Bài giảng lý thuyết DƯỢC LỰC HỌC (Pharmacodynamics) Đối tượng: Sinh viên Y3, YHCT3, YDP3 Số tiết : 02 (04) ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y – ĐHYD Tp.HCM Thầy Phùng Trung Hùng Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Mục tiêu học tập Trình bày khái niệm & tầm quan trọng Dược lực học trị liệu thuốc Trình bày khái niệm đích tác động & phương thức hoạt động thuốc thể Trình bày khái niệm thụ thể thuốc phân loại Trình bày tương tác thuốc thụ thể cấp độ phân tử Trình bày khái niệm ý nghĩa mối tương quan liều lượng đáp ứng thuốc Liệt kê trình bày thông số dược lực học bản: Emax, hiệu lực, ED50 (EC50),… ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Bố cục giảng I Phần mở đầu II Khái niệm & tầm quan trọng III Các khái niệm tảng & thiết yếu IV Phương thức tác động thuốc & tương tác với thụ thể V Phần kết ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Phần mở đầu ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Câu hỏi dẫn dắt Thuốc tác động vào vị trí thể? Bản chất vị trí này? Thuốc tác động lên thể cách nào? Sự tương tác thuốc đích tác động diễn nào? Những yếu tố định tương tác đó? Sự tương tác mang tính chất ngẫu nhiên hay đặc hiệu tuyệt đối? 5 Tại cần hiểu biết vấn đề này? ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Khái niệm & tầm quan trọng “What the drug does to the body” ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Khái niệm & Tầm quan trọng  Ngành học  tác động thuốc/ thể  Cơ sở khoa học  chọn lựa & sử dụng thuốc ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Khái niệm & Tầm quan trọng (tt) Cơ sở quan trọng để lý giải tác dụng ngoại ý & tương tác thuốc ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Các khái niệm 10 Thụ thể/đích tác động thuốc Hằng số phân ly thuốc trạng Đường cong tương quan đáp ứng liều lượng thái cân Hiệu thuốc Ái lực thuốc với thụ thể Hiệu lực thuốc Chất đồng vận 10 Liều hiệu trung vị (ED50) Chất đối vận 11 Thời gian tác dụng thuốc Chất tín hiệu thứ cấp ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Ức chế hoạt động tế bào 50 ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Gây độc có chọn lọc TB  Kiểu tác động thuốc hóa trị (kháng vi sinh - ký sinh, kháng ung thư)  Đích tác động men/cấu trúc đặc hiệu tế bào vi sinh tế bào ác tính  Tính đặc hiệu không tuyệt đối, thuốc hóa trị liệu ung thư  tác dụng phụ nặng nề thiếu máu, rụng tóc,… 51 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Sự tương tác thuốc thụ thể  Thuốc & thụ thể: phân tử vật chất, có thuộc tính riêng, cấu hình lập thể động/ không gian  Thuốc gắn kết thụ thể  tương tác & đáp ứng 52 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Trạng thái thụ thể  Thụ thể tồn hai dạng: bất hoạt (inactive, R) hoạt hóa (active, R*)  trạng thái cân khả hồi  Chất tín hiệu gắn kết đặc hiệu vào thụ thể  kích hoạt & chuyển đổi trạng thái  Không có chất đồng vận: R* diện  Có chất tín hiệu diện & gắn kết: R* diện cao & ổn định mặt cấu trúc 53 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Trạng thái thụ thể (tt)  Thuốc làm chuyển dịch cân R & R* giống chất tín hiệu nội sinh tương ứng  Thuốc tạo đáp ứng khác biệt  ức chế khóa chức thụ thể  phục vụ nhu cầu điều trị 54 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Sự tương tác thuốc & thụ thể (tt)  Sự gắn kết liên kết yếu: hydro, i-on, van der waals, tương tác kị nước  lỏng lẻo khả hồi  Phân tử thuốc dễ phân li khỏi thụ thể nồng độ thuốc mô đích giảm xuống 55 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Sự tương tác thuốc & thụ thể (tt)  Các yếu tố quyến định tương tác: Cấu trúc phân tử Tính đặc hiệu lập thể Định luật tác dụng khối Các yếu tố môi trường 56 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Sự tương tác thuốc & thụ thể (tt)  Tính đặc hiệu có ý nghĩa thụ thể, tức là:  Mô & tế bào có thụ thể có khả đáp ứng với thuốc  Cơ sở cho tác dụng ngoại ý thuốc 57 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Sự tương tác thuốc – men sinh học  Tác động lên hệ thống men xúc tác phản ứng sinh hóa/ thể  ngăn trở hay xúc tiến cho chuỗi phản ứng liên hoàn  Ví dụ: Thuốc UCMC (ACEI); NSAIDs (COX-1 & inhibitors) 58 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Phần kết 59 ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Thông điệp quan trọng Dược lực học nghiên cứu tác động thuốc lên thể - “What the drug does to the body” Dược lực học: sở quan trọng cho việc chọn lựa & phối hợp thuốc, hiểu biết ứng dụng tương tác & độc tính thuốc điều trị 60 ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Thông điệp quan trọng Trừ số ngoại lệ, thuốc tạo hiệu có gắn kết tương tác đặc hiệu với đích tác động  ý thức quan trọng việc định dùng thuốc Thuốc công cụ hiểu biết thuốc & cách sử dụng chúng vô hạn Nhưng, muốn sử dụng thuốc với mục đích điều trị phải có trách nhiệm tìm hiểu rõ nó, không dễ gây hại cho người dùng 61 ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Thông điệp quan trọng Các thuốc nhóm khác yếu tố dược động, dược lực, với liều tương đương, chúng có hiệu lực tương tự lâm sàng Việc chọn lựa thuốc thường dựa vào nhiều yếu tố, cần nhận thức rõ lí cân nhắc lợi hại không đơn thuốc mới, đắt tiền! Nhận thức yếu tố chọn lựa thuốc mấu chốt cho kết điều trị an toàn – hiệu - kinh tế! 62 ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Tài liệu tham khảo Clinical pharmacology -Toronto Notes 2014 Katzung & Trevor's Pharmacology Examination & Board Review 10th 2013 McGraw-Hill Lippincott's Illustrated Reviews-Pharmacology 5th 2011 Medical Pharmacology at a Glance, 7th 2012 Wiley Pharmacology 4th 2013 Mosby (Student Consult) Pharmacology - An Illustrated Review 2012 Thieme Pharmacology Lecture Notes - Kaplan USMLE-1 2013 Pocket Atlas of Pharmacology 4th 2011 Thieme Rang and Dale’s Pharmacology 7th 2012 Mosby (Student Consult) 10 USMLE step - Pharmocology Lecture Note 2014 63 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Cảm ơn quan tâm theo dõi! [...]... gắn được với 50 % TT  Thông số đại diện cho ái lực gắn kết của thuốc & thụ thể 24 ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 3 Ái lực giữa thuốc & thụ thể  Khả năng gắn kết của thuốc với thụ thể đặc hiệu  Độ mạnh liên kết của phức hợp thuốc - thụ thể 25 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 3 Ái lực giữa thuốc & thụ thể (tt)  Trên đường cong... trục tung  Càng gần trục tung thì ái lực càng lớn & ngược lại  Trên đường cong D-B: Ái lực được đánh giá bằng giá trị Kd tương ứng  Kd càng nhỏ thì ái lực với thụ thể càng lớn & ngược lại 26 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 4 Chất đồng vận (Agonist)  Chất có khả năng gắn kết với thụ thể & hoạt hóa thụ thể  hiệu ứng sinh học  Có thể là một hoạt chất nội sinh... một chất đồng vận: 1 Ái lực 2 Hiệu năng (Emax) 3 Hiệu lực 33 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Tương quan liều - đáp ứng kiểu tích lũy  Tương quan giữa mỗi mức liều lượng với mức đáp ứng theo kiểu “tất cả hoặc không” Ví dụ: ngủ - không ngủ  Khảo sát đáp ứng dược lý với một loại thuốc/ đối tượng là một dân số 34 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD... gắn kết đặc hiệu hiệu ứng sinh học tương ứng 11 ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 12 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 1 Thụ thể/đích tác động của thuốc (tt)  Protein điều hòa: phổ biến nhất, quan trọng nhất, với thuộc tính được hiểu rõ nhất  Thụ thể thuốc ~ Protein điều hòa 13 ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM... có hay không có đáp ứng, không quan tâm mức độ đáp ứng là bao nhiêu 35 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 8 Hiệu lực thuốc (Potency)  Nồng độ cần để một thuốc tạo được một mức đáp ứng  Nồng độ này càng thấp  hiệu lực thuốc càng mạnh 36 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 ... 27 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 5 Chất đối vận (Antagonist)  Chất có khả năng gắn kết nhưng không thể hoạt hóa thụ thể  Thuốc là chất đối vận  ngăn sự gắn kết của chất đồng vận với thụ thể  khóa các hoạt động/đáp ứng sinh học  Có 2 loại: 28 1 Chất đối vận cạnh tranh 2 Chất đối vận không cạnh tranh ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM... minh thuốc & dược lý ứng dụng 16 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Thụ thể liên kết với protein G (GPCRs)  Thụ thể hướng chuyển hóa: cấu trúc PT phức tạp 01 vòng xoắn α duy nhất  7 đơn vị xuyên màng  Một vùng chức năng ngoại bào  gắn kết với chất tín hiệu 1st  Một vùng chức năng nội bào  tương tác đặc biệt với protein G 17 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý –... tyrosine  thay đổi cấu trúc 3D của protein  thay đổi thuộc tính sinh học 20 ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Thụ thể nội bào/trong nhân  Phân bố bên trong tế bào   Chất tín hiệu phải có khả năng qua màng bào tương  Chất tín hiệu thường qua màng bằng sự khuếch tán 21 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Thụ thể nội bào/trong nhân (tt)... tương Màng bào tương Màng bào tương Trong bào tương hoặc trong nhân Kênh i-on Thụ thể acetylcholine nhóm nicotinic; Thụ thể GABAA ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM Men chuyển Kênh hoặc men gốc phosphate Các yếu tố sinh học cho protein tại phiên mã gen vị trí tyrosine Thụ thể Thụ thể insulin Thụ thể steroid; acetylcholine Thụ thể nội tiết nhóm tố tuyến giáp muscarinic; Thụ thể... BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 29 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 6 Chất tín hiệu thứ cấp (2nd messenger)  Các phân tử đáp ứng: cAMP, IP3, Ca2+ & DAG  Làm trung gian giữa chất tín hiệu 1st và hiệu ứng sau cùng/ TB  Khuếch đại tín hiệu trong TB 30 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 7 Đường cong tương quan Liều - Đáp ... thuốc Liệt kê trình bày thông số dược lực học bản: Emax, hiệu lực, ED50 (EC50),… ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Bố cục giảng I Phần mở đầu II Khái niệm &...Mục tiêu học tập Trình bày khái niệm & tầm quan trọng Dược lực học trị liệu thuốc Trình bày khái niệm đích tác động & phương thức hoạt... Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24-Mar-15 Khái niệm & Tầm quan trọng  Ngành học  tác động thuốc/ thể  Cơ sở khoa học  chọn lựa & sử dụng thuốc ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý –