PHỤ LỤC 4: THEO DÕI VÀ QUẢN LÝ BIẾN CỐ BẤT LỢI XẢY RA TRÊN BỆNH NHÂN TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ CHỨA BDQ Các biến cố bất lợi phổ biến liên quan đến BDQ ghi nhận thử nghiệm lâm sàng buồn nôn, đau khớp đau đầu, với tỷ lệ xảy 10% Hai biến cố bất lợi gặp có khả ảnh hưởng nghiêm trọng đến tác dụng BDQ, cần đặc biệt cân nhắc kéo dài khoảng QT biến cố bất lợi gan Kéo dài khoảng QT 1.1 Theo dõi khoảng QT ECG 12 chuyển đạo  Khoảng QT kéo dài gây loạn nhịp tâm thất (xoắn đỉnh) dẫn đến đột tử Vì vậy, cần thiết phải sử dụng điện tâm đồ (ECG) để theo dõi khoảng QT thường xuyên trình sử dụng BDQ  Khoảng QT điện tâm đồ đo từ sóng Q bắt đầu đến sóng T kết thúc (xem biểu đồ đây)  Khi theo dõi ảnh hưởng BDQ, cần phải điều chỉnh khoảng QT theo nhịp tim Nhiều máy điện tâm đồ tự động cung cấp khoảng QT hiệu chỉnh (QTc) Nếu máy điện tâm đồ không tự động cho khoảng QTc, tham khảo hướng dẫn  Phương pháp đo khoảng QTc thường chọn phương pháp Fredericia (QTcF), dựa việc chia khoảng QT cho bậc ba khoảng thời gian tính giây hai đỉnh hai sóng R liên tiếp (RR) đọc từ ECG: QTcF √  Bất phát giá trị QTc bất thường, cần đo lại ECG phép tính  Giá trị QTc hiệu chỉnh bình thường: nhỏ 0,45 giây (450ms) nam giới 0,47 giây (470 ms) nữ giới  Bệnh nhân có QTc lớn 500 ms có nguy cao xảy loạn nhịp 1.2 Tần suất giám sát quản lý khoảng QTc bị kéo dài theo khuyến cáo TCYTTG  Cần đo ECG trước bắt đầu điều trị 2, 4, 8, 12 24 tuần sau bắt đầu điều trị BDQ Theo dõi ECG định kỳ hàng tháng sử dụng BDQ thuốc khác gây kéo dài khoảng QT phác đồ  Cần kiểm tra nồng độ kali, canxi ma-giê huyết trước bắt đầu điều trị hiệu chỉnh trường hợp bất thường Kali, canxi magiê cần theo dõi hàng tháng q trình sử dụng BDQ Khi có kết điện giải đồ bất thường cần tiến hành biện pháp hiệu chỉnh Cần lưu ý, thuốc chống lao dạng tiêm gây nồng độ điện giải thấp  Nồng độ chất điện giải nên trì khoảng bình thường (nồng độ kali lớn 4mEq/l nồng độ magie lớn 1,8mg/dl) bệnh nhân có kéo dài khoảng QT  Khi phát kali huyết thấp, cần tiến hành biện pháp bù kali kiểm tra lại nồng độ kali hàng ngày để đánh giá nồng độ kali có hiệu chỉnh theo hướng không Nếu nồng độ kali thấp, cần phải kiểm tra nồng độ ma-giê canxi bổ sung cần thiết Nếu kiểm tra nồng độ ma-giê canxi, cân nhắc cho bệnh nhân uống thuốc bổ sung ma-giê canxi theo kinh nghiệm  Khi phát QTcF kéo dài có ý nghĩa (giá trị tuyệt đối > 450 ms nam giới > 470 ms nữ giới tăng > 60 ms so với thời điểm ban đầu): o Đo lại ECG để khẳng định kéo dài khoảng QT o Kiểm tra nồng độ kali, canxi ma-giê hiệu chỉnh trường hợp phát bất thường Tạm ngừng BDQ thuốc chống lao dạng tiêm (nếu bệnh nhân sử dụng) nồng độ chất điện giải trở lại bình thường o Nếu giá trị khoảng QTcF giá trị bình thường 500 ms (bệnh nhân ổn định nồng độ chất điện giải khoảng giá trị bình thường), đo ECG hàng tuần để khẳng định khoảng QTcF ổn định o Nếu giá trị khoảng QTcF 500 ms (đã khẳng định cách đo lại ECG), ngừng sử dụng BDQ tất thuốc khác gây kéo dài khoảng QT phác đồ  Ngừng sử dụng BDQ tất thuốc gây kéo dài QTc khác trường hợp bệnh nhân có rối loạn nhịp thất nghiêm trọng  Trong trường hợp ngừng sử dụng BDQ phát khoảng QT bị kéo dài, phải theo dõi ECG lần hàng tuần để xác định khoảng QTcF quay trở lại mức ban đầu  Nếu bệnh nhân xuất dấu hiệu tim mạch (nhịp tim nhanh, ngất, đánh trống ngực, yếu hoa mắt), cần đo ECG để kiểm tra khoảng QT loại trừ tình trạng loạn nhịp tim  Do BDQ có thời gian bán thải dài, ECG cho kết QT kéo dài tuần thứ 24, cần tiếp tục theo dõi hàng tuần khoảng QT trở lại bình thường (kể ngừng dùng thuốc)  Nồng độ chất điện giải bất thường kèm theo kéo dài khoảng QT dẫn đến loạn nhịp Biến cố bất lợi gan Do ghi nhận tỷ lệ lớn bệnh nhân sử dụng BDQ gặp độc tính gan nên cần theo dõi định kỳ enzym gan hàng tháng Nếu nồng độ aminotransferase nồng độ bilirubin toàn phần cao gấp hai lần so với giới hạn bình thường nồng độ aminotransferase cao gấp năm lần so với giới hạn bình thường trên, cần ngừng BDQ Các điểm cần lưu ý việc giám sát xử trí độc tính gan bệnh nhân sử dụng BDQ: - Tránh sử dụng rượu thuốc gây độc gan khác sử dụng BDQ, bệnh nhân có suy giảm chức gan (như viêm gan mãn tính xơ gan) - Theo dõi triệu chứng xét nghiệm (ALT, AST bilirubin) khởi đầu điều trị, suốt q trình điều trị sau cần thiết - Nếu nồng độ aminotransferase máu cao gấp lần giới hạn bình thường trên, cần tiến hành xét nghiệm lại vòng 48 Cần thực xét nghiệm viêm gan siêu vi, rà soát thuốc gây độc gan khác cân nhắc việc ngừng sử dụng thuốc - Các dấu hiệu cho thấy xuất tình trạng rối loạn chức gan nặng trước (bao gồm nồng độ aminotransferase và/hoặc bilirubin tăng có ý nghĩa lâm sàng và/hoặc triệu chứng mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, vàng da, nước tiểu màu sẫm, gan to đau) bệnh nhân dùng BDQ cần bác sĩ lâm sàng nhận định thêm - Ngừng sử dụng BDQ trường hợp: o Tăng nồng độ aminotransferase đồng thời với tăng bilirubin toàn phần gấp hai lần so với giới hạn bình thường o Tăng nồng độ aminotransferase gấp năm lần so với giới hạn bình thường o Cân nhắc thuốc thuốc chống lao khác nguyên nhân gây viêm gan (như pyrazinamid, prothionamid PAS) Nếu xác định thuốc khác có khả cao gây viêm gan, cân nhắc việc tái sử dụng BDQ Biện pháp xử trí biến cố bất lợi thường gặp điều trị lao kháng thuốc 3.1 Dị ứng da Thuốc nghi ngờ: Bất kỳ thuốc gây phản ứng Tần suất: Z > E, PAS, Pto/Eto Biểu lâm sàng cận lâm sàng Lâm sàng: Phát ban xuất nhiều mức độ khác nhau: từ phát ban rát sần nhẹ đến phát ban gây phản ứng toàn thân nghiêm trọng hội chứng tiêu thượng bì nhiễm độc hội chứng Stevens-Johnson, kể xuất màng nhầy, phù mạch, hoại tử da Cũng có mề đay, nóng bừng, ngứa, da khô gây ngứa da đầu Các yếu tố ảnh hưởng: Tiền sử dị ứng thuốc tác nhân khác Xử trí giám sát biến cố: Khi phản ứng nghiêm trọng cần NGỪNG tất thuốc điều trị để chờ xử lý phản ứng Trong trường hợp sốc phản vệ, cần xử trí theo phác đồ cấp cứu chuẩn Ngừng vĩnh viễn thuốc xác định gây phản ứng nghiêm trọng (ví dụ hội chứng Steven Johnson) Loại trừ nguyên nhân tiềm ẩn gây phản ứng dị ứng da (như kí sinh trùng tác nhân môi trường khác) Khô da triệu chứng thường gặp dùng clofazimin Khơ da gây ngứa (đặc biệt bệnh nhân đái tháo đường) dùng lotion dưỡng ẩm Kiểm tra enzym gan nhiều loại phát ban xuất kèm với viêm gan Khi phản ứng da NHẸ, cho phép tiếp tục điều trị kết hợp thêm thuốc gồm: - Kháng histamin trường hợp có phản ứng nóng bừng nhẹ sử dụng rifampicin hay pyrazinamid nóng bừng, ngứa, hồi hộp isoniazid thức ăn chứa tyramin (như phomat, rượu vang đỏ) - Bôi kem hydrocortison với ban tại chỗ - Có thể dùng prednisolon liều thấp từ 10 đến 20mg/ngày vài tuần biện pháp khác không hiệu Khi giải ban da, cần tái sử dụng thuốc lại, thuốc với nguy từ thấp đến cao Bất kỳ thuốc gây mề đay trường hợp bị mề đay áp dụng biện pháp giải mẫn cảm (chỉ nên thực đủ điều kiện khả năng): - Chỉ định giải mẫn cảm cho trường hợp:  Thuốc gây dị ứng thuốc khơng thể thay thuốc khác q trình điều trị (điều trị đặc hiệu)  Thuốc gây dị ứng thuốc đầu tay lựa chọn pháp đồ điều trị - Chống định giải mẫn cảm khi:  Bệnh nhân có nguy cao: hen phế quản (có lưu lượng đỉnh thở FEV1 Pto/Eto, PAS, E, fluoroquinolon Biểu lâm sàng cận lâm sàng Lâm sàng: Viêm gan với triệu chứng buồn nôn, nôn, vàng da, vàng củng mạc mắt, nước tiểu màu trà, phân nhạt, chán ăn Cận lâm sàng: gan to, tăng enzym gan Các yếu tố ảnh hưởng: Tiền sử viêm gan vi rút, bệnh nhân nghiện rượu Xử trí giám sát biến cố Enzym gan tăng nhỏ lần giới hạn bình thường khơng kèm triệu chứng lâm sàng (đã loại trừ ngun khác /hoặc khơng có bệnh gan từ trước, tiền sử nghiện rượu): - Có thể xảy tuần điều trị đầu tiên, thông thường không cần phải ngừng thuốc thay đổi điều trị, enzym gan tự trở lại mức bình thường Tuy nhiên, cần theo dõi cẩn thận lâm sàng (có triệu chứng gợi ý viêm gan: mệt mỏi, suy nhược, chán ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng, phân nhạt màu, nước tiểu sẫm màu, ớn lạnh có vàng da), xét nghiệm đánh giá lại chức gan tiến triển nặng lên Enzym gan tăng lớn lần 10 lần giới hạn bình thường (có kèm khơng kèm triệu chứng lâm sàng) lớn 2,5 lần giới hạn bình thường có kèm triệu chứng lâm sàng: - Cần ngừng thuốc nghi ngờ gây độc tính gan, tiếp tục điều trị lao với thuốc khơng độc gan (ví dụ, thuốc tiêm, fluoroquinolon cycloserin) Thận trọng tìm hiểu tiền sử viêm gan thuốc trước nhằm phát xác thuốc nghi ngờ gây viêm gan tránh dùng thuốc Nếu tình trạng viêm gan trở nên trầm trọng khơng cải thiện dừng tất thuốc - Đánh giá lâm sàng cẩn thận xem xét nguyên nhân gây tiên lượng xấu: tăng bilirubin rối loạn yếu tố đông máu (fibrinogen prothrombin) Bilirubin tăng làm tăng tiên lượng xấu cho bệnh nhân - Chẩn đoán viêm gan A, B, C cần xác định bệnh lý đường mật, phơi nhiễm với nguy độc tính gan tiềm tàng khác, phần lớn rượu thuốc có độc tính với gan Enzym gan tăng lớn 10 lần giới hạn bình thường: - Cần ngừng thuốc chống lao, điều trị bệnh nhân tích cực bệnh viện, kết hợp với chun khoa tiêu hóa Nếu bilirubin tồn phần huyết tăng kèm triệu chứng lâm sàng nặng, cần xem xét mức độ can thiệp điều trị thuốc, sử dụng biện pháp thay huyết tương, hỗ trợ gan bệnh nhân suy gan cấp nặng - Đánh giá lâm sàng cẩn thận, xem xét nguyên nhân tiên lượng xấu: tăng bilirubin rối loạn yếu tố đông máu (fibrinogen prothrompin) - Chẩn đoán viêm gan A, B, C cần xác định bệnh lý đường mật, phơi nhiễm với nguy tiềm tàng khác gây độc tính gan, rượu hay thuốc có độc tính với gan - u cầu bệnh nhân bỏ rượu có uống rượu - Khi enzym gan trở lại bình thường dùng lại thuốc chống lao Thường điều trị thuốc khơng độc với gan đến xác định nguyên nhân gây viêm gan Nên bắt đầu sử dụng lại thuốc nghi ngờ thời điểm sau nồng độ enzym gan giảm xuống lần giới hạn bình thường (ở bệnh nhân có tiền sử bị bệnh gan, thời điểm khuyên sử dụng lại thuốc nồng độ enzym gan giảm gần mức giới hạn bình thường) Nên dùng lại thuốc cách 3-4 ngày, bắt đầu với thuốc độc tính gan trước theo dõi chức gan sau lần thêm thuốc Theo dõi thường quy số enzym gan bản: - Ở bệnh nhân < 35 tuổi: số enzym gan bình thường khơng có tiền sử bệnh gan: việc theo dõi xét nghiệm không yêu cầu bắt buộc, trừ bệnh nhân có triệu chứng biểu - Ở bệnh nhân > 35 tuổi, bệnh nhân uống rượu hàng ngày, có số enzym gan khơng bình thường có tiền sử bệnh gan: cần theo dõi số enzym gan định kỳ 4-6 tuần 3.3 Kéo dài khoảng QT Thuốc nghi ngờ: Bdq, Dlm, fluoroquinolon, Clr, Cfm Biểu lâm sàng cận lâm sàng Cận lâm sàng: Nếu bệnh nhân dùng bedaquilin có dùng phác đồ phối hợp thuốc gây kéo dài khoảng QT khác, cần kiểm tra điện tâm đồ trước điều trị định kì 2, 12 24 tuần sau Giá trị QTc >440 ms gọi kéo dài Không yêu cầu bắt buộc giám sát điện tâm đồ với trường hợp dùng fluoroquinolon Các yếu tố ảnh hưởng Trong fluoroquinolon, moxifloxacin gatifloxacin gây kéo dài khoảng QTc nhiều nhất, levofloxacin ofloxacin có nguy thấp Xử trí giám sát biến cố Bất bệnh nhân phát có giá trị QTc >500 ms nên xử trí cẩn thận cách : - Đo điện tâm đồ nhiều lần để khẳng định có kéo dài khoảng QT Bệnh thần kinh ngoại biên cải thiện nhiều bệnh nhân sau ngừng dùng thuốc nghi ngờ có trường hợp, bệnh lý không hồi phục Bệnh lý thần kinh liên quan đến sử dụng linezolid thường gặp sau sử dụng thuốc kéo dài thường bị vĩnh viễn Vì vậy, nên dừng linezolid xảy bệnh lý thần kinh ngoại biên thuốc Bệnh nhân sử dụng isoniazid, cycloserin linezolod nên uống pyridoxin dự phòng 3.15 Đau đầu Thuốc nghi ngờ: Cs, Bdq Các yếu tố ảnh hưởng: Đau đầu phổ biến vài tháng đầu điều trị lao đa kháng thuốc Đây dạng đau nửa đầu đau đầu chùm Đau đầu cycloserin bedaquilin thường tự giới hạn Xử trí giám sát biến cố Loại trừ nguyên nhân nghiêm trọng gây đau đầu bao gồm viêm màng não vi khuẩn, viêm màng não nấm Cryptococcus nhiễm khuẩn hệ thống thần kinh trung ương khác (bệnh nhân nhiễm HIV nên chụp cắt lớp não phân tích dịch não tủy) Bắt đầu sử dụng thuốc giảm đau ibuprofen hay paracetamol Khuyến khích uống nhiều nước Cân nhắc việc sử dụng liều thấp thuốc chống trầm cảm ba vòng bệnh nhân đau đầu dai dẳng Để giảm đau đầu bắt đầu điều trị, sử dụng cycloserin liều khỏi đầu thấp 250-500mg tăng dần 1-2 tuần để đạt liều mục tiêu Pyrodoxin (vitamin B6) nên kê cho tất bệnh nhân sử dụng cycloserin nhằm dự phịng độc tính thần kinh Liều khuyến cáo 50mg pyrodoxin cho 250mg cyloserin định 3.16 Trầm cảm Thuốc nghi ngờ: Cs > fluoroquinolon, H, Eto/Pto Biểu lâm sàng cận lâm sàng: Lâm sàng: tình trạng buồn chán kéo dài Các triệu chứng khác bao gồm hứng thú tham gia hoạt động yêu thích trước đây, thiếu lượng hoạt động, thần kinh chậm chạp, rối loạn giấc ngủ, chán ăn, ám ảnh tội lỗi, vô vọng, không tập trung có ý định tử tự Các yếu tố ảnh hưởng Tiền sử trầm cảm trước khơng chống định sử dụng thuốc liệt kê làm tăng khả xuất triệu chứng trầm cảm trình điều trị lao Nếu bệnh nhân xảy tình trạng trầm cảm nặngở thời điểm khởi đầu điều trị, cần tránh phác đồ có cycloserin Efavirenz liên quan đến trầm cảm Cân nhắc sử dụng thuốc ARV khác thay xảy trầm cảm Các yếu tố ảnh hưởng Điều kiện kinh tế xã hội bệnh mạn tính khơng nên bị đánh giá thấp xem xét tác nhân góp phần gây trầm cảm Triệu chứng trầm cảm thay đổi trình điều trị cải thiện bệnh điều trị thành cơng Xử trí giám sát biến cố Đánh giá mức độ trầm cảm Hỏi bệnh nhân ý định tử tự Đánh giá nguyên nhân khác gây trầm cảm, bao gồm suy giáp lạm dụng chất gây nghiện điều trị nguyên nhân có Đánh giá ghi nhận vấn đề kinh tế xã hội ảnh hưởng đến tâm lý bệnh nhân Bắt đầu tư vấn cá nhân (hoặc tư vấn nhóm bệnh nhân có kết soi đờm ni cấy âm tính) Bắt đầu sử dụng chống trầm cảm (amitryptilin, fluoxetin thuốc tương tự) trường hợp trầm cảm vừa đến nặng triệu chứng dai dẳng Không nên dùng đồng thời thuốc chống trầm cảm ba vòng thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin với bệnh nhân sử dụng linezolid Điều trị trở lại liều thấp thuốc nghi ngờ thấy cần thiết cho phác đồ điều trị (thường giảm liều cycloserin ethionamid 500 mg/ngày để xem liệu tình trạng trầm cảm có giảm bớt khơng) Ngừng thuốc nghi ngờ, không ảnh hưởng tới phác đồ điều trị trường hợp triệu chứng dai dẳng 3.17 Có ý định tự tử Thuốc nghi ngờ: Cs > fluoroquinolon, H, Eto/Pto Xử trí giám sát biến cố Nhập viện theo dõi 24 giờ, giữ bệnh nhân bệnh viện hết nguy tự tử Ngừng sử dụng cycloserin Tư vấn tâm lý cho bệnh nhân Bắt đầu sử dụng chống trầm cảm Giảm liều Eto/Pto đến 500mg hàng ngày đến bệnh nhân ổn định Nếu không cải thiện sau ngừng cyclolserin, ngừng isoniazid và/hoặc Eto/Pto 3.18 Loạn thần Thuốc nghi ngờ: Cs, H > fluoroquinolon Biểu lâm sàng cận lâm sàng: Lâm sàng: Ảo thanh, ảo giác, hoang tưởng, rối loạn tâm lý, hành vi kỳ quặc Các yếu tố ảnh hưởng Loạn thần thường liên quan nhiều đến cycloserin thuốc chống lao khác ảnh hưởng đến Tiền sử bệnh tâm thần chống định cycloserin Tuy nhiên, việc sử dụng cycloserin bệnh nhân làm tăng khả xuất triệu chứng loạn thần điều trị laođa kháng thuốc Luôn kiểm tra creatinin huyết bệnh nhân có triệu chứng rối loạn tâm thần khởi phát Suy thận dẫn đến nồng độ cycloserin máu cao, gây rối loạn tâm thần Efavirenz có tỷ lệ cao gây độc tính thần kinh trung ương (hoa mắt, giảm tập trung, nhân cách, ác mộng, ngủ lẫn lộn) – tuần sử dụng thuốc tự hết Hiện có liệu việc sử dụng efavirenz với cycloserin Trên lâm sàng, hai thuốc dùng đồng thời cần theo dõi độc tính thần kinh trung ương thường xuyên Xử trí giám sát biến cố Đánh giá nguyên nhân khác gây loạn thần bao gồm: vấn đề kinh tế xã hội, trầm cảm, suy giáp, nghiện rượu, thuốc gây nghiện thuốc khác Dừng thuốc nghi ngờ thời gian ngắn (1 - tuần) triệu chứng tâm thần kiểm soát Thuốc có khả gây loạn thần cao cycloserin, isoniazid liều cao Nếu triệu chứng trung bình đến nặng kéo dài, bắt đầu sử dụng thuốc chống loạn thần (haloperidol 0,5 mg đến mg x lần/ngày risperidon 0,5 đến mg x lần/ngày) Trong trường hợp bệnh nhân có nguy gây hại thân người khác, cho bệnh nhân nhập viện nơi có chuyên khoa tâm thần Tăng liều pyrodoxin đến liều tối đa hàng ngày (200mg/ngày) Giảm liều thuốc nghi ngờ (thường dùng cycloserin 500mg/ngày) điều không gây ảnh hưởng tới đến phác đồ Trong tình trạng tình trạng loạn thần dai dẳng tái phát, ngừng thuốc nghi ngờ điều không gây ảnh hưởng tới đến phác đồ Khi triệu chứng giải bệnh nhân ngừng cylcoserin, thuốc chống loạn thần giảm dần Nếu cycloserin tiếp tục sử dụng liều thấp hơn,thuốc chống loạn thần cần tiếp tục sử dụng.Bất kỳ định ngừng sử dụng thuốc nên tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa tâm thần có kinh nghiệm phản ứng có hại thuốc chống lao hàng hai.Một số bệnh nhân dung nạp cycloserin dùng thuốc chống loạn thần Do bệnh nhân cần theo dõi đặc biệt, việc kê thuốc nên thực có tư vấn bác sĩ chuyên khoa tâm thần; việc kết hợp nên áp dụng khơng có lựa chọn khác Triệu chứng tâm thần thường hồi phục hoàn thành điều trị lao kháng thuốc ngừng thuốc gây phản ứng Tuy nhiên, số bệnh nhân cần tiếp tục điều trị loạn thần trình điều trị lao đa kháng thuốc (và kể ngừng sau hoàn thành điều trị) Pyrodoxin (vitamin B6) nên kê cho tất bệnh nhân sử dụng cycloserin nhằm dự phịng độc tính thần kinh Liều khuyến cáo 50mg pyrodoxin cho 250mg cyloserin định 3.19 Động kinh Thuốc nghi ngờ: Cs, H, fluoroquinolon Biểu lâm sàng cận lâm sàng: Lâm sàng: co cứng – giật rung, co giật thay đổi trạng thái tâm thần Động kinh cịn bao gồm dấu hiệu báo trước ý thức đại tiểu tiện không tự chủ tình trạng lẫn lộn lơ mơ sau động kinh Các yếu tố ảnh hưởng Tiền sử động kinh trước khơng phải chống định sử dụng thuốc liệt kê động kinh bệnh nhân kiểm soát tốt và/hoặc bệnh nhân điều trị chống động kinh (không sử dụng cycloserin loại thuốc thay có sẵn) Tuy nhiên, tiền sử co giật trước làm tăng nguy xuất co giật bệnh nhân điều trị lao đa kháng thuốc Luôn kiểm tra creatinin bệnh nhân có động kinh khởi phát Suy thận dẫn đến nồng độ cycloserin máu cao, gây co giật Cần hiệu chỉnh liều cycloserin phù hợp nồng độ creatinun huyết thấp để kiểm sốt co giật Xử trí giám sát biến cố Đánh giá nguyên nhân khác gây động kinh bao gồm: nhiễm trùng, hạ đường huyết, rối loạn điện giải, thiếu oxy máu, cai rượu, tăng urê máu, suy gan thuốc khác Kiểm tra điện giải đồ bao gồm kali, natri, bicarrbonat, calci, magie clorid Tạm ngừng cycolserin, fluoroquinolon isoniazid chờ xử lý co giật Bắt đầu sử dụng thuốc chống co giật (carbamazepin, phenytoin acid valproic thường sử dụng nhất) - Phenytoin: liều tải từ 10 – 20 mg/kg cân nặng (1000 mg người trưởng thành bình thường), truyền tĩnh mạch, với tốc độ khơng nhanh 50 mg/phút Khi dùng theo đường uống, khởi đầu 400 mg, dùng 300 mg sau Liều trì: mg/kg cân nặng 100 mg đường uống x lần/ngày - Carbamazepin: uống 200 – 400 mg x – lần/ngày - Acid valproidc: khởi đầu liều 15 mg/kg cân nặng/ngày chia thành lần dùng ngày, liều tối đa 60 mg/kg cân nặng - Tất thuốc chống động kinh có tương tác thuốc – thuốc có ý nghĩa lâm sàng với thuốc ARV nhiều thuốc khác Tăng pyridoxin lên liều hàng ngày tối đa (200mg/ngày) Khi động kinh xử lý, bắt đầu lại thuốc Cycloserin không nên tái sử dụng trừ cần thiết cần sử dụng cycloserin phác đồ Nếu cần tái sử dụng cycloserin, bắt đầu với liều thấp lớp cân nặng Thuốc chống co giật thường tiếp tục điều trị lao đa kháng thuốc hoàn thành thuốc nghi ngờ dừng sử dụng 3.20 Viêm dây thần kinh thị giác Thuốc nghi ngờ: E > Eto/Pto, Lzd, H, S Biểu lâm sàng cận lâm sàng Lâm sàng: Nhìn mờ, cảm giác nhìn có đốm, vết, khơng phân biệt màu đỏ màu xanh Các yếu tố ảnh hưởng Loại thuốc phổ biến gây phản ứng ethambutol Đái tháo đường làm tăng nguy xuất viêm dây thần kinh thị giác Các bệnh nhân đái tháo đường cần kiểm soát đường huyết chặt chẽ biện pháp can thiệp Bệnh thận mạn tính làm tăng nguy xuất viêm dây thần kinh thị giác Tăng nguy xảy độc tính thị giác tổng liều ethambutol hàng ngày cao (xảy 18% người bệnh định liều lớn 30mg/kg/ngày) Khi dùng ethambutol liều cao nên chia thành - lần tuần Xử trí giám sát biến cố Dừng ethambutol Không tái sử dụng Triệu chứng ban đầu hết ngừng thuốc đủ sớm Tổn thương dây thần kinh thị giác vĩnh viễn tiếp tục sử dụng ethambutol xuất triệu chứng viêm dây thần kinh thị giác Bệnh nhân nên chuyển đến khám điều trị chuyên khoa mắt 3.21 Miệng có vị kim loại Thuốc nghi ngờ: Eto/Pto > Clr, FQs Xử trí giám sát biến cố Khuyến khích bệnh nhân chịu đựng phản ứng có hại Khuyên bệnh nhân ngậm kẹo cứng nhai kẹo cao su Vị giác bình thường trở lại sau dừng điều trị 3.22 Vú to nam giới Thuốc nghi ngờ: Eto/Pto Các yếu tố ảnh hưởng Vú to nam giới thường gây Eto/Pto Phản ứng báo cáo với efavirenz Hiện tượng chảy sữa báo cáo Xử trí giám sát biến cố Khuyến khích bệnh nhân chịu đựng phản ứng có hại Triệu chứng biến sau dừng điều trị 3.23 Nhiễm nấm bề mặt Thuốc nghi ngờ: Fluoroquinolon thuốc kháng sinh khác Các yếu tố ảnh hưởng Nấm Candida âm đạo dương vật, nấm miệng nấm Candida nếp da xảy điều trị với kháng sinh Xử trí giám sát biến cố Có thể điều trị thuốc kháng nấm chỗ thuốc kháng nấm ngắn đường uống Loại trừ bệnh khác đáp ứng điều trị khơng nhanh chóng (như HIV) 3.24 Rụng tóc Thuốc nghi ngờ: H, Eto/Pto Các yếu tố ảnh hưởng Rụng tóc tóc mỏng đáng kể sử dụng thuốc chống lao Thay đổi mỹ phẩm gây tình trạng rụng tóc, nhiên, vấn đề khơng báo cáo Xử trí giám sát biến cố Rụng tóc xảy tóc mỏng đáng kể, tạm thời không tiến triển q trình điều trị Khuyến khích bệnh nhân chịu đựng phản ứng có hại 3.25 Nhiễm toan lactic Thuốc nghi ngờ: Lzd Biểu lâm sàng cận lâm sàng: Lâm sàng: Nôn, buồn nôn, thở nhanh, đau bụng, hôn mê, lo âu Cận lâm sàng: thiếu máu, hạ huyết áp nhịp tim nhanh, tăng lactat máu Các yếu tố ảnh hưởng Nhiễm toan lactic có liên quan đến linezolid số thuốc ARV nhóm ức chế men chép ngược hệ cũ (stavudin, didanosin, zidovudin, lamivudin) Xử trí giám sát biến cố Kiểm tra điện giải đồ, chức thận, khí máu động mạch nồng độ lactat bệnh nhân nghi ngờ nhiễm toan lactic Ngừng sử dụng linezolid thuốc ARV nhóm ức chế men chép ngược (stavudin, didanosin, zidovudin, lamivudin) xuất nhiễm toan lactic Điều trị hỗ trợ Sau xử trí nhiễm toan lactic, thay thuốc nghi ngờ phác đồ thuốc có khả phản ứng Nhiễm toan lactic theo dõi xét nghiệm lactat máu Phát xử trí kịp thời tăng lactat máu đóng vai trị quan trọng việc dự phòng nhiễm toan lactic diễn triển mạnh liên quan đến biến chứng, gây tử vong Natri bicarbonat dùng trường hợp pH thấp có hiệu xử trí nhiễm toan lactic 3.26 Rối loạn tăng đường huyết Thuốc nghi ngờ: Gfx > Eto/Pto Các yếu tố nguy Eto/Pto có xư hướng làm việc kiểm soát insulin bệnh nhân đái tháo đường khó khăn thường dẫn đến hạ đường huyết điều hòa đường huyết Các thuốc ARV nhóm ức chế protease gây kháng insulin tăng đường huyết Xử trí giám sát biến cố Ngừng sử dụng gatifloxacin thay fluoroquinolon hệ sau khác moxifloxacin Điều trị đái tháo đường cho bệnh nhân Cần kiểm soát glucose tốt trình điều trị lao 3.27 Bất thường huyết học Thuốc nghi ngờ: Lzd Biểu lâm sàng cận lâm sàng Cận lâm sàng: Bất thường huyết học bao gồm giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, bất sản hồng cầu, bất thường đông máu, bạch cầu toan Thiếu máu định nghĩa Hct < 41% Hb < 13,5 g/dL nam giới Hct < 36% Hb < 12 g/dL nữ giới Các triệu chứng thiếu máu, bao gồm mệt mỏi, khó thở gắng sức đau thắt ngực Các phát khám lâm sàng, bao gồm xanh xao, nhịp tim nhanh hạ huyết áp tư đứng Các yếu tố ảnh hưởng Linezolid gây thiếu máu bất sản giảm tiểu cầu Dữ liệu việc sử dụng kéo dài linezolid hạn chế Bất thường huyết học (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, bất sản hồng cầu, bất thường đông máu, bạch cầu toan) xảy với số loại thuốc chống lao khác Ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV, thiếu máu hồng cầu to thường liên quan nhiều đến zidovudin Co-trimoxazol gây thiếu máu hồng cầu to gặp Zidovudin gây giảm bạch cầu Giảm ba dòng huyết cầu gây tình trạng thiếu máu bất sản, thiếu hụt folat cobalamin, nhiễm virus (viêm gan), nhiễm nấm lao xâm lấn vào tủy xương, bệnh máu ác tính Xử trí giám sát biến cố Đối với trường hợp suy tủy (ức chế bạch cầu, hồng cầu tiểu cầu): - Ngừng thuốc nghi ngờ xảy rasuy tủy - Xem xét việc sử dụng lại linezolid với liều thấp (300 mgthay 600 mg), xử trí bệnh suy tủy linezolid cần thiết phác đồ - Xem xét nguyên nhân khác gây bất thường huyết học không liên quan đến thuốc - Cân nhắc việc truyền máu cho bệnh nhân thiếu máu nghiêm trọng Đối với trường hợp thiếu máu: - Kiểm tra xét nghiệm khác để đánh giá nguyên nhân thiếu máu  Kiểm tra thể tích trung bình hồng cầu (MCV) để đánh giá liệu thiếu máu thuộc loại nào: thiếu máu hồng cầu bình thường, thiếu máu hồng cầu nhỏ hay thiếu máu hồng cầu to  Kiểm tra số lượng hồng cầu lưới để đánh giá xem liệu tủy xương có sản sinh tế bào tạo hồng cầu bình thường không  Kiểm tra LDH, bilirubin haptoglobin để đánh giá tình trạng tan máu - Ngừng thuốc nghi ngờ xảy thiếu máu - Cân nhắc việc truyền máu cho bệnh nhân thiếu máu nghiêm trọng Lịch theo dõi biến cố bất lợi 4.1 Lịch theo dõi ECG a Nếu phác đồ dùng BDQ KHÔNG phối hợp với thuốc làm tăng nguy kéo dài QTc (như Mfx,Cfz,Cla,Lfx ): Thực tối thiểu 14 ECG: - Tuần 0: xét nghiệm ban đầu (1) - Tháng 1: lần/tuần (4) - Tháng – tháng 6: hàng tháng (5) - Sau ngừng BDQ đến kết thúc điều trị: tháng/lần (4) b Nếu phác đồ dùng BDQ CÓ phối hợp với thuốc làm tăng nguy kéo dài QTc (như Mfx,Cfz,Cla, Lfx ): Thực tối thiểu 28 ECG: - Tuần 0: xét nghiệm ban đầu (1) - tuần đầu: lần/tuần (6) - Tuần – 4: lần/tuần (2) - Tháng – tháng 6: hàng tháng (5) - Sau ngừng BDQ đến kết thúc điều trị: hàng tháng (14) 4.2 Lịch theo dõi xét nghiệm sinh hóa khác - Tương tự lịch theo dõi phác đồ điều trị Lao kháng đa thuốc CTCLQG - Cần theo dõi thêm loại xét nghiệm Bilirubin toàn phần, trực tiếp, xét nghiệm Aminotransferase/máu Lipase tuyến tụy - Tần suất: o Giai đoạn cơng: hàng tháng o Giai đoạn trì: tháng/lần o Trường hợp nghi ngờ có dấu hiệu bất thường: thực xét nghiệm bổ sung theo định bác sỹ điều trị Tương tác thuốc liên quan đến BDQ Bedaquilin chuyển hóa gan enzym CYP3A4 Có nhiều thuốc gây cảm ứng ức chế enzym này, dẫn đến tương tác thuốc Tương tác BDQ với thuốc gây cảm ứng CYP3A4 làm giảm tác dụng BDQ ngược lại, tương tác với thuốc gây ức chế CYP3A4 trung bình mạnh dẫn đến tăng nồng độ BDQ Hiện nay, chưa có khuyến cáo thức việc hiệu chỉnh liều xuất tương tác thuốc mức độ nặng Cần phải thận trọng kê đơn số loại thuốc định Tránh dùng BDQ đồng thời với thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4 kháng sinh nhóm rifamycin (như rifampicin) Dùng đồng thời BDQ với thuốc gây ức chế CYP4A3 mạnh dẫn đến tăng nồng độ BDQ, tăng nguy xảy ADR Do đó, thời gian điều trị BDQ, nên tránh dùng thuốc ức chế gây CYP3A4 mạnh dùng theo đường toàn thân 14 ngày liên tiếp, trừ lợi ích việc kết hợp hai loại thuốc vượt trội nhiều nguy Bảng Danh sách thuốc gây ức chế gây cảm ứng CYP3A4 Các thuốc gây ức chế CYP3A4 Các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 Verapamil, diltiazem Carbamazepin, Clarithromycin, erythromycin Phenytoin Ketoconazol, itraconazol Phenobarbital Amiodaron Rifampicin Cimetidin Dùng đồng thời BDQ với thuốc gây kéo dài khoảng QT gây tương tác hiệp đồng cộng hưởng Có nhiều thuốc có khả kéo dài khoảng QT, cần cân nhắc kỹ lưỡng trước kê đơn thuốc bệnh nhân sử dụng BDQ Nếu có thể, tránh sử dụng thuốc gây kéo dài khoảng QT đồng thời với BDQ Nếu bắt buộc dùng thuốc này, cần tăng cường theo dõi điện tâm đồ Một số loại thuốc kéo dài khoảng QT thường gặp bao gồm:  Moxifloxacin (levofloxacin với mức thấp hơn);  Clofazimin;  Kháng sinh nhóm macrolid (erythromycin, clarithromycin, azithromycin);  Các thuốc đối kháng thụ thể serotonin 5-HT3 (như thuốc chống nôn ondansetron thường dùng lao đa kháng thuốc);  Các thuốc kháng nấm nhóm azol (như ketoconazol, itraconazol, fluconazol);  Một số thuốc chống sốt rét (quinin sulfat, chloroquin);  Một số thuốc điều trị rối loại tâm thần (ví dụ: clorpromazin, haloperidol, thioridazin) Các thuốc làm giảm điện giải (như thuốc chống lao dạng tiêm) làm tăng khả rối loạn nhịp tim (bao gồm đột tử) kéo dài khoảng QT Mặc dù chất tương tác thuốc cần theo dõi chặt chẽ điện giải đồ dùng đồng thời thuốc chống lao dạng tiêm với BDQ