1 ĐẶT VẤN ĐỀ Gan nhiễm mỡ tích lũy chất béo gan lượng mỡ gan vượt 5% trọng lượng gan quan sát kính hiển vi thấy nhiều 5% số tế bào gan chứa hạt mỡ [16] Đây bệnh lý phổ biến sống đại, xảy lứa tuổi nhiều nguyên nhân khác Các công trình nghiên cứu gần cho thấy gan nhiễm mỡ ngày gia tăng, chiếm tỷ lệ 15-40% dân số nước [29], riêng nước Châu Á tỷ lệ khoảng 10% [66] Hiện nay, nhiều phương pháp không xâm lấn áp dụng để chẩn đoán gan nhiễm mỡ, siêu âm bụng tổng quát phương pháp phổ biến có giá trị cao [12] Gan nhiễm mỡ phần lớn triệu chứng tiến triển đến viêm gan mỡ, xơ hóa gan xơ gan [70], gặp ung thư gan.Tuy nhiên, nghiên cứu gần ghi nhận tỷ lệ tử vong bệnh tim mạch bệnh nhân gan nhiễm mỡ nhiều biến chứng [55] Điều cần lưu ý gan nhiễm mỡ cảnh báo cho tồn yếu tố nguy tim mạch [30] Một vài nghiên cứu cho bệnh lý liên quan với béo phì [29], đái tháo đường type [41], rối loạn lipid máu [35] tăng huyết áp [62] Tại Mỹ, gan nhiễm mỡ với béo phì, đái tháo đường gia tăng song hành [39] Kháng insulin đóng vai trò bệnh sinh chủ chốt [77] nguyên nhân phổ biến nước phương Tây gây gan nhiễm mỡ [43] Chính tượng đề kháng insulin làm tăng nồng độ glucose máu tăng insulin phản ứng, kích thích lipid tích lũy làm suy yếu khả chuyển hóa lipid gan [27] Hầu hết bệnh nhân có tượng giảm dung nạp glucose đái tháo đường lâu dài [52] Như vậy, gan nhiễm mỡ có liên quan đến tình trạng béo phì, đề kháng insulin, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp Đây yếu tố nguy gây xơ vữa động mạch mà biến chứng tim mạch nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật tử vong nước [24] Do đó, việc nhận nguy tim mạch bệnh nhân gan nhiễm mỡ cần thiết để thực sớm thay đổi tích cực, góp phần ngăn chặn bệnh lý tim mạch xơ vữa Ở nước ta có nhiều công trình nghiên cứu yếu tố nguy tim mạch đối tượng khác nhau, nghiên cứu bệnh nhân gan nhiễm mỡ chưa có Xuất phát từ thực tế trên, tiến hành đề tài: “Khảo sát số yếu tố nguy tim mạch bệnh nhân gan nhiễm mỡ chẩn đoán qua siêu âm” nhằm mục tiêu cụ thể sau: Khảo sát đặc điểm chung số yếu tố nguy tim mạch bệnh nhân gan nhiễm mỡ chẩn đoán qua siêu âm Tìm hiểu mối liên quan số yếu tố nguy tim mạch ước lượng nguy 10 năm bệnh động mạch vành theo thang điểm Framingham với mức độ gan nhiễm mỡ Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 BỆNH GAN NHIỄM MỠ 1.1.1 Sơ lƣợc bệnh gan nhiễm mỡ Mỡ ba thành phần thức ăn, ba thành phần cấu tạo tế bào thể Mỡ hay gọi lipid, chất có khả cung cấp nhiều lượng cho thể Ngày nay, với phát triển đời sống kinh tế xã hội, dư thừa chế độ ăn uống, ăn uống không hợp lý phối hợp với yếu tố có hại khác dùng nhiều rượu, thuốc lá, stress, vận động [8]… với tình trạng nhiễm vius, độc chất gây nhiều bệnh lý nguy hiểm béo phì, xơ vữa, tăng huyết áp (HA), đái tháo đường (ĐTĐ), đặc biệt bệnh lý liên quan đến tiêu hóa gan nhiễm mỡ (GNM) [16] Theo hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Mỹ (American Association for the Study of Liver Diseases), GNM tích lũy chất béo gan lượng mỡ gan vượt 5% trọng lượng gan quan sát kính hiển vi thấy nhiều 5% số tế bào gan chứa hạt mỡ Tùy theo nguyên nhân gây bệnh mà lượng mỡ tích tụ gan khác Mức độ GNM tùy thuộc vào lượng chất béo có gan, GNM nhẹ lượng chất béo 30%, GNM vừa lượng chất béo có 30-60% 60% GNM nặng [56] 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh Sinh bệnh học GNM chưa hiểu rõ, giai đoạn sớm bệnh [47] Hiện nay, nhiều ý kiến giả thuyết Một số nghiên cứu cho thấy cá nhân đề kháng insulin có dư thừa chất béo gan Sự tích lũy chất béo dẫn đến GNM Do GNM có tình trạng đề kháng insulin, nên bệnh lý có liên quan với thành phần trao đổi chất béo phì, rối loạn lipid máu, tăng HA tăng glucose máu [33] Lối sống Di truyền Đề kháng Insulin, P13-K, TNF-α Béo phì Đái tháo đường Bệnh lý tim mạch Đề kháng Insulin HCV Tăng FFA GNM Tăng đường huyết Tăng Insulin máu Stress oxy hóa Hoạt động tác nhân tiền xơ gan Viêm GNM, xơ hóa gan Xơ gan, K gan Sơ đồ 1.1 Cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ Bên cạnh đó, nghiên cứu cho kháng insulin yếu tố thường gặp tiến triển bệnh Đề kháng insulin đưa đến tích lũy mỡ tế bào gan hai chế chính: phân giải lipid làm tăng tuần hoàn acid béo làm tăng insulin máu Tăng hấp thu acid béo qua tế bào gan dẫn đến tải beta oxy hóa ti lạp thể với hệ tăng tích lũy acid béo tế bào gan [29] Tăng insulin máu đề kháng insulin làm tăng tổng hợp acid béo tế bào gan cách tăng thoái biến glycogen, tạo thuận lợi cho tích tụ triglycerid (TG) tế bào gan cách giảm sản sinh gan apolipoprotein B-100 (làm cho TG không tiết khỏi gan dạng lipoprotein tỷ trọng thấp (VLDL)) [60] Tăng nồng độ acid béo gan làm gia tăng trình oxy hóa, yếu tố tiến triển trình từ nhiễm mỡ đến viêm GNM xơ gan [29], [60] Quá trình thể qua sơ đồ 1.1 1.1.3 Các bệnh lý thƣờng gặp gan nhiễm mỡ * Béo phì Béo phì nguyên nhân gây GNM thường gặp nước phương Tây Hiện nay, béo phì gia tăng nước phát triển Tỷ lệ thừa cân béo phì nước ta chiếm 20% dân số [16] Bệnh GNM diện 60-95% bệnh nhân béo phì liên quan đến mức độ béo phì Sự phân phối mỡ bất thường ổ bụng (trong bệnh béo phì nội tạng), biểu tăng tỷ số vòng bụng vòng mông, liên quan nhiều đến mức độ thoái hoá mỡ Bệnh ĐTĐ tăng TG máu thường gặp kèm theo bệnh nhân [67] * Tăng lipid máu Tăng TG máu bất thường lipid có liên quan đến diện mức độ trầm trọng GNM [61] Tăng lipid máu (gồm có tăng TG máu, tăng cholesterol máu hai) báo cáo phát 27% đến 92% bệnh nhân GNM [59] * Đái tháo đường type Đây thể ĐTĐ có thừa cân béo phì, có vai trò đề kháng insulin làm tăng TG máu Kiểm soát tăng đường máu tốt dùng thuốc để hạ lipid máu trường hợp làm giảm nguy GNM [16] Bệnh GNM thường gặp bệnh nhân ĐTĐ type 2, chiếm khoảng 2855% trường hợp Ở bệnh nhân này, nguyên nhân gây tình trạng nhiễm mỡ tăng chất béo, đường phần ăn tăng chuyển hoá acid béo Sự biến deoxyribonucleic acid (DNA) ti lạp thể tế bào gan tìm thấy mẫu sinh thiết gan bệnh nhân ĐTĐ type Phát gợi ý chức ti lạp thể bị hư hỏng làm suy oxy hoá acid béo góp phần gây thoái hoá mỡ gan GNM cải thiện bệnh nhân ĐTĐ type sau loại bỏ lượng mỡ carbohydrat dư thừa phần ăn giảm trọng lượng thể 1.1.4 Chẩn đoán hình ảnh gan nhiễm mỡ Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán GNM sinh thiết gan nhiên xét nghiệm xâm lấn có biến chứng giá thành cao CT-Scan, MRI phương tiện chẩn đoán tốt không kinh tế Các nghiên cứu cho thấy siêu âm thay thủ thuật can thiệp để chẩn đoán GNM 1.1.4.1 Siêu âm gan Ngày nay, siêu âm gan phương pháp chẩn đoán GNM có độ nhạy độ đặc hiệu cao, phương pháp chẩn đoán không xâm lấn, thực dễ dàng tiện lợi [12], [49] Những vi giọt mỡ xếp kế cận tạo nên nhiều mặt phân cách cho phản hồi sóng âm, mỡ lại môi trường có hệ số giảm âm cao Đây hai sở để lý giải hình ảnh siêu âm đặc thù GNM [15] - Độ hồi âm nhu mô gan gia tăng tạo nên hình ảnh đặc thù mà số tác giả gọi "gan sáng", độ hồi âm chủ mô gan chênh lệch nhiều so với độ hồi âm chủ mô thận khảo sát độ sâu Thông thường, thành cấu trúc ống – mạch tương phản hẳn với nhu mô gan xung quanh Trong GNM, tương phản giảm rõ rệt đến mức khó nhận cấu trúc ống – mạch GNM, thường gọi cấu trúc mạch máu thưa thớt - Độ hút âm (làm suy giảm lượng sóng âm) nhu mô gan gia tăng tạo nên tượng độ hồi âm nhu mô gan giảm dần từ nông đến sâu Một số trường hợp dù bù gain (chế độ khuếch đại gia tăng) mức tối đa mà không nhìn thấy rõ cấu trúc sâu - Mẫu hồi âm GNM mang tính chất đồng nhất, phần lớn trình GNM thường có kèm nhiều mô xơ vây quanh vi bọt mỡ - Kích thước gan gia tăng Dựa vào hai đặc tính độ hồi âm gia tăng độ hút âm gia tăng, chia GNM thành ba mức độ [15] + Mức độ 1: Gia tăng nhẹ độ hồi âm lan tỏa chủ mô, mức độ hút âm chưa đáng kể nên xác định hoành đường bờ tĩnh mạch gan + Mức độ 2: Gia tăng lan tỏa độ hồi âm độ hút âm, khả nhìn thấy đường bờ tĩnh mạch gan hoành bị giảm nhiều + Mức độ 3: Gia tăng rõ rệt mức độ hồi âm, tăng độ hút âm đến mức không nhận diện đường bờ tĩnh mạch gan, hoành phần nhu mô gan phân thùy sau gan phải – mặt cắt sườn Các mức độ GNM thể qua hình 1.1 A B C D Hình 1.1 Hình ảnh gan nhiễm mỡ qua siêu âm [46] (A: gan bình thường; B: GNM độ I; C: GNM độ II; D: GNM độ III) 1.1.4.2 Chụp Xquang cắt lớp điện toán Chụp Xquang cắt lớp điện toán không cản quang kỹ thuật chẩn đoán không xâm nhập đơn giản, hiệu để chẩn đoán GNM hạt to hạt nhỏ có tương quan rõ độ giảm quang nhu mô gan lượng tích tụ TG tế bào gan Với người bình thường, gan thường có độ tăng quang cao lách từ 6-12 đơn vị Hounsfield Khi GNM tỷ lệ thay đổi ngược lại phim chụp Xquang cắt lớp điện toán: lách có độ tăng quang gan 25 đơn vị Hounsfield 1.1.4.3 Chụp cộng hưởng từ hạt nhân Hình ảnh cộng hưởng từ dùng thăm dò gan tốt Tuy nhiên, hình ảnh gan thu nhận từ thời điểm khác có độ nhạy cảm GNM hạt to không phụ thuộc vào mức độ nhiễm mỡ gan [33] 1.1.4.4 Xạ hình gan Kỹ thuật dựa nguyên tắc sử dụng chất đồng vị phóng xạ tiêm qua tĩnh mạch, đủ nhỏ để xuyên qua hệ mao mạch phổi thực bào, sau định vị hệ võng lưới nội mô tế bào gan Tuy nhiên, kỹ thuật đòi hỏi trang thiết bị đắt tiền giá thành cao 1.1.4.5 Sinh thiết gan giải phẫu bệnh gan nhiễm mỡ Sinh thiết gan tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán GNM Tuy nhiên, kỹ thuật thường không định việc điều trị bệnh nhân GNM phát cách tình cờ [33] Sinh thiết gan thường không cần thiết bệnh nhân có số aminotransferase huyết tăng nhẹ (không lần số bình thường), bilirubin bình thường, dù tìm thấy hình ảnh GNM, trừ có triệu chứng lâm sàng kết xét nghiệm cho thấy có bệnh gan khác Sinh thiết gan định bệnh nhân có triệu chứng mệt mỏi nhiều, men gan tăng tháng có bất thường xét nghiệm chức gan, đặc biệt triệu chứng chức gan ngày xấu [61] Đây xét nghiệm chẩn đoán xác bệnh GNM Dựa vào kích thước không bào mỡ vị trí nhân tế bào gan quan sát kính hiển vi quang học, GNM phân làm hai loại: GNM hạt to hạt nhỏ [20] 1.2 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH 1.2.1 Dịch tễ học bệnh tim mạch xơ vữa động mạch Bệnh xơ vữa động mạch (XVĐM) sớm XVĐM với biến chứng nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật tử vong nước phát triển Ở Mỹ, thống kê gần cho thấy có 60 triệu người trưởng thành bị bệnh tim mạch XVĐM hàng năm có thêm khoảng 10 350.000 người đau thắt ngực Tại Châu Âu, hàng năm có tới 600.000 người tử vong bệnh động mạch vành (ĐMV) [37] Tỷ lệ bệnh nước phát triển đáng lo ngại, có Việt Nam [24] Trong năm gần đây, XVĐM bắt đầu trở thành vấn đề lớn ngành y tế nhiều nước phát triển Theo ước tính chuyên gia y tế, tử vong bệnh tim mạch nước năm 1990 triệu ca tăng lên 19 triệu ca năm 2020 [45] 1.2.2 Cơ chế hình thành mảng xơ vữa Rối loạn chức nội mạc khởi đầu XVĐM Tác nhân gây rối loạn chức nội mạc gồm: (1) Lực xé dòng máu tác động lên số vị trí hệ động mạch; (2) Tăng cholesterol huyết tương; (3) Các gốc tự tạo nên hút thuốc lá; (4) Các sản phẩm glycat hóa bệnh ĐTĐ; (5) Tăng homocystein huyết tương; (6) Các phức hợp miễn dịch tác nhân nhiễm trùng; (7) Phối hợp nhiều tác nhân [24] Hệ rối loạn tích tụ lipid bạch cầu đơn nhân Có thể chia trình thành giai đoạn: (1) Phần lớn lipid mảng XVĐM có nguồn gốc từ lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) huyết tương xâm nhập vào thành mạch qua lớp nội mạc bị tổn thương rối loạn chức năng; (2) Tế bào thành mạch sang thương XVĐM oxy hóa LDL, quan trọng tế bào nội mạc; (3) LDL bị oxy hóa nhẹ tế bào nội mạc kích hoạt biểu thị glycoprotein bám dính theo bề mặt tế bào nội mạc, thu hút bạch cầu đơn nhân vào thành mạch biến thành đại thực bào Chúng chuyển LDL oxy hóa nhẹ thành LDL oxy hóa nhiều, LDL gắn vào thụ thể thu dọn đại thực bào vào đại thực bào biến tế bào thành tế bào bọt; (4) HDL ức chế oxy hóa LDL bảo vệ chống lại tích tụ lipid mức bên thành mạch HDL góp phần 62 60,719,57 tuổi Có khác biệt tuổi trung bình theo mức độ GNM (với p0,05 Nguyễn Thị Nhạn nghiên cứu GNM bệnh nhân ĐTĐtype cho thấy GNM độ I nữ giới nhiều nam giới[14] Kết nghiên cứu tương tự Huỳnh Thị Bích Thủy,Nguyễn Anh Tuyến GNM độ I, II III nữ cao nam[17],[26] 4.2.3 Liên quan hút thuốc với mức độ gan nhiễm mỡ Trong nghiên cứu chúng tôi, tất bệnh nhân GNM nữ giớikhông hút thuốc lá, tỷ lệ hút thuốc bệnh nhân nam 55,4% Kết thấp Hoàng Văn Hội [7] nghiên cứu rối loạn lipid máu đối tượng nam giới ghi nhận tỷ lệ hút thuốc 73,7% Có thể, tác giả nghiên 63 cứu bệnh nhân nằm điều trị nội trú nên tỷ lệ cao so với nhóm nghiên cứu Bên cạnh đó, tác giả ghi nhận có rối loạn thành phần lipid máu, đặc biệt gia tăng CT, TG, LDL-c HDL-c thấp đối tượng hút thuốc Đây yếu tố nguy làm gia tăng bệnh lý XVĐM Kết nghiên cứu cho thấy chưa có khác biệt hút thuốc bệnh nhân nam theo mức độ GNM với p >0,05 Trong nghiên cứu Hyeon Chang Kim,Sun Ling Lü Shu-zheng cho kết tương tự[46], [68] 4.2.4 Liên quan glucose máu lúc đói với mức độ gan nhiễm mỡ Bất thường chuyển hóa trước tiên bệnh nhân tăng đường huyết tình trạng kháng insulin nhiều mô thể, cụ thể gan, mô mỡ [2] Kết nghiên cứu cho thấy có tăng dần nồng độ Go trung bình theo mức độ GNM Nghiên cứu tương tự Bùi Thị Thu Hoa [5] Nguyễn Anh Tuyến [26] Trong nghiên cứu Hyeon Chang Kim cho thấy nồng độ glucose máu lúc đói tăng dần theo mức độ GNM có ý nghĩa thống kê với p [...]... chỉ số nghiên cứu 2.2.4.1 Mức độ gan nhiễm mỡ * Mức độ gan nhiễm mỡ chẩn đoán qua siêu âm - Gan nhiễm mỡ độ I - Gan nhiễm mỡ độ II - Gan nhiễm mỡ độ III 2.2.4.2 Một số yếu tố nguy cơ tim mạch Một số yếu tố nguy cơ tim mạch được nghiên cứu bao gồm: - Tuổi - Hút thuốc lá - Các chỉ số hình thái: chỉ số khối cơ thể (BMI), vòng bụng, tỷ số vòng bụng/vòng mông - Huyết áp: huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương... dân số chung và bệnh tim mạch là một trong những nguy n nhân phổ biến nhất [28] Năm 2009, theo dõi dữ liệu cho thấy tử vong do bệnh tim mạch là nguy n nhân hàng đầu ở bệnh nhân GNM [57] 1.3.4 Gan nhiễm mỡ , các dấu hiệu viêm, yếu tố đông máu và các yếu tố nguy cơ tim mạch Ngày nay, bên cạnh các yếu tố nguy cơ truyền thống như ĐTĐ, tăng HA người ta nhận ra rằng bệnh tim mạch và GNM liên quan đến một. .. ngăn chặn các bệnh lý tim mạch Khi bệnh nhân GNM hiện diện nhiều yếu tố nguy cơ được biết đến như là nguy n nhân sẽ làm trầm trọng thêm tình trạng xơ vữa Một số nghiên cứu nghi ngờ các cá nhân có GNM có nguy cơ cao bệnh tim mạch [73] 1.3.1 Bệnh gan nhiễm mỡ và nguy cơ xơ vữa động mạch Một số nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ hiện diện nguy cơ tim mạch cao hơn so với những người không có... và nguy cơ tim mạch do xơ vữa Mối liên quan giữa gan nhiễm mỡ và bệnh tim mạch đã được nghi ngờ từ lâu Những nghiên cứu gần đây đã xác nhận rằng bệnh tim mạch là nguy n nhân quan trọng nhất gây tử vong trong dân số ở bệnh nhân GNM [57] Vì thế, cần nhận ra các yếu tố nguy cơ ở những bệnh nhân này và thực hiện sớm những thay đổi tích cực các nguy cơ sẽ có ý nghĩa để ngăn chặn các bệnh lý tim mạch Khi bệnh. .. [71] Một nhóm nghiên cứu ở Ý báo 16 cáo tỷ lệ bệnh mạch vành, mạch não và bệnh mạch máu ngoại biên ở người ĐTĐ có GNM tăng cao hơn so với người ĐTĐ gan không nhiễm mỡ [40] Và gần đây GNM được xem là một yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh tim mạch [29], [61] 1.3.2 Gan nhiễm mỡ và các dấu hiệu xơ vữa động mạch Một số nghiên cứu cho thấy ở gan nhiễm mỡ có sự sản xuất quá mức glucose, VLDL, CRP và các yếu tố. .. quát có chẩn đoán gan nhiễm mỡ được hỏi kỹ tiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng và làm các xét nghiệm cận lâm sàng Kết quả được ghi nhận vào mẫu bệnh án nghiên cứu (phụ lục 2) 2.2.5.1 Siêu âm chẩn đoán gan nhiễm mỡ * Phương tiện siêu âm 28 Gan nhiễm mỡ được chẩn đoán qua phương pháp siêu âm bụng tổng quát Kỹ thuật được tiến hành bởi bác sĩ chuyên khoa siêu âm Bệnh viện 121 với máy siêu âm Aloka SSD4000 (do... nhóm biến chứng mạch máu là biến chứng vi mạch và biến chứng mạch máu lớn Các biến chứng mạch máu lớn thực chất là những tổn thương XVĐM Các bệnh tim mạch do XVĐM chiếm khoảng 65% các nguy n nhân tử vong của bệnh nhân ĐTĐ [11] * Béo phì Béo phì là một yếu tố nguy cơ chính của bệnh tim mạch do XVĐM Nguy cơ càng cao nếu béo chủ yếu ở phần bụng Béo phì thường đi kèm với nhiều yếu tố nguy cơ khác như tăng... yếu tố nguy cơ tim mạch đáng kể về tuổi, giới tính và BMI so với nhóm gan không nhiễm mỡ [64] Các nghiên cứu cắt ngang cũng đã ghi nhận rằng những bệnh nhân GNM dầy thành động mạch cảnh hơn so với người không có GNM [32] Một nghiên cứu dựa trên dân số lớn cũng cho thấy XVĐM sớm ở bệnh nhân GNM [74] 17 1.3.3 Tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và tử vong ở gan nhiễm mỡ Ngoài tỷ lệ gia tăng các yếu tố nguy cơ tim. .. cơ tim mạch và dấu chỉ điểm cho sự hiện diện sớm XVĐM, một số nghiên cứu gần đây cho thấy bệnh tim mạch là một trong những nguy n nhân quan trọng nhất của bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân GNM Một nghiên cứu bao gồm 132 bệnh nhân GNM sau 18 năm ghi nhận bệnh tim mạch là nguy n nhân phổ biến gây tử vong [51] Một nghiên cứu khác trên 420 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân GNM tăng đáng kể qua thời... Những yếu tố nguy cơ này gia tăng ở những người có GNM kéo theo nguy cơ gia tăng bệnh mạch vành ở người dân [55], Một số nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ mắc và tử vong do bệnh tim mạch ở bệnh nhân GNM trong thực tế quan trọng hơn diễn tiến của nó trong dân số [51], [57] Việc dự báo nguy cơ, dự phòng bệnh tim mạch là một vấn đề rất cần được chú trọng Ở nước ta, thường người mắc bệnh mạch vành đến cơ