59 ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn lipid máu (RLLPM) yếu tố quan trọng cho việc hình thành phát triển bệnh vữa xơ động mạch (VXĐM), bệnh động mạch vành (ĐMV), động mạch não VXĐM gây nhiều biến chứng nghiêm trọng đe dọa đến tính mạng người như: tăng huyết áp, nhồi máu tim, tai biến mạch máu não Bệnh động mạch vành bệnh lý vữa xơ động mạch nguyên nhân gây tử vong nước phát triển tỷ lệ tử vong ngày gia tăng Ở Mỹ, hàng năm có khoảng triệu người chết bệnh lý tim mạch, tử vong liên quan tới VXĐM chiếm 42,6% Theo số liệu Tổ chức Y tế Thế giới, năm 2010, Việt Nam có 100.000 người tử vong bệnh ĐMV dự báo đến năm 2020, bệnh tim mạch đặc biệt VXĐM trở thành nguyên nhân hàng đầu gánh nặng bệnh tật toàn Thế giới Bài thuốc nghiên cứu gồm: Trần bì, Bạch linh, Mộc hương nam, Ngũ gia bì, Xa tiền tử, Bán hạ chế, Hậu phác nam, Sơn tra, Sinh khương Bài thuốc nghiên cứu, sản xuất dạng viên nang kí hiệu “Lipidan” Mục tiêu đề tài: Xác định độc tính cấp độc tính bán trường diễn viên nangLipidan Đánh giá tác dụng viên nang Lipidan mô hình gây rối loạn lipid máu thực nghiệm Đánh giá tác dụng viên nang Lipidan điều trị rối loạn lipid máu người Ý NGHĨA THỰC TIỄN VÀ ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Đề tài tiến hành điều trị bệnh lý mà tỷ lệ gặp cộng đồng gặp tương đối cao Điều trị y học đại đem lại hiệu quả, song gây nên số tác dụng phụ (đau cơ, rối loạn tiêu hóa ) giá thành cao Do vậy, việc tiếp tục tìm kiếm thuốc mới, thuốc có nguồn gốc từ thảo dược có hiệu quả, an toàn, giá thành rẻ nhu cầu cần thiết, hướng nghiên cứu nhà khoa học quan tâm Công trình khoa học luận án nghiên cứu cách hệ thống chặt chẽ, tiền lâm sàng lâm sàng dạng viên nang có thành phần gồm chín vị thuốc YHCT sẵn có cộng đồng dùng điều trị rối loạn mỡ máu Kết nghiên cứu đề tài góp phần chứng minh giá trị thực tế YHCT, sản phẩm văn hóa phương đông, góp phần ảnh hưởng tích cực tới truyền thống văn hóa, khuyến khích lòng tự hào dân tộc, giữ gìn sắc văn hóa dân tộc, nâng cao sức khỏe cộng đồng Việc nghiên cứu ứng dụng thuốc YHCT điều trị, góp phần làm sáng tỏ lý luận YHCT bước đại hóa YHCT việc làm có ý nghĩa khoa học, thực tiễn CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN Luận án gồm 125 trang: đặt vấn đề 02 trang, Tổng quan tài liệu 36 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 16 trang, kết nghiêncứu 36 trang,bàn luận 32 trang, kết luận 02 trang khuyến nghị 01 trang Luận án có 154 tài liệu tham khảo (75 tiếng Việt, 65 tiếng Anh, 14 tiếng Trung Quốc), 52 bảng, 11 biểu đồ, 04 hình, 06 ảnh, 06 sơ đồ phụ lục Chương TỔNG QUAN 1.1 Rối loạn lipid máu RLLPM tình trạng rối loạn và/hoặc tăng nồng độ thành phần lipid máu Hậu làm tăng nguy bệnh tim mạch, đột qui 1.2 Rối loạn lipid máu tiên phát Năm 1965, Fredrickson dựa vào kỹ thuật điện di siêu ly tâm thành phần lipoprotein chia hội chứng rối loạn lipid máu thành týp (I, II, III, IV, V) 1.2.1 Rối loạn lipid máu thứ phát Yếu tố ảnh hưởng đến hình thành lipid gồm béo phì, ăn nhiều thức ăn chứa cholesterol mỡ phủ tạng động vật, trứng, bơ, sữa toàn phần , vận động, hút thuốc, uống nhiều rượu, rối loạn nội tiết, bệnh gan thận 1.2.2 Rối loạn lipid máu bệnh lý tim mạch Theo Kannel, cholesterol tăng >2,5 g/l nguy BMV tăng 2,25- 3,25 lần Khi cholesterol từ 5,2- 6,5 mmol/l tử vong BMV tăng gấp đôi Khi cholesterol từ 5,2- 7,8 mmol/l, tử vong BMV tăng gấp bốn Một số nghiên cứu cho thấy, tăng huyết áp cholesterol máu có tác dụng hiệp đồng mạnh trình thúc đẩy VXĐM 1.2.3 Điều trị hội chứng rối loạn lipid máu: điều chỉnh lối sống, chế độ ăn uống, sinh hoạt, hạn chế giảm thịt, mỡ động vật, trứng, sữa Tránh căng thẳng thần kinh, nghỉ ngơi giảm/ bỏ thuốc lá, tăng tập thể dục, dưỡng sinh, xoa bóp Điều trị thuốc: nhóm statin, nhựa gắn với acid mật (resin), dẫn xuất acid fibric (fibrat), acid nicotinic (niacin), probucol, thuốc ức chế hấp thu cholesterol (Ezetimibe), D- Thyroxin Kết nhiều nghiên cứu cho thấy, hạ thấp nồng độ cholesterol máu phương pháp chủ yếu để phòng điều trị bệnh tim mạch 1.3 Rối loạn lipid máu theo YHCT * Nguyên nhân, chế bệnh sinh - Do ẩm thực bất điều: ăn nhiều thức ăn béo, nhiều cao lương mĩ vị, uống nhiều rượu, làm việc trí óc sức, làm tổn thương tỳ vị, vận hoá thủy thấp rối loạn dẫn đến đàm thấp nội sinh - Do vận động thể lực: đàm ứ trệ lâu ngày, khí huyết không lưu thông, dẫn đến khí trệ, huyết ứ Thương khí dẫn đến khí hư, thương nhục dẫn đến tỳ hư, tỳ khí hưsinh đàm trệ - Do thất tình (yếu tố tinh thần): lo nghĩ hại tỳ, giận hại can; can mộc vượng khắc tỳ thổ làm tổn thương tỳ vị, tỳ thổ hư yếu giảm khả vận hoá thuỷ cốc, tân dịch tụ lại thành đàm thấp - Do tiên thiên bất túc (yếu tố thể chất): sách Linh khu thiên “Thọ yểu cương nhu” viết: “Con người ta sinh có cương, có nhu, có cường có nhược, có dài có ngắn,có âm có dương” * - - - * Thể lâm sàng theo YHCT Tỳ hư đàm thấp: chướng, chậm tiêu, tay chân tê bì, lưỡi bệu có vết hằn răng, rêu lưỡi trắng nhờn, mạch hoạt, trầm hoạt Tỳ thận dương hư: thể mệt mỏi, đau lưng, mỏi gối, ù tai, hoa mắt, chóng mặt, bụng chứng khó tiêu, lạnh bụng, lưỡi bệu, rêu trắng nhờn, mạch trầm tế nhược Âm hư dương xung: chóng mặt, ù tai, ngủ ít, hay mê, chân tay tê dại, khát nước, lưỡi đỏ, rêu lưỡi vàng, mạch trầm Can thận âm hư: chóng mặt, ù tai, đau lưng, khô miệng, lưỡi đỏ, rêu lưỡi vàng, mạch trầm sác Thấp nhiệt uất kết: thể béo phì, tức ngực, chóng mặt, đầy bụng, chán ăn, mệt mỏi, tiểu vàng, đại tiện táo, chất lưỡi đỏ, rêu lưỡi vàng dầy, mạch hoạt sác Thể khí trệ huyết ứ: tức ngực, khó thở, đau đầu, hoa mắt chóng mặt, đau cố định chỗ, chân tay tê bì, chất lưỡi tía có điểm ứ huyết, mạch vi sáp, kết đại Can uất hóa hỏa: đau đầu, chóng mặt, dễ cáu giận, mặt mắt đỏ, miệng khô, nước tiểu vàng, mạch huyền Bài thuốc nghiên cứu Thành phần thuốc gồm: Trần bì, Bạch linh, Mộc hương nam, Ngũ gia bì, Xa tiền tử, Bán hạ chế, Hậu phác nam, Sơn tra, Sinh khương Trần bì, Bán hạ, Bạch linh có tác dụng lý khí, táo thấp, hóa đàm, kiện tỳ thẩm thấp, Sinh khương có tác dụng giáng nghịch, hóa ẩm giải tính độc Bán hạ, Hậu phác nam tác dụng hạ khí, tiêu đàm, ấm trung tiêu, Mộc hương hành khí, kiện tỳ, Ngũ gia bì trừ phong thấp, tráng gân, bổ thận, Xa tiền lợi tiểu, khứ đàm, lợi phế, thông lâm, Sơn tra có tác dụng tiêu thực tích, hành ứ hóa đàm Tổng hợp tác dụng vị thuốc trên, viên nang Lipidan có tác dụng kiện tỳ, thẩm thấp, tiêu thực lý khí hóa đàm, lợi tiểu Tác dụng Lipidan giúp cải thiện triệu chứng lâm sàng làm giảm thành phần lipid máu Chương 2.CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NC 2.1 CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU Thuốc nghiên cứu thực nghiệm Viên nang Lipidan Công ty cổ phần BV Pharma: Ãp - xã Tân Thạnh Tây - huyện Củ Chi - Tp Hồ Chí Minh 2.1.2 Thuốc dùng nghiên cứu lâm sàng 90 bệnh nhân nghiên cứu dùng viên nang Lipidan 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.2.1 Nghiên cứu động vật - Chuột nhắt trắng (Mus musculus) chủng Swiss, khoẻ mạnh, hai giống trọng lượng trung bình 25 ± 2g (để nghiên cứu tác dụng lipid máu) 20 ± 2g (nghiên cứu độc tính cấp) Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương cung cấp - Chuột cống trắng hai giống, khoẻ mạnh, trọng lượng 150 - 180g - Thỏ chủng Oryctolagus cuniculus, hai giống, khoẻ mạnh, trọng lượng 1,8- 2,5 kg Trung tâm dê- thỏ Sơn Tây (Viện chăn nuôi) cung cấp 2.2.2 Nghiên cứu người 90 bệnh nhân chẩn đoán xác định rối loạn lipid máu điều trị Bệnh viện Y học cổ truyền Bộ công an * Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân theo YHHĐ Bệnh nhân có hội chứng RLLPM thoả mãn điều kiện: + CT > 6,5 mmol/l, LDL-C > 4,2 mmol/l + Hoặc TG > 2,3 mmol/l + Hoặc CT từ 5,2 - 6,2 mmol/l, HDL-C < 0,91 mmol/l Bệnh nhân chọn vào nghiên cứu có số đo huyết áp tâm thu từ 110 - 139 mmHg, huyết áp tâm trương 70 - 89 mm Hg * Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân theo YHCT (thể tỳ hư đàm thấp thể tỳ thận dương hư) 2.1.1 Tứ chẩ n Vọ ng Vă n Vấ n Thi ết 2.2.2.3 - Tỳ hư đàm thấp lưỡi bệu, có vết hằn răng, rêu trắng nhớt, hình thể mập bình thường, nhỏ nói yếu, nói to ăn kém, chậm tiêu, tứ chi rã rời, chướng bụng, tê nặng chân tay thân mạch hoạt, nhẽo Tỳ thận dương hư lưỡi bệu, rêu trắng, hình thể mập nói bình thường, nhỏ yếu, nói to đau lưng, mỏi gối, ù tai, tiểu đêm, hoa mắt, chóng mặt, bụng trầm tế, nhẽo chướng, ăn Tiêu chuan loại trừ bệnh nhân khỏi nghiên cứu (YHHĐ) Có hội chứng RLLPM thứ phát sau bệnh: thiểu giáp, đái tháo đường, hội chứng thận hư, suy gan, suy thận - Rối loạn tiêu hoá, phụ nữ có thai, cho bú, suy dinh dưỡng, tâm thần, sử dụng thuốc ảnh hưởng đến chuyển hoá lipid - Mắc bệnh nhiễm khuẩn, bệnh cấp tính kèm theo - Không chấp hành theo tiêu chuẩn nghiên cứu Thực chế độ ăn kiêng 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.3.1 Nghiên cứu thực nghiệm * Nghiên cứu độc tính cấp bán trường diễn - Độc tính cấp: xác định chuột nhắt trắng theo đường uống theo hướng dẫn Bộ Y tế Tổ chức y tế giới, Bảy lô chuột nhắt trắng, lô 10 con, uống thuốc thử theo liều tăng dần từ liều cao không gây chết chuột đến liều thấp gây chết 100% chuột, với thể tích thuốc uống định lần 0,3ml/10g cân nặng, uống lần/24 giờ, lần uống cách giờ- Lipidan liều 0,3g/kg/giờ (liều có tác dụng tương đương người) liều cao gấp lần - - * - - (1,5g/kg/giờ), uống liên tục tuần không thấy thay đổi tình trạng chung, chức phận sinh hóa gan, thận chức phận tạo máu Theo dõi tình trạng chung chuột số lượng chuột chết lô 72 (những chuột chết đầu mổ để quan sát đại thể) Sau tiếp tục theo dõi tình trạng chuột đến hết ngày thứ sau uống thuốc thử Tính LD50 theo phương pháp LitchfieldWilcoxon Độc tính bán trường diễn: Lipidan liều 0,3g/kg/giờ (liều có tác dụng tương đương người) liều cao gấp lần (1,5g/kg/giờ), uống liên tục tuần không thấy thay đổi tình trạng chung, chức phận sinh hóa gan, thận, chức phận tạo máu Theo dõi cân nặng, ăn, ngủ, hoạt động, tiêu hóa, huyết học, hóa sinh chức gan, thận, thời điểm trước uống thuốc, sau tuần, tuần uống thuốc sau tuần ngừng uống thuốc Quan sát hình ảnh đại thể, mô bệnh học gan thận sau tuần uống thuốc sau tuần ngừng uống thuốc Nghiên cứu tác dụng làm giảm lipd máu thực nghiệm Mô hình gây rối loạn lipid máu theo chế nội sinh + Lipidan liều 6,0g/kg: uống Lipidan liều 6,0g/kg hàng ngày, ngày thứ tiêm màng bụng P- 407 liều 200mg/kg + Lipidan liều 12,0g/kg: uống Lipidan liều 12,0 g/kg hàng ngày, ngày thứ tiêm màng bụng P- 407 liều 200mg/kg Chuột uống Lipidan, atorvastatin nước cất ngày Vào ngày thứ 7, chuột lô (trừ lô 1) tiêm màng bụng P- 407 Tất chuột nhịn ăn 24 giờ, uống nước tự Ngày thứ 8, 24 kể từ tiêm P- 407, tất chuột lấy máu động mạch cảnh làm xét nghiệm định lượng triglycerid (TG), cholesterol toàn phần (TC), HDL- cholesterol (HDL- C) Chỉ số non- HDLcholesterol (cholesterol HDL) tính công thức: Non- HDL- C = (TC) - (HDL- C) Mô hình gây rối loạn lipid máu theo chế ngoại sinh 3.1.2 Semi-chronic toxicity 3.1.2.1 General conditions and body weight changes of rabbit treatment treatment Control group p group group (n=12) Time (n=12) (n=12) Weig % t Weig % Weig % ht t ht t weig ht (kg (kg weig (kg weig ht 2,06 ± 2,05 2,03 Before > (1) 0,05 0,17 ± ± 2,28 ± 10,35 2,27 11,08 2,25 11,14 After > ± ± ± ± ± weeks (2) 0,19 0,05 < < < p (1-2) 0,05 0,05 0,05 2,45 ± 18,95 2,47 21,08 2,43 20,34 > After 0,05 ± ± ± ± ± weeks (3) 0,19 p (1-3) < < < 0,05 0.05 0,05 Hemoglobin (g/dl ) Table 3.1 shows that, after weeks, weeksquantity of medication, weight of rabbit between different significant treatment Control lots no treatme p difference, p> 0.05 group nt group 3.1.2.2 Assessment of hematopoietic function (n=12) (n=12) Table 3.2 Effects of Lipidan on the number ofgroup red blood cells in Before rabbit’s 10,12± 10,72± 10,2 ± > blood (1) 0,91 0,55 0,63 0,05 10,82± p The 3number10,24± of red blood cells ( T/l ) 10,25± After > Medicinet 0,63treatme 0,44 0,63 0,05 Control treatment aking weeks (2) nt group group p (1,2) > 0,05 > 0,05 > 0,05 time group (n=12) (n=12) 10,43± 10,54± 10,52± After 6± Before 5,12 5,31 5,26 ± > > ± 0,75 0,53 0,64 (1) 0,13 0,15 0,23 0,05 0,05 (3)± After weeks 5,09 5,28 ± 5,33 ± > p0,64 (1,3) > 0,05 >0,17 0,05 > 0,05 0,31 0,05 weeks (2) p (1,2) After weeks (3) p (1,3) > 0,05 5,26 ± 0,72 > 0,05 5,32 ± 0,19 > 0,05 5,21 ± 0,32 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0.05 in rabbit’s blood Table 3.4 Effects of Lipidan on hematocrit Hematocrit (%) Medicinet treatmen treatment Control p aking t group group group time (n=12) (n=12) Before 0,30 ± 0,32 ± 0,31 ± > (n=12) (1) 0,03 0,07 0,14 0,05 After 0,31 ± 0,31 ± 0,31 ± > 0,02 0,03 0,23 0,05 weeks (2) p (1,2) > 0,05 > 0,05 > 0,05 After weeks (3) p (1,3) Medicinet aking time Before (1) After weeks (2) p (1,2) After weeks (3) p (1,3) 0,31 ± 0,12 > 0,05 0,32 ± 0,01 > 0,05 0,32 ± 0,15 > 0,05 So luong bach cau (G/l) treatment treatment Control group group group (n=12) (n=12) (n=12) 6,17 ± 6,38 ± 6,54 ± 1,12 1,71 1,21 6,42 ± 6,19 ± 6,96 ± 1,37 1,07 1,37 > 0,05 > 0,05 > 0,05 6,51 ± 6,41 ± 6,75 ± 1,64 1,25 2,01 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 P > 0,05 > 0,05 > 0,05 number of platelet (G/l) Table 3.6 Effects of Lipidan onThe CTBC in rabbit’s blood p Medici Leukocyte formula (%) Control treatment treatment n treatment group group Control group treatmentgroup group2 egroup (n=12) (n=12) (n=12) (n=12) (n=12) taking (n=12)302,98±75, 309,13±63,2 > Before 301,13±62,5 12 Lym Neutr Lym neutr Lym tim (1) 0,05 neutral ph a ph a ph e 303,26±67,1 307,06 ± 305,45±66,4 > After l o o o 37,87 1l 74,27 59,75 37,12 59,16 36,86 59,64 0,05 Before weeks 4,18 ± ± 3,21 ± > 0,05± 5,21 ±>7,16 p± (1,2) > 0,05 0,05 (1) After After 37,73 303,19±65,5 37,06 305,16± 307,71±64,5 > 59,89 59,86 59,84 37,53 ±3 ±72,17 0,05 weeks weeks ± 4,25 ± 4,92 ± 5,21 ± 7,38 7,18 6,73 p (1,3) > 0,05 > 0,05 > 0,05 (2) > > > > > p (1,2) > 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 37,25 36,93 After 58,99 Results from table 3.2 to 3.7 shows that after weeks and 59,40 59,56 37,74 ±taking Lipidan, all ± test results of blood formula and weeks weeks of ± 5,02 ± 4,61 ± 7,03 ± 5,34 7,62 7,371, Lot shows lots of much (3) blood biochemistry at Lot p > > > > > > 0,05 difference without statistic significance, (1,3) 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05p> 0.05 3.I.2.3 Evaluation of hepatotoxicity Table 3.8 Effects of Lipidan on AST activity in rabbit’s medicine Medicinta king time Before (1) After weeks (2) p (1,2) After weeks (3) p (1,3) Control group (n=12) 40,78 ± 7,15 41,08 ± 6,37 > 0,05 41,21 ± 7,09 > 0,05 AST activity (Ul/l) treatmen treatment t group group (n=12) 40,23 ± 41,43 ± (n=12) 5,98 6,58 40,91 ± 40,22 ± 6,72 7,13 > 0,05 > 0,05 41,56 ± 40,57 ± 6,23 7,23 > 0,05 > 0,05 p > 0,05 > 0,05 > 0,05 Medicin e taking time Before (1) After weeks (2) p (1, 2) After weeks (3) p (1,3) Control group (n=12) 39,92 ± 4,98 40,08 ± 5,01 > 0,05 41,39 ± 5,55 > 0,05 ALT activity (UI/l) treatmen treatment t group group (n=12) 40,50 ± 37,07 ± (n=12) 5,03 6,01 40,77 ± 38,21 ± 5,70 5,76 > 0,05 42,01 ± 6,03 > 0,05 p > 0,05 > 0,05 > 0,05 37,14 ± 5,12 > 0,05 > 0,05 (pmol/ ) of taking Table 3.8 and 3.9 show that, after 3Creatinin weeks and weeks Control treatme treatment Lipidan, the tests to assess liver toxicity in the rabbit blood in Lot P group and Lot of treatment group had no(n=12) significant nt difference compared group (n=12) to Before 60,32 ± 61,36 ± 60,27 ± .between the time before and after the test medication (p> > (1) 9,85 7,67 8,51 0,05 61,05 ± 61,53 ± 60,74 ± After > 0.05) 7,94 7,89 8,37 0,05 weeks (2) 3.1.2.4 Effects of Lipidan on kidney function p (1,2) > 0,05 > 0,05 > 0,05 Table 3.10 Effects of Lipidan on the concentration of ure in 60,58 ± 62,57 ± 61,43 ± > rabbit’s blood After 8,01 8,12 8,75 0,05 weeks (3) Ure (mmol/l) p (1,3) > 0,05 > 0,05 > 0,05 MedicinetaTable Control 3.10 and 3.11treatmen show that after weeks and treatment p weeks of king time taking group Lipidan, the concentration of ure2and creatinin in both t group group Lot and Lot 2, in rabbit’s blood had no significant difference (n=12) (n=12) the concentration Before in statistic 5,29 ±Comparing 5,12 ± 4,92 ± of ure > and creatinin (n=12) between the test medication see0,05 no significant (1) 0,22the time of 0,91 0,89 After difference 5,31 ±(p> 0.05).5,12 ± 5,01 ± > 0,38 0,75 capsule0,87 0,05 process weeks (2) 3.2 Function of Lipidan in experimental p (1,2) 3.2.1 Effects > 0,05 of Lipidan > 0,05 > 0,05 in the RLLM model of endogenous mechanism Table 3.14 Effects of Lipidan After 5,27 ± 5,11 ± 4,96 ± on lipid > index in 0,25 0,98 0,74 0,05 weeks (3) mice’s blood after a p (1,3) > 0,05 > 0,05 > 0,05 24-hour injection of P-407 Blo ol lipid index Lot n TG TC X ± SE, mmol/L) HDL- non-HDL C C (Phan tram thay doi so voi lo mo hinh) 6,45± 4,37± 2,68 Lot 2: 7,79 ± ± 0,22* 0,13* 0,23 model 084*** ** ** 13,9 4,70±0,1 3,58±0, Lot 3: 1,12 ± 5+ 08+ ±0,97+ Atorvasta 0,17+ ++ ++ ++ tin 100 (146,2%) (| ± mg/kg Lot 4: 7,79 4,04 ± 1,50±0,17 5,54 ± +++ Lipida 0,77 0,22+ (1 0,25+ (127,0%) n (10,0%) (114,4%) 7,6%) 6,0 Lot 5: 5,70 ± 4,80±0,1 3,31 ± 1,49±0,12 0,30++ 5+ ++ Lipida 0,16++ ++ n (126,8% (18,2%) (128,0%) 12,0 ) Note: Difference compared to Control group: ***: p < 0,001 Difference from model: +: p < 0,05; ++: p < 0,01; +++: p < 0,001 Data from Table 3:14 shows that Lipidan dose 6.0 g/kg to be reduced means statistical indicators to TC and non- HDL - C, but does not alter the quantity of TG compared to Lot model The difference is not valuable, p>0.05 Lipidan dose of 12.0g/kg can not only reduce statistic significance TC and non-HDL-C but also lower TG clearly in comparision with model Lot 3.2.2 Lipidan effects of RLLLM exogenous model Table 3.18 The concentration of blood lipid indexes after weeks Nong cac chi so lipid mau NonLot NC n HDL TG TC HDL C C 0,77 2,29 0,81 1,48 Chứng trắng ±0,02 ±0,07 ±0,03 ±0,08 (1) Model 0,93 4,29 1,76 2,58 (2) ±0,04 ±0,22 ±0,05 ±0,23 < < p (2,1) < 0,01 < 0,001 0,001 0,001 Atorvastat 0,85 3,33 1,58 1,75 in ±0,04 ±0,18 ±0,09 ±0,18 (3) p (3,2) > 0,05 < 0,01 > 0,05 < 0,05 Lipidan 0,93 3,20 1,66 1,62 ±0,03 ±0,20 ±0,04 ±0,18 0,7g/kg (4) p (4,2) > 0,05 < 0,01 > 0,05 < 0,01 p (4,3) > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 Lipidan1,4g 0,95 3,58 1,62 1,97 ±0,03 ±0,17 ±0,06 ±0,17 / kg (5) p (5,2) > 0,05 < 0,05 > 0,05 < 0,05 p (5,3) > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 p (5,4) > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 Results from Table 3:18 shows: from the date of research - Atorvastatin 10 mg/kg clearly demonstrated effects of adjustments to RLLPM through significant reduction of TC, Non HDL - C indicators, TG decreased compared to model lot, no significant difference, p > 0.05 - Lipidan both doses 0,7g/kg and 1,4g /kg reduced the concentration of TC and Non - HDL - C, but did not reduce TG compared to model lot 3.3 Advantages of Lipidan capsule in treatment of RLLPM syndrome in humans through clinical and subclinical indicators Effective treatment of Lipidan through CLS index The change some blood lipid components after 42 days of 3.3.3 treatment Table 3:39 Effective treatment as traditional medicine standard Group Group Group Total A B Results N % n % n % Good 53 48 51 42 ,3 22 ,9 64 ,1 Quite good 44 46 45 ,5 ,7 ,6 Ineffective 2, 4, 3, 2 30, 0, 0, Bad 0 0 0 p >0,05 P >0,0 5>0,0 5>0,0 Results of table 3:39 shows that after 42 days of treatment, the proportion of patients achieved a good and quite good result accounted for 96.7% 3.4 No undesirable effects were seen in clinical practice CHAPTER DISCUSSI ON 4.1 Acute toxicity LD50 4.1.1 Acute toxicity Research shows that ascending Lipid dose for mice 17.3 g/kg/day to 43.2 g/kg/day (the largest dose was possible for white mice - 36.0 times higher doses and equivalent therapeutic doses in humans, in ratio of 12) the result was that no mice died and did not see any unusual signals in mice These results demonstrate the low toxicity of Lipidan From the above results show that the scope of Lipidan safety is very wide This reflects that the combination of medicines in all five researches is very reasonable Thus, capsules Lipidan have not seen toxicity and identified LD50 4.1.2 Semi-chronic toxicity Studies of chronic toxicity were carried out by taking medicine to mice everyday orally for a certain time According to WHO, time for toxicity study to a kind of herbal medicines depends on the expected time to humans It is estimated that Lipidan will be used for weeks in humans, toxicity was assessed in rabbits with two doses: 0.3 g dose/kg/day which had equivalent effects to people (in coefficients) and a 5-fold higher dose (1.5 g/kg/day), drinking continuously for weeks Over the study period, it did not affect the development of the rabbit, no index of changes to haematology, blood biochemistry and macroscopic images, histopathology of liver, kidney rabbit were seen This result shows Lipidan safety is quite high 4.3 Advantages of Lipidan capsules in the treatment of dyslipidemia in humans through some clinical and subclinical indicators 4.3.2.2 Effective treatment of Lipidan in blood lipid components Results of chart 3.8 shows that, the average total cholesterol index of patients before treatment with group A va group B 6.02 ± 0.84 (mmol/l ) After 42 days of using the Lipidan capsules, the average cholesterol rate was of 0.50 mmol ± 4.68/l, down to 22.13% Cholesterol index before and after 42 days of different treatment was statistically significant with p [...]... máu của viên nang Lipidan trong điều trị, cần phải có những nghiên cứu tiếp theo Vì vậy, đề tài cần nghiên cứu khẳng định - Cơ chế tác dụng về giảm lipid máu của thuốc Lipidan - Tiếp tục nghiên cứu về tác dụng của thuốc Lipidan trong điều trị rối loạn lipid máu với cỡ mẫu lớn hơn và thời gian nghiên cứu lâu hơn Hoàn thiện các quy trình của Bộ Y tế để sản xuất Lipidan lưu hành rộng rãi trong cộng đồng... 4.3.2.3 Hiệu quả điều trị của Lipidan theo YHHĐ và YHCT Kết quả bảng 3.38, 3.39 cho thấy, hiệu quả của viên nang Lipidan dựa theo tiêu chuẩn của YHHĐ,chúng tôi thấy có 54 bệnh nhân chiếm 60,0% đạt hiệu quả điều trị tốt, 33 bệnh nhân chiếm 36,7% đạt hiệu quả điều trị khá Như vậy, tổng số bệnh nhân đạt hiệu quả tốt và khá là 96,7% Chỉ còn 3 bệnh nhân (3,3%) không đạt kết quả và không có bệnh nhân đạt hiệu quả. .. 53,3%; hiệu quả khá: 44,5%; không hiệu quả: 2,2%; không có 2 hiệu quả xấu + Bệnh nhân thể tỳ thận dương hư (nhóm B) đạt hiệu quả tốt 48,9%; hiệu quả khá: 46,7%; không hiệu quả: 4,4%; không có hiệu quả xấu + Hiệu quả điều trị chung cho nhóm nghiên cứu: hiệu quả tốt và khá là 96,7%; không hiệu quả 3,3%; không có hiệu quả xấu 4.3.3 Không thấy có tác dụng không mong muốn trên lâm sàng KẾT LUẬN 1 Độc tính. .. người (tính theo hệ số 3 )và một liều cao hơn gấp 5 lần liều trên (1,5 g/kg/ngày), uống liên tục trong 6 tuần Qua thời gian nghiên cứu không làm ảnh hưởng tới sự phát triển của thỏ chưa thấy biến đổi các chỉ số huyết học, hóa sinh máu và hình ảnh đại thể, mô bệnh học gan, thận thỏ Kết quả này cho thấy Lipidan có tính an toàn cao 4.3 Hiệu quả của viên nang Lipidan trong điều trị rối loạn lipid máu ở người... liều điều trị trên người, tính theo hệ số 12), nhưng không có chuột nào chết và không thấy biếu hiện bất thường nào ở chuột Kết quả này chứng tỏ Lipidan có độc tính cấp thấp Từ kết quả trên cho thấy phạm vi antoàn của Lipidan là rất rộng Điều này cho thấy sự phối ngũ các vị thuốc trong bài thuốc nghiên cứu là rất hợp lý Vì thế, viên nang Lipidan chưa thấy độc và chưa xác định được LD50 4.1.2 Độc tính. .. làm giảm các thành phần lipid máu cũng như các triệu chứng lâm sàng liên quan đến rối loạn lipid máu của viên nang Lipidan Như vậy, viên nang Lipidan có tác dụng tốt trong điều chỉnh các thành phần lipid máu Tuy nhiên, khi so sánh tác dụng trên bệnh nhân nhóm tỳ hư đàm thấp và nhóm bệnh nhân tỳ thận dương hư, chúng tôi nhận thấy, Lipidan có xu hướng cải thiện các chỉ số lipid máu ở nhóm bệnh nhân tỳ... tuần và 6 tuần uống Lipidan, các xét nghiệm đánh giá độc tính trên gan trong máu thỏ ở cả lô trị 1 và 1 lô trị 2 đều không có sự khác biệt có ý nghĩa so với lô chứng và so sánh giữa hai thời điểm trước và sau uống thuốc thử (p > 0,05) 3.I.2.4 Ảnh hưởng của Lipidan chức năng thận Bảng 3.10 Ảnh hưởng của Lipidan đến nồng độ ure trong máu thỏ Ure (mmol/l) Thời gian p Lô Lô trị Lô trị uống thuốc chứng( n=1... hóa của gan, thận và chức phận tạo máu 2 Tác dụng của viên nang Lipidan trên mô hình gây rối loạn lipid máu thực nghiệm - Lipidan liều 6,0g/kg và 12,0/kg uống trong 7 ngày có tác dụng làm giảm rõ rệt TC (14,1% và 25,6%), non - HDL (27,9% và 28,4%); liều 12,0g/kg còn làm giảm rõ rệt TG (26,8%) so với lô mô hình - Lipidan liều 0,7g/kg và 1,4g/kg uống trong 2 tuần có tác dụng làm giảm rõ rệt TC ( 3,1% và. .. thấp và tỳ thận dương hư đạt kết quả tốt và khá là 96,7% - Lipidan không làm ảnh hưởng đến các chức phận sinh hóa của gan, thận và và về chức phận tạo máu Không thấy có tác dụng không mong muốn trên trên lâm sàng KHUYẾN NGHỊ Nghiên cứu trình bày trong luận án phần nào mới chỉ là bước đầu nghiên cứu về tác dụng điều trị của Lipidan Để khẳng định 2 được tác dụng làm giảm các thành phần lipid máu của viên. .. 3 bệnh nhân điều Biếuchiếm đồ 3.11chiếm cho thấy, LDL Chỉ - C nhóm A và nhóm B sautrị42không ngày đạt hiệu quả điều trị tốt và khá chiếm 96,7% 3.4 Không thấy tác dụng không mong 2muốn trên CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 4.1 Độc tính cấp LD5 0và độc tính bán trường diễn của Lipidan 4.1.1 Độc tính cấp 2 Nghiên cứu độc tính cấp cho thấy chuột uống Lipidan liều tăng dần từ 17,3 g/kg/ngày đến 43,2 g/kg/ngày (liều lớn