Đang tải... (xem toàn văn)
ĐT VN Đ Levothyroxin và liothyronin là các hormon được tiết ra bi tuyến giáp. Các hormon này có hai vai trò chính là làm tăng cưng các phn ng trao đổi chất và kích thích tăng trưng đi với trẻ em. Thiếu các hormon này gây ra bnh suy giáp, dẫn đến những hậu qu nặng nề: ngưi mt mi, tăng cân mặc dù ăn ung kém, vận động chậm chp, trí nhớ gim, phù niêm mc, suy tim…, thậm chí có thể gây hôn mê và t vong. Khong 3 - 5% dân s Vit Nam bị suy tuyến giáp. Bnh gặp nhiều la tuổi và nhiều đi tượng. Trẻ em bị suy giáp sẽ chậm lớn và kém phát triển trí tu. Bnh cũng hay gặp phụ nữ có thai, gây hậu qu nghiêm trọng đến thai nhi [1]. Ngoài s ít trưng hợp suy giáp do dùng thuc kháng giáp có thể hồi phục khi ngưng thuc, còn đa s các trưng hợp khác đều phi điều trị bằng hormon giáp trng c đi. Trong đó levothyroxin được dùng để điều trị suy giáp phần lớn các trưng hợp. Levothyroxin sau khi hấp thu vào máu sẽ đều đặn biến đổi thành liothyronin và sự biến đổi này được điều hòa hợp lý bi mô cơ thể. Ðiều này làm cho hormon tuyến giáp ổn định hơn và chỉ cần dùng levothyroxin một lần trong ngày. Trong khi đó, liothyronin tác dụng mnh hơn nhưng ngắn hơn levothyroxin, ch yếu được dùng trong trưng hợp hôn mê do suy giáp. Hin nay, nhu cầu s dụng levothyroxin và liothyronin nước ta trong điều trị bnh là khá lớn mà vic sn xuất nguyên liu trong nước chưa thực hin được. Con đưng tổng hợp levothyroxin và liothyronin ch yếu đi t L-tyrosin, nguyên liu này có thể điều chế bằng phương pháp thy phân các nguồn keratin khác nhau như sng, tóc… Quy trình tổng hợp levothyroxin và liothyronin đã được nhiều nhà khoa học trên thế giới xây dựng và đưa vào sn xuất công nghip nhưng đều khó áp dụng điều kin Vit Nam. Chúng ta cần nghiên cu xây dựng quy trình tổng hợp levothyroxin và liothyronin phù hợp với điều kin hin có trong nước để ch động được nguồn nguyên liu. Quyết định s 61/2007/QĐ-TTg ca Th tướng Chính ph ngày 07/05/2007 về vic phê duyt “Chương trình nghiên cu khoa học công ngh trọng điểm quc gia phát triển công nghip hóa dược đến năm 2020” nhằm thực hin mục tiêu quan trọng là tăng cưng tự sn xuất nguyên liu làm thuc, tiến tới ch động sn xuất thuc trong nước. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “ Nghiên cu xây dựng quy trình tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri từ L-tyrosin” với các mục tiêu sau: 1. Xây dựng được quy trình tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri t L-tyrosin quy mô phòng thí nghim. 2. Đánh giá được độ ổn định và độc tính cấp ca sn phẩm.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN THỊ NGỌC HÀ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP LEVOTHYROXIN MONONATRI VÀ LIOTHYRONIN MONONATRI TỪ L-TYROSIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNGăĐẠI HỌCăDƯỢC HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUY N THỊ NGỌC HÀ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP LEVOTHYROXIN MONONATRI VÀ LIOTHYRONIN MONONATRI TỪ L-TYROSIN LUẬN ÁN TIẾNăSĨăDƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ D ỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC Mà SỐ: 62720402 Ng ời h ớng dẫn khoa học: PGS TS Nguy năĐìnhăLuyện TS Nguy năV năHân HÀ NỘI,ăN Mă2016 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa công bố công trình khác Nguyễn Thị Ngọc Hà i Lời cảm ơn Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến: PGS TS Nguyễn Đình Luyện TS Nguyễn Văn Hân Những người thầy nhiệt tình hướng dẫn hết lòng giúp đỡ trình thực luận án Tôi xin cảm ơn TS Nguyễn Văn Hải, ThS Nguyễn Văn Giang toàn thể thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Hóa Đại cương Vô giúp đỡ trình công tác, học tập thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học, phòng Tổ chức cán bộ, Bộ môn Phòng ban chức - trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho thời gian học tập hoàn thành luận án Cảm ơn phối hợp giúp đỡ anh chị Phòng cộng hưởng từ - Viện Hóa học - Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam, Phòng Phổ khối - Viện Hóa học hợp chất thiên nhiên - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ba, mẹ, chồng hai con, người thân, bạn bè người động viên động lực giúp phấn đấu hoàn thành luận án Một lần nữa, xin cảm ơn tất giúp đỡ quý báu mà người dành cho Nguyễn Thị Ngọc Hà ii M CL C Trang Lời cam đoan………………………………………………………… i Lời c m ơn………………………………………………………… ii M c l c…………………………………………………………… iii Danh m c chữ ký hi u vi t tắt ……………………… vii Danh m c b ng………………………………………………… x Danh m c hình…………………………………………………… xii Ch ĐẶT V N Đ ng T NG QUAN 1.1 T ng quan v levothyroxin vƠ liothyronin… ………… 1.1.1 Levothyroxin…………………………………… 1.1.2 Liothyronin……………………………………………………… 1.1.3 Tác d ng dư c lý hormon n giáp……………………… 1.2 Các ph ng pháp t ng h p levothyroxin mononatri liothyronin mononatri…………………………………………… 1.2.1 Phương pháp tổng h p từ levothyroxin mononatri liothyronin mononatri 3,5-diiodo-L-thyronin… …………………………… 1.2.2 Các phương pháp khác………………………………………… 16 1.3 Các ph ng pháp t o h p ch t diaryl ether…………………… 18 1.3.1 Phương pháp ghép đôi nhờ xúc tác đồng……………………… 18 1.3.2 Ph n ứng th nhân nhân thơm…………………………… 26 1.3.3 Ph n ứng oxy hóa t o liên k t diaryl ether……………………… 29 1.3.4 Phương pháp khác……………………………………………… 30 1.4 Phân tích, l a chọn h ớng nghiên c u………………………… 34 Ch ng NGUYÊN LI U, TRANG THI T B VÀ PH PHÁP NGHIÊN C U iii NG 36 2.1 Nguyên li u……………………………………………………… 36 2.2 Trang thi t b ……………………………………… 38 2.3 Nội dung vƠ ph ng pháp nghiên c u………………………… 40 2.3.1 Nội dung nghiên cứu…………………………… 40 2.3.2 Phương pháp nghiên cứu………………………………………… 41 Ch ng TH C NGHI M VÀ K T QU NGHIÊN C U 44 3.1 T ng h p hóa học………………………………………………… 44 3.1.1 T ng h p O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester……………………………………………………………… 44 3.1.1.1 Phương pháp tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-Lthyronin ethyl ester - ng dụng phương pháp tạo ether Ullmann 45 3.1.1.1.1 Tổng h p N-acetyl-3,5-diiodo-L-tyrosin ethyl ester ……… 45 3.1.1.1.2 Tổng h p O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester theo phương pháp t o ether Ullmann………………… 50 3.1.1.2 Tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester theo phương pháp c a J R Chalmers P Bracco… 53 3.1.1.2.1 Tổng h p 3,5-dinitro-L-tyrosin …………………………… 54 3.1.1.2.2 Tổng h p 3,5-dinitro-N-acetyl-L-tyrosin … ……………… 55 3.1.1.2.3 Tổng h p 3,5-dinitro-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester … …… 56 3.1.1.2.4 Tổng h p 3,5-dinitro-O-(p-methoxyphenyl)-N-acetyl-Ltyrosin ethyl ester … ……………………………………… 58 3.1.1.2.5 Tổng h p 3,5-diamin-O-(p-methoxyphenyl)-N-acetyl-Ltyrosin ethyl ester … ……………………………………… 60 3.1.1.2.6 Tổng h p O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester …….……….………………………………… 62 3.1.1.3 Tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester theo phương pháp c a G Hillmann……… 65 iv 3.1.1.3.1 Tổng h p 4,4’-dimethoxydiphenyliodoni iodid …………… 65 3.1.1.3.2 Tổng h p O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester …………………….…………………………………… 66 3.1.2 T ng h p 3,5-diiodo-L-thyronin ……………………………… 67 3.1.3 T ng h p tinh ch levothyroxin mononatri …….………… 68 3.1.3.1 Tổng hợp monolevothyroxin …….…………………………… 68 3.1.3.2 Tinh chế levothyroxin …… ………………………………… 69 3.1.3.3 So sánh lựa chọn phương pháp tổng hợp levothyroxin … 70 3.1.3.4 Tạo muối levothyroxin mononatri …………………………… 73 3.1.4 T ng h p tinh ch liothyronin mononatri ………………… 75 3.1.5 Triển khai quy trình t ng h p levothyroxin mononatri liothyronin mononatri ….…………… ……………………… 86 3.1.5.1 Triển khai tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin từ L-tyrosin…… 88 3.1.5.2 Triển khai tổng hợp levothyroxin mononatri từ 3,5-diiodoL-thyronin …………… …………………………………… 93 3.1.5.3 Triển khai tổng hợp liothyronin mononatri từ 3,5-diiodo-Lthyronin ……………… …………………………………… 95 3.1.6 Kiểm tra ch t l ng s n phẩm theo tiêu chuẩn d c điển… 97 3.2 Đánh giá độ n đ nh vƠ xác đ nh tu i thọ c a levothyroxin mononatri liothyronin mononatri 98 3.3 Đánh giá độc tính c p c a levothyroxin mononatri liothyronin mononatri………………………………………… 106 Ch ng BÀN LUẬN 109 4.1 T ng h p hóa học………………………………………………… 109 4.2 Khẳng đ nh c u trúc…………………………………………… 126 4.3 Độ n đ nh………………………………………………………… 132 v 4.4 Độc tính c p……………………………………………………… 132 K T LUẬN VÀ Đ XU T DANH M C CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC Đà CÔNG BỐ LIÊN QUAN Đ N Đ TÀI LUẬN ÁN TÀI LI U THAM KH O DANH M C PH L C PH L C vi 134 DANH MỤC CÁC CH Ch đầy đủ nghĩa ti ng Vi t Ch vi t t t 13 C-NMR VÀ KÝ HI U VI T T T Phổ cộng h ởng từ hạt nhân carbon-13 (Carbon13- Nuclear Magnetic Resonance) H-NMR Phổ cộng h ởng từ hạt nhân proton (Proton- Nuclear Magnetic Resonance) Ac Acetyl (CH3CO-) Acac Acetyl acetonat ACN Acetonitril bh Bão hòa Bn Benzyl Boc Butyloxycarbonyl Bu Butyl Cbz Carboxybenzyl DIT 3,5-diiodo-L-tyrosin DMAP 4-dimethylaminopyridin DMF Dimethylformamid [HCON(CH3)2] DMSO Dimethyl sulfoxid [(CH3)2S=O] EI Ion hóa va chạm điện tử (electron impact) eq Đ ơng l ợng (equivalent) In situ Tại chỗ ESI Ion hóa phun mù điện tử (electrospray ionization) Et Ethyl (C2H5-) HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High-performance liquid chromatography) HSP Hiệu suất phản ứng vii IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectrophotometer) kl/tt Khối l ợng / thể tích KLSP Khối l ợng sản phẩm L Phối tử (ligand) Me Methyl (CH3-) MIT 3-iodo-L-tyrosin MS Phổ khối l ợng (Mass Spectrometry) NMP N-methyl pyrrolidon nt Nh OECD Tổ chức Hợp tác Phát triển Kinh tế (Organization for Economic Co-operation and Development) Pr Propyl Rf Hệ số l u giữ (retention factor) SKLM Sắc ký lớp mỏng SP Sản phẩm T2 Diiodothyronin (3,5-diiodo-thyronin) T3 Triiodothyronin, liothyronin (3,5,3’-triiodo-thyronin) T3 Na Liothyronin mononatri T3 diNa Liothyronin dinatri T4 Tetraiodothyronin, levothyroxin (3,5,3’,5’-tetraiodothyronin) T4 Na Levothyroxin mononatri T4 diNa Levothyroxin dinatri tonc Nhiệt độ nóng chảy TBS tert-Butyldimethylsilyl TMHD 2,2,6,6-tetramethylheptan-3,5-dion TRH Yếu tố giải phóng thyrotropin (thyrotropin-releasing viii 2.904 2.887 2.876 2.859 3.185 3.176 3.164 3.156 3.148 3.613 3.603 3.598 3.588 T4-DMSO-1H Current Data Parameters NAME HA_T4 EXPNO PROCNO F2 - Acquisition Parameters Date_ 20151009 Time 15.58 INSTRUM spect PROBHD mm PABBO BB/ PULPROG zg30 TD 65536 SOLVENT DMSO NS 16 DS SWH 10000.000 Hz FIDRES 0.152588 Hz AQ 3.2767999 sec RG 79.36 DW 50.000 usec DE 6.50 usec TE 301.3 K D1 1.00000000 sec TD0 ======== CHANNEL f1 ======== SFO1 500.2030889 MHz NUC1 1H P1 10.00 usec PLW1 22.00000000 W F2 - Processing parameters SI 65536 SF 500.2000042 MHz WDW EM SSB LB 0.30 Hz GB PC 1.00 3.5 3.4 3.3 3.2 3.1 3.0 2.9 1.23 3.6 1.58 3.7 1.84 3.8 ppm 54.780 40.002 39.835 39.668 39.501 39.334 39.166 38.999 34.867 91.839 87.856 125.057 151.454 151.044 150.114 140.953 139.041 169.415 T4-DMSO-C13CPD Current Data Parameters NAME HA_T4 EXPNO PROCNO F2 - Acquisition Parameters Date_ 20151009 Time 16.25 INSTRUM spect PROBHD mm PABBO BB/ PULPROG zgpg30 TD 65536 SOLVENT DMSO NS 256 DS SWH 29761.904 Hz FIDRES 0.454131 Hz AQ 1.1010048 sec RG 198.57 DW 16.800 usec DE 6.50 usec TE 302.1 K D1 2.00000000 sec D11 0.03000000 sec TD0 ======== CHANNEL f1 ======== SFO1 125.7879670 MHz NUC1 13C P1 10.00 usec PLW1 88.00000000 W ======== CHANNEL f2 ======== SFO2 500.2020008 MHz NUC2 1H CPDPRG[2 waltz16 PCPD2 80.00 usec PLW2 22.00000000 W PLW12 0.34375000 W PLW13 0.22000000 W F2 - Processing parameters SI 32768 SF 125.7754504 MHz WDW EM SSB LB 1.00 Hz GB PC 1.40 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 Phụ lục 15.4 Phổ đồ 13C-NMR levothyroxin ppm 151.454 151.044 150.114 140.953 139.041 125.057 95 90 91.839 87.856 85 80 75 70 65 60 55 54.780 50 45 40 35 ppm 40.002 39.835 39.668 39.501 39.334 39.166 38.999 34.867 T4-DMSO-C13CPD 170 165 160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 169.415 Phụ lục 16 Phiếu kiểm nghiệm liothyronin natri levothyroxin natri cOxc soa xA uQr cHri Ncsia vrEr Navr D6c lAp - Trr - Hanh phric e0vrd ^s vr f; LrEy Ll g.o IIy_f u_oNG 48 Hai Bd Trxng - Hd N|i - ViQt Nam DT: 84.4.3825279 - Fax: 84.4.382569 1 n_ x_rEnrt_ ru_c t7 PHIEU KTEM NGHIEM (Kiit qua kiiim nghiQm chi c6 gid tr! vdi mAu dim thb) Miu dA kiim nghiQm; Ngruy6n liQu Levothyroxin natri siin.rudt: 56 16, ngny siin xuit: BQ mon COng nghiOp Duoc 15 / OI / 2OI3 Noi Hgn clilns: Ngud'i vd noi grit'i YAu cAu vtl.As o87 mdu: - Trudng 2I / 03 / 2016 56 DK: BQ m6n C6ng nghiQp Dugc - Trudng KN (ght rd nQi rlung s6, ngdy, thdng, ndm crta cdng vdn hoy hgc Dugc Ha NQi A oai fl Sioy td kdm t Tinh trgng mfru nh\n vd m0 nihm phong td *tdm MAu dong tronq tui nilon kin Nhdn 16 i cHi rreu vA TINU CHUAN Ap nuNc M6 €n l-i6u 0t, mAu tring ngA Dinh \ t -G6c quay +160 d6n + 20" theo ch6 phAm khan ch6 phAm phdi cho ph6 trdng ngoqi gi6ng vdi ph6 hdng ngo4i cria Levothyroxin natri chuAn phAi th6 hiQn ph6n dinh tlnh cta Natri- Ch6 phAm ring PhAi d4t qui dfnh uAt tctr6i luong Tir 6,02 - I2,Oe" d,o ].am kh6 Liothyronin vi cdc tap chAt tch5.c PhLrc;nq phap UAL Liothyronin ( 1,0% (0,14) HPLC Eat Tung t?p kh6c S 1,0? Dat (0, 6? ) T6ng t4p (trir Liot.hyronin) < 1,0% Cac:hcinlrich,saok6tquandysdkh6ngc6gidtrin6ukh6ngc6sal'ddngj,"iloi@uong VKNitlM/2.5.02 -'I'rang I /2 Dinh lugng Dat Phuong ph6p x6t lufn: tu5u HPLC grii (98,1%) lugng Levothyr:oxin natri Lronq phAi tu 9?, O% * LA2,Aeo, ch5 tlnh theo chO phAm khan HAm phAm ki6m nghiQm dat y6u cAu chAt lugng t.heo I31) 2010 thang.0.6 ndm 2013 TICING vlrn m,s,Jgyi.9*o Cdc bdn trich, l[...]... nguồn keratin khác nhau như s ng, tóc… Quy trình tổng hợp levothyroxin và liothyronin đã được nhiều nhà khoa học trên thế giới xây dựng và đưa vào s n xuất công nghi p nhưng đều khó áp dụng điều ki n Vi t Nam Chúng ta cần nghiên c u xây dựng quy trình tổng hợp levothyroxin và liothyronin phù hợp với điều ki n hi n có trong nước để ch động được nguồn nguyên li u 1 Quy t định s 61/2007/QĐ-TTg c a Th tướng... Hillmann……………………………………………………… 72 3.9 Sơ đồ phản ng tạo liothyronin mononatri ………………… 76 3.10 Sơ đồ phản ng tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri ……………………………………… 3.11 86 Sơ đồ quy trình tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri ……………………………………… 87 3.12 Đồ thị ngoại suy tuổi thọ c a levothyroxin mononatri (mẻ 2) 102 3.13 Đồ thị ngoại suy tuổi thọ c a liothyronin mononatri (mẻ 1)… 105 4.1 Sơ đồ... “Chương trình nghiên c u khoa học công ngh trọng điểm qu c gia phát triển công nghi p hóa dược đến năm 2020” nhằm thực hi n mục tiêu quan trọng là tăng cư ng tự s n xuất nguyên li u làm thu c, tiến tới ch động s n xuất thu c trong nước Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “ Nghiên c u xây dựng quy trình tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri từ L-tyrosin với các mục tiêu sau: 1 Xây dựng. .. từ L-tyrosin với các mục tiêu sau: 1 Xây dựng được quy trình tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri t L-tyrosin 2 quy mô phòng thí nghi m Đánh giá được độ ổn định và độc tính cấp c a s n phẩm 2 Ch ng 1 T NG QUAN 1.1 T ng quan v levothyroxin và liothyronin 1.1.1 Levothyroxin I HO I I O COOH NH2 I 1 Hình 1.1 Công th c cấu t o c a levothyroxin Tên khoa học: Acid (2S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-... quá trình lưu hành do d nhi m khuẩn, nấm m c, d phân h y gi m hàm lượng Vi c phân liều khó chính xác, dẫn đến khó khăn trong điều trị Chính vì vậy, để s n xuất hormon tuyến giáp ngư i ta được thư ng áp dụng phương pháp tổng hợp hóa học [117] 1.2.1 Phương pháp tổng levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri hợp từ 3,5-diiodo-L-thyronin (6) Các phương pháp tổng hợp levothyroxin mononatri (8) và liothyronin. .. Quá trình tinh chế và thu s n phẩm không s dụng các dung môi ch a clo (CH2Cl2, CHCl3) như những quy trình trước đây, quy trình được đơn gi n hóa và nâng cao hi u suất c a t ng quá trình tổng hợp [142] Tổng hợp các hormon giáp tr ng theo con đư ng này so với các con đư ng khác có nhiều ưu điểm Quy trình ch yếu s dụng các nguyên phụ li u rẻ tiền, d kiếm Các giai đo n c a quy trình tổng hợp có thể lựa chọn... hình Tên hình Trang 1.1 Công th c cấu tạo c a levothyroxin ……………………… 3 1.2 Công th c cấu tạo c a levothyroxin mononatri hydrat……… 4 1.3 Công th c cấu tạo c a liothyronin ………………………… 5 1.4 Công th c cấu tạo c a liothyronin mononatri hydrat………… 5 1.5 Sơ đồ tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri từ 3,5-diiodo-L-ththyronin ……………………… 1.6 Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp... N-iodoacetamid trong methanol khan thu được levothyroxin và liothyronin dưới d ng acid, sau đó x lí với dung dịch NaOH 50% hoặc dung dịch Na2CO3 bão hòa thu được liothyronin mononatri và levothyroxin mononatri Hi u suất tổng hợp 7 và 8 t 6 thay đổi t 50-95% [30], [39], [56],[57], [62], [111], [116], [118], [134] Quá trình ph n ng trên thì 7 và 8 thu được thư ng lẫn t p 6 và đồng phân 3,5,3’-triiodo-D-thyronin... 1.13 Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin (6) theo phương pháp c a J R Chalmers Theo Bracco và cộng sự (năm 1998) đã c i tiến quy trình tổng hợp hormon giáp tr ng theo con đư ng này Quá trình t o 3,5-dinitro-N-acetyl -L-tyrosin ethyl ester (26) t 3,5-dinitro-N-acetyl -L-tyrosin (34) s dụng SOCl2, hi u suất thu được 91,6% Quá trình t o hợp chất diaryl ether 27 được c i thi n hi u suất tới 89% Quá trình tinh... và chỉ cần dùng levothyroxin một lần trong ngày Trong khi đó, liothyronin tác dụng m nh hơn nhưng ngắn hơn levothyroxin, ch yếu được dùng trong trư ng hợp hôn mê do suy giáp Hi n nay, nhu cầu s dụng levothyroxin và liothyronin nước ta trong điều trị b nh là khá lớn mà vi c s n xuất nguyên li u trong nước chưa thực hi n được Con đư ng tổng hợp levothyroxin và liothyronin ch yếu đi t L-tyrosin, nguyên ... tài: “ Nghiên c u xây dựng quy trình tổng hợp levothyroxin mononatri liothyronin mononatri từ L-tyrosin với mục tiêu sau: Xây dựng quy trình tổng hợp levothyroxin mononatri liothyronin mononatri. ..BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNGăĐẠI HỌCăDƯỢC HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUY N THỊ NGỌC HÀ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP LEVOTHYROXIN MONONATRI VÀ LIOTHYRONIN MONONATRI TỪ L-TYROSIN LUẬN ÁN... pháp tổng hợp hóa học [117] 1.2.1 Phương pháp tổng levothyroxin mononatri liothyronin mononatri hợp từ 3,5-diiodo-L-thyronin (6) Các phương pháp tổng hợp levothyroxin mononatri (8) liothyronin mononatri