Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh MỤC LỤC I II Khái quát Các quy trình thẩm định I Khái Quát 1.Công thức viên : Lô sản xuất 30.000 viên Thành phần Tính cho viên Lô 30.000 viên Paracetamol 500mg 15,00 kg Natri bicarbonat 630mg 18,90 kg Tinh bột mì (rã trong) 54mg 1,62 kg PVP K30 36mg 1,08 kg Nước tinh khiết * 0,10 ml 3,00 l Ethanol 60 * 0,13 ml 3,78 l Tinh bột mì (rã ngoài) 61 mg 1,83 kg Aerosil 3,7 mg 0,111 kg Talc 16,3 mg 0,489 kg Magnesi Stearat 2,5 mg 0,075 kg Khối lượng 1303 mg 39,09 kg nguyên liệu Paracetamol Tinh bôột mì Natri bicarbonat Tinh bôột mì Máy nhào trôộn cao tốc Trôộn bôột khô Trôộn bôột khô Dung dịch PVP 15% Nhào ẩm Nhào ẩm Máy nhào trôộn cao tốc Tạo hạt Tạo hạt Máy sấy tâng sôi Sấy khô 45-50ºC Sấy khô Đôộ ẩm 2-3% Máy xát hạt Sửa hạt Talc Aerosil Sửa hạt Rây 1mm Trôộn hoàn tất Mgstearat Dâộp viên Máy trôộn lâộp phương Máy dâộp viên quay tròn Đúng nguyên liêộu Natri bicarbonat Khối lượng nguyên liêộu Tinh bôột mì Đôộ mịn Thời gian trôộn Trôộn bôột khô Đôộ phân tán hàm lượng Lượng tá dược dính Nhào ẩm Thời gian nhào ẩm Kiểm soát trình sản xuất Tạo hạt Nhiêột đôộ, Thời gian sấy Đôộ ẩm cốm Sấy khô Cỡ rây, Phân bố kích thước hạt Tỷ trọng biểu kiến Sửa hạt Thời gian trôộn Đôộ phân tán hàm lượng Đôộ trơn chảy, Hàm lượng Trôộn hoàn tất Đôộ phân tán KLTB Đôộ đồng đều hàm lượng Đôộ cứng, Đôộ hòa tan Dâộp viên Giai đoạn Số lượng mẫu Thông số thẩm định Trộn bột khô 05 ( theo sơ đồ) Thời gian trộn Độ phân tán hàm lượng Nhào ẩm 05 ( theo sơ đồ) Thời gian nhào ẩm Cảm quan , độ phân tán hàm lượng Sấy hạt 03 ( ngẫu nhiên) Thời gian sấy Độ ẩm hạt Sửa hạt 100g x 02 mẫu ( ngẫu nhiên) Phân bố kích thước hạt Độ phân bố kích thước hạt 100g x 02 mẫu ( ngẫu nhiên) Tỷ trọng biểu kiến Tỷ trọng biểu kiến 05 ( theo sơ đồ) Thời gian trộn Độ phân tán hàm lượng 100g x 03 mẫu ( ngẫu nhiên) Độ trơn chảy Tốc độ chảy 100g x 02 mẫu ( ngẫu nhiên) Tỷ trọng biểu kiến Tỷ trọng biểu kiến 20 viên x lần/ lô Độ đồng đều khối lượng Độ đồng đều khối lượng 10 viên x lần/ lô Độ cứng Độ cứng 06 viên x lần/ lô Độ hòa tan Độ hòa tan 10 viên 30 phút KLTB KLTB Kế hoạch lấy mẫu trình thẩm định Trộn hoàn tất Dập viên Chỉ tiêu đánh giá Các mẫu thẩm định độ phân tán hàm lượng được lấy theo sơ đồ sau: 1 2 3 4 5 Máy nhào cao tốc Đáy hộp trộn lập phương II Một vài quy trình thẩm định Trộn bột khô: Thẩm định độ phân tán hàm lượng a) Trộn paracetamol với tinh bột: Đánh giá độ đồng khối bột trộn dựa kết phân tích độ phân tán hàm lượng paracetamol Kết trình bày bảng sau: Vị khô trí Trộn bột Hàm lượng paracetamol ( %) phút phút phút phút 97,56 96,45 96,78 98,76 Thẩm định 98,24 99,72 99,65 độ phân 98,52 tán Nhào ẩm3 94,15 100,05 98,76 101,64 98,34 100,02 97,51 96,72 96,85 97,76 Giá trị trung bình 97,82 98,26 98,41 97,42 2,66 1,66 1,53 1,33 2,72 1,69 1,55 1,37 Trộn hoàn SD tất RSD (%) Bảng 1: Độ phân tán hàm lượng paracetamol lô P1 giai đoạn trộn bột khô 95,84 hàm lượng 96,20 Vị trí Hàm lượng paracetamol ( %) Lô P2 Lô P3 98,65 96,80 99,10 95,70 96,84 97,24 97,02 98,40 96,40 99,00 Giá trị trung bình 97,64 97,43 SD 1,18 1,31 RSD (%) 1,20 1,34 Bảng 2: Độ phân tán hàm lượng paracetamol lô P2 P3, giai đoạn trộn bột khô b) Trộn natri bicarbonat và tinh bột mì: Tương tự paracetamol Vị trí Hàm lượng natri bicarbonat ( %) phút phút phút phút 99,30 98,43 99,21 98,42 98,96 96,59 97,43 96,14 95,24 98,24 98,54 97,20 99,24 95,92 96,92 96,16 95,82 98,88 96,34 98,05 Giá trị trung bình 97,71 97,61 97,69 97,19 SD 2,01 1,28 1,17 1,05 RSD(%) 2,05 1,31 1,20 1,08 Bảng Vị trí Hàm lượng natri bicarbonat ( %) Lô P2 Lô P3 97,87 98,14 96,11 96,25 98,88 95,87 97,12 97,63 96,03 99,16 Giá trị trung bình 97,20 97,41 Độ lệch chuẩn 1,21 1,36 Độ lệch chuẩn tương đối (%) 1,24 1,39 Bảng (lấy từ phút 4) Nhào ẩm: Thẩm định thời gian nhào ẩm Khi nghiên cứu xây dựng công thức , thiết bị nhào trộn sử dụng là ERWEKA Sản xuất qui mô lớn người ta sử dụng máy nhào cao tốc nên phải tiến hành thẩm định lại thời gian nhào ẩm Phương pháp : Đánh giá cảm quan Độ đồng đều hàm lượng Cảm quan Thời gian nhào ẩm Hạt paracetamol Hiện tượng Hạt natri bicarbonat < 10 phút < phút Hạt tạo không , tỉ lệ bột mịn cao 10 phút phút Hạt tạo tơi , tỷ lệ bột mịn thấp , ít bị dính bết , đẩm bảo độ đồng đều hàm lượng > 10 phút >8 phút Hạt có xu hướng dính bết vào với và vào thiết bị nhào Độ đồng đều hàm lượng Vị trí Hàm lượng paracetamol (%) Hàm lượng Na bicarbonat (%) Thời gian nhào trộn 10 phút Thời gian nhào trộn phút Lô P1 Lô P2 Lô P3 Lô P1 Lô P2 Lô P3 98.27 97.32 97.82 98.24 99.46 100.04 97.94 95.21 96.46 97.54 96.41 98.64 96.31 96.27 97.22 99.14 97.72 97.45 95.99 97.98 95.11 95.87 97.01 98.41 98.79 98.01 98.25 96.22 96.45 96.89 Giá trị TB 97.46 96.96 96.97 97.40 97.41 98.29 SD 1.24 1.21 1.24 1.37 1.26 1.21 RSD (%) 1.27 1.24 1.28 1.40 1.30 1.23 3.Trôộn hoàn tất: Thẩm định thời gian trộn Do tỷ trọng giữa hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat có chênh lêộch đáng kể nên cần thẩm định thời gian trôộn hoàn tất để đảm bảo đôộ đồng đều hàm lượng Tiến hành trôộn hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat với tá dược trơn và tá dược rã ngoài, lấy mẫu tại thời điểm 8’, 9’, 10’, 11’ lô P1 Dựa vào kết đánh giá đôộ phân tán hàm lượng của lô P1 để lựa chọn thời gian trôộn hoàn tất thích hợp cho lô P2 và P3 Hàm lượng paracetamol (%) Vị trí phút phút 10 phút 11 phút 97,46 98,50 99,80 99,40 99,56 100,60 97,45 100,25 102,10 96,14 98,75 97,89 92,80 94,80 96,80 96,80 94,80 96,80 95,90 97,50 Giá trị trung bình 97,34 97,37 97,74 98,37 SD 3,70 2,24 1,55 1,42 RSD (%) 3,80 2,31 1,59 1,44 Đôộ phân tán hàm lượng paracetamol lô P1 Kết trình bày bảng cho thấy từ phút thứ 10, đôộ phân tán hàm lượng của hỗn hợp bột trôộn hoàn tất [...]... 1,24 1,39 Bảng 2 (lấy từ phút 4) 2 Nhào ẩm: Thẩm định thời gian nhào ẩm Khi nghiên cứu xây dựng công thức , thiết bị nhào trộn sử dụng là ERWEKA Sản xuất ở qui mô lớn người ta sử dụng máy nhào cao tốc nên phải tiến hành thẩm định lại thời gian nhào ẩm Phương pháp : Đánh giá bằng cảm quan Độ đồng đều hàm lượng Cảm quan Thời gian nhào ẩm Hạt paracetamol Hiện tượng Hạt natri bicarbonat... 97,24 4 95,53 95,98 5 95,04 98,42 Giá trị trung bình 97,62 98,02 SD 1,84 0,92 RSD (%) 1,89 1,00 Đôộ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P2 và P3 Tài liệu tham khảo Luận án tiến sĩ Dược học: Nguyễn Thị Hồng Hà, “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén Paracetamol giải phóng nhanh , Hà Nội – 2011 ... 1.24 1.21 1.24 1.37 1.26 1.21 RSD (%) 1.27 1.24 1.28 1.40 1.30 1.23 3.Trôộn hoàn tất: Thẩm định thời gian trộn Do tỷ trọng giữa hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat có sự chênh lêộch đáng kể nên cần thẩm định thời gian trôộn hoàn tất để đảm bảo đôộ đồng đều hàm lượng Tiến hành trôộn hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat với tá dược trơn và tá dược rã ngoài, lấy mẫu... cho lô P2 và P3 Hàm lượng paracetamol (%) Vị trí 8 phút 9 phút 10 phút 11 phút 1 97,46 98,50 99,80 99,40 2 99,56 100,60 97,45 100,25 3 102,10 96,14 98,75 97,89 4 92,80 94,80 96,80 96,80 5 94,80 96,80 95,90 97,50 Giá trị trung bình 97,34 97,37 97,74 98,37 SD 3,70 2,24 1,55 1,42 RSD (%) 3,80 2,31 1,59 1,44 Đôộ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P1 Kết quả trình bày ở bảng trên cho thấy... lượng của hỗn hợp bột trôộn hoàn tất 8 phút Hạt có xu hướng dính bết vào với nhau và vào thiết bị nhào Độ đồng đều hàm lượng Vị trí Hàm lượng paracetamol (%) Hàm lượng Na bicarbonat (%) Thời gian nhào trộn 10 phút Thời gian nhào trộn 8 phút Lô P1 Lô P2 Lô P3 Lô P1 Lô P2 Lô P3 1 98.27 97.32 97.82 98.24 99.46 100.04 2 97.94 95.21 96.46 97.54 96.41 ... 97,62 98,02 SD 1,84 0,92 RSD (%) 1,89 1,00 Đôộ phân tán hàm lượng paracetamol lô P2 P3 Tài liệu tham khảo Luận án tiến sĩ Dược học: Nguyễn Thị Hồng Hà, “Nghiên cứu bào chế sinh khả dụng viên